有机合成信息总结

1 / 57 有机合成信息总结 七、高分子合成 十、常见题型 有机合成经验总结 有机合成经验总结 1. 有机化学的学习 1 2. 化学类的文献检索方案 3 3. 设计实验验证 5 4. 有机合成实验经验交流 9 5. 有机实验心得体会总结 14 6. 当实验做不下去的时候，该如何 ? 15 2 / 57 7. 实验操作经验 16 8. 有机合成实验操作注意事项 17 9. 重结晶技术 19 10. 过柱的经验之谈 21 1. 有机化学的学习 1）找本国内教科书学习好基本反应，不懂的地方不要死扣，主要加强印象，对于一些基本概念掌握好，如共振， octet rule， molecular orbital, Sn, E1 等基本概念。推荐邢其毅的有机化学。不过先用不着看后面的章节如蛋白、糖等内容。 2）找本国外的有机化学原版书，如 mcmurry 或 carey 等 人编的 organic chemistry。熟悉外文专业词汇的同时，加深理解，老外写的书都深入浅出，并不难理解。 3）正式入门先看两本书 grossman 的 The art of writing 3 / 57 reasonable organic reaction mechanisms 或 miller 的writing reaction mechanisms in organic chemistry。还有一本 pushing electrons。 学习机理的写法和深入了解电子转移的内涵。不用记住里面的机理，主要学习从反应如何合理的推导机理。 3）阅读专题小册子，如国内超星上的亲核加成反应、饱和碳原子上的亲核取代反应历程等等按照基础反应特点介绍的小册子。也有一些外文书籍，我就不写了。 4）看一本立体化 学方面的入门书籍，推荐 oxford chemistry primer 系列 Organic_Stereochemistry 或 longman 公司出版的 guide to organic stereochemistry。国内有超星上有一本较早的翻译自法国的有机立体化学入门，虽然有些观点较为过时，但写的较简单，适合初学者。 5）学习高等有机化学， carey 或 march 的 advanced organic chemistry 是经典，国内好像都有中译本，虽然译本年代较早，但有助于英文版的学习。学习是肯定不懂的地方很多，方法有两个一是在网上搜索不懂的概念，二是找专题小册子。实在不懂就暂时一放，有一天你就会顿悟的。同时推荐havard 的 evans 讲义对照学习，并学习上面的挑战问题。 4 / 57 6）学习有机立体电子效应的一本书，法国人写的中英文两种版本都有，我记不清了。 fleming 或 kirby 的也很好，但很 难搞到。 7）学习有机合成的书籍。有本小册子不错， guidebook to organic synthesis 8）如果想深入了解某领域的内容如杂环化学、糖化学等。可从浅入深的学习，先学习国内的小册子，千万 别找国内的大布头看，再看外文专著。 9）看全合成文献或专著，能够帮助你通过实际问题理解所学有机理论。 organic synthesis workbook 不错或 k C N 这个大牛写的经典全合成两本书。 10）手中常备书籍或电子资料：有机人名反应及机理、 有机合成中的保护基、金属有机化学、 Organic Synthesis Collective、溶剂纯化等就不列举了。 11）如果你是狂热的爱好者，那么再深入学习立体化学、有5 / 57 机金属催化、多组分反应、氧化、还原、周环等高深功夫。参考书不列了。 12）推荐多看老外写的 Lecture notes，非常棒。 2. 化学类的文献检索方案 1）对于需要合成的物质 ，先通过 CA的分子式索引系统的检索，再调出相应的文献。如果是要得到一类物质或某个反应，就通过 CA的主题索引进行检索。目前 CA多数用的是印刷版的，现在也有光盘版的 CA，就看你目前的条件了。 2）检索一般用 SCIFINDER，他可以用很多种检索方式，如结构式， cas 号，方程式，等等。如果不是很新的东西，可以试试 CCDXX，一些基本的物理性质直接给出，还有相应的文献。 3）用 pubmed 检索，然后用各种代理、密码、 google 等搜索全文。 4）如果论到可重复性，就去 看看，那的东西一般都能重复出来，而且有详细的实验说明，技巧性的东西也都点明了，6 / 57 非常好。 5）我们的现有 的可能好多都不是最新的，所以喜欢在 web of science 里先看看别人一般是怎么做的，再找到代理下载来看，当然如果直接可以下载的 ISI 的 dl就更好用啦！ 可以多和一些论坛网站上的高手老手学习学习，就知道了！那里可都是卧虎藏龙啊！他们都很厉害的！ 6）查文献，刚开始都是通过查 CA来检索，然后再找原文。到后来，慢慢就学会了网上去搜索 ,搞有机的就是acs,sd,rsc,wiely,thieme 这几 大网站，而且现在收录的都很全！用代理基本上能满足科研需求，如果要很老的就用密码！另外还有一些如 heterocycles, chemitry,arkat-usa,日本化学会， orgsyn 等，有些是免费的！还有专利，通过欧洲专利局可以下载原文。还有我觉得在上面几大网站上注册了，它们会在第一时间发 e-mail 过来，那么我们就很快了解最新的科研动态，或者有没有与自己做的相关的文献 7）检索文摘，或合成方 法用 scifinder， web of science，功能最强大的是 scifinder，贝尔 8） science direct 里的 MEDLINE + + 基本上可以找到我7 / 57 们所需要的文献出处了，而且全部是免费的。 9）检索文献也是一个积累的过程。平时注意收集一些与自己相关的数据库全 文的权限，如免费链接，一般代理， eproxy的帐号，密码等。同时也要提高自己搜取文献的技能，如google， pubmed等的技能，要做到心中有数，比较熟练，查文献就好办了。有了上述的技能，权限之后，要某文献，先用 pubmed， google 等查一查文献所在的数据库，然后用自己掌握的最直接方便的路径，把文献抓出来，就行了。 10）先用 endnote 上 pubmed 查询并下载摘要，看摘要决定是否要全文， 若要全文点击 pubmed 链接，找出全文链接，如果是自己高校的已购买的直接下载就是了，如果不是就挂个国外大学代理下载，下载完毕后将途径插入到文献管理软件 endnote所对应的文章摘要中，最后将有全文的排序放在前面以便他日阅读。如果以上方法仍得不到全文，可以求助或者向作者 Email 索取全文 12）作为一个化工研发人员，检索资料至关重要。首先： /查相关物性，然后到 /查一下国外的价格作为参考。下面就开始 找合成方法，分别到 8 / 57 http:/ 、 http:/scdb/、 jacs、 sd、免费专利网、中国期刊网、自己 (转 载于 : 海达 范文 网 : 有机合成信息总结 ) 收集到的相关书 籍查找理论依据、中国化工网、化工七日讯，最后是综合考虑各种因素确定合成路线。 13）有很多种方法啊：化学类建议 先用 ISI 对于刚着手做实验，对于课题没有什么印象，可以用中文关键词进行搜索，看看国内对于自己要研究领域的进展，通过中文文献慢慢了解实验的背景、思路，总结出你研究项目的关键词，现在中文文献文摘都翻译成英文，可以参考它翻译的英文关键词，总结出与自己实验相关的英文关键词，在 EI或 CA进行搜 索，再到其它可以下载全文的英文数据库进行下载，有些人会将课题写出一系列的文章，有的可能是经典的，可以仔细阅读。 15）首先要确定是新化合物还是老的，如果是老的，还是先从手册或词典上查找。比如默克、 OS或海氏词典等，这样很快就知道大概情况，要是觉得方法不满意，就进一步从 CA查；如果是新化合物，则从 CA查会更快及更准。 3. 设计实验验证 9 / 57 设计实验来验证假设是一个很重要的方法，很多时候找不出原因，是因为很多研发人员，将假设仅仅停留在假设上，而没有想到设计一些实验去验证，没有验证的假设永远只是假设。对待理论的态度也是一样的，未经验证的理论可以指导实验，但是，在脑袋中一定要有一个概 念，这是未经验证的，这样，一旦出现异常，立即就可以反应过来。因此我想到对待理论的态度究竟是证伪还是证真，哪一种更有效率，更有效果呢？我认为科学研究的办法一般是证伪而不是证真，即假定所得出的结论是不正确的，然后依据这个观点来进行实验证实。证伪的好处在于怀疑，因为无论所得的何种结论，它们都有建立的基础，既然如此，基础的局限性导致得出的结论也一定具有局限性，如果假定判断是错误的的话，就会不断设计各种实验来验证这种错误存在的可能性，这样就可以不断以严谨的方式来拓宽这个结论的应用范围，而由于整个认知系统是开放的，一旦 存在异常，就可以很快做出反应，所以对于由不完全归纳法所得出的结论具有很强的实用性；而如果采用证真的手段，当假定判断为真，设计几个实验验证后，就会出现认为结论理所当然为真的情况，并从心里接受然后默认它，而行事准则也会不自觉地依此而行，当有异常出现时就会出现不自觉地抵制现象，从而丧失机会。历史上科学发展的很多事例都表明了这样一个道理，以至于有人10 / 57 认为要想改变一个观念，除非换一代人。因此，从合理性的角度而言，证伪比证真更有利于科学的发展。 理论的缺乏实际上可以用设计实验来弥补，这一条可以这么来理解，比如我们都知道温度升高，反应速度加快，但是有一个人不知道这条，他只知道温度是一个影响因素，只知道设计实验，那么他怎么办呢，他只需设计两个实验，分别在高温和低温下试一下，然后看看反应情况就可以了，而且他所获取的信息，如副反应的情况等，比书上的理论要大多了。这些方法在一些自己不熟悉的领域又时间紧迫的情况下尤其实用。这也是我所说的研发是高强度的脑力劳动的原因之一，因为只有通过设计实验，才可以真正体现和验证真实的规律。 我们不妨回顾一下研发的重新定义：研发结论不是检测出来的，而是设计和实验出来的。因此想要得到好的实验结果，必须以预测为主，在整个实验过程中建立起分析体系，实行规律研究，运用逻辑性的方法， 以确保得到所需结论。去体会一下 GMP的控制，会有收获的。 呵呵，我曾经总结了一下思维的三种状态，和你分享一下： 11 / 57 1）以自己的自发的思维进行判断，其间阅历与知识影响很大。属于低层次的无招阶段。 2）依据古人或现人规则进行判断。此类优于一然容易教条，学术界很多 3）应时而变，依据天地规律形成思维判断，寻其根源。为高层次无招。 个人认为处于第二种状态的话，是可以用既定流程来套的，虽然不是最好，但已经比第一种状态要强很多了。不经过 2而进入 3 不太可 能，呵呵，当然这也属一家之言。 我也曾怀疑过，不过后来看了看，除气功大师特异功能不是很清楚外，其他方面倒好解释，象爱因斯坦，我想，如果全世界的人都和他做同一个课题的话，呵呵，可能就不是他第一个发现相对论了。 做通一个反应要强于泛泛做十个反应。我一直认为，研发过程中流程的考虑是重要的， 因为无论做什么化合物的研发，这些都是需要的，就和体育中的基本功一样，只要将这些训12 / 57 练好了，做其他反应就可以如鱼得水。比如以单个反应为例，反应中涉及的内容相当多，主要方面我想就有： 1）物理化学，主要是化学热力学和化学动力学， 2）有机化学，主要研究骨架的构建和官能团的转化， 3）化学工程，主要研究三传一反 4）分析化学，主要为其它三种学科作强有力的支持 如何寻找与我们所研究的这个反应相关的这些方面的内容，这就是一个关系到资料查阅的比较重要的过程，直接影 响到反应的进度和深度，因此将这个过程分析清楚并不断训练这方面技能，我想要比单纯泛泛去读一些书籍，记忆一些机理要有用多了吧。 其次需要了解一些文字背后的含义，并理解每一个学科的应用范围，有机化学知识主要用于路径设计与合成参考，而其他三个方面在工艺优化方面是非常常用的。研发在考虑问题方面是经历由简到繁再由繁到简的过程的，就以加料方式来说吧：原料 A 加入原料 B 中所包含的需有所考虑的信息我初13 / 57 步想了一下，需 要考虑的有： 1） 各个原料的纯度 2） 加料方式，包括正加、反加、并加、滴加、一次加入等方面 3） 加料温度 4） 检测项目和检测点的设立 5） 是否需要使用反应溶剂进行溶解稀释加料，如使用选用什么溶剂合适 6） 物质量的配比 7） 加料器型式 8） 反应器型式 9） 加料时状态，如是否搅拌等 14 / 57 然后应从这些方面进行本质的研究，如因加料方式不同可能会有浓度、溶剂、反应本身特性、热效应、反应是否 可以平稳等方面所造成的影响，这些影响会产生什么样的后果，而这些后果又可以如何利用等，如在加料时有比较强热效应，就需要考虑滴加的形式，这样反应平稳，不致局部过热，然后就要考虑到其他的可以消除热效应的方式，如反应器型式、搅拌方式和转速等。这些问题如果考虑不周密，在中试和大生产中就很容易出问题，如热效应问题，气体排放问题等，在扩大过程中我所听到的就不是一次两次出现过事故。 细节往往决定成败，有一次我接 手另一个研究人员做了一个多月没做好的项目，指导他继续做，他的反应收率一直做不好，我在看了些文献并看了他的反应状况后，告诉他，加大加热，提高搅拌转速，结果收率一下提高近十个百分点，其实道理很简单，文献所提供的温度是溶剂沸点温度约接近200度，反应是液固 多相反应，所以此反应进行有一定困难，当 时他严格控制反应温度，回流太小，再加上搅拌慢，反应状况不好是很自然的。其实我觉得对于他而言，要找出问题的原因也不是很复杂，如果他能够使用仪器跟踪反应的话，很快可以知道是反应速度问题，然后看哪些因素可以解决这个问题就可以了，15 / 57 不过因为当时这个化合物是一个比较新的化合物，文献介绍很少，分析方法需自己建立，而且这化合物在各种溶剂中溶解度都不是很好，研究分析条件很麻烦，再加上他也不是很重视分析，所以吃苦头是必然的，我发现，很多时候研发遇到困难主要是源于思想和行动的惰性，试想想，依照文献坐着等结果比忙着研究检测方法要舒 服多了。 应用合成研究： 文献查阅期间注意点是，对每一中间步骤的产物都要进行 CA合成查阅，进行归纳；对于要多路径选择的课题，要综合考虑，成本反应是否绿色原料是否易得等等 反应路径选择已定情况下，第一次要参考文献，进行实验，了解实验中出现的情况，对于每一个现象都要有解释， TLC跟踪；对于操作程序要知其所以然，比如为什么要 N2保护，文献上一般都要，其实实际当中并不需要；比如酸洗，碱洗，为什么要这样 如果参照文献作出来收率达到要求，那似乎就可以了，其实还不然，在收率和纯度既定的情况下，竞争的就是成本，国内的开发人员一定要把成本降到最底；比如，为什么要 N216 / 57 保护， 不保护又怎么样；能用水作反应溶剂吗？反应溶剂的量难道不能少吗？为什么非要用乙醚或者混合溶剂萃取，更便宜的萃取溶剂不行吗？为什么要用 ml 乙酸乙酯萃取，或许 ml就够了？实验室可以旋转蒸发，能不能常压蒸溶剂？ .反应中回用问题怎么解决，包括催化剂的回用；是否可用非均相的催化剂，是否还可以降低催化剂的量？甚至包括每一步的生产次序，白天过滤还是晚上过滤，我了解的一个项目，仅仅是对生产过程进行系统优化，将能耗降低 %，成本降低 20%. 如果参照文献作出来收率没有达到要求，甚至很底接下去作的不要考虑马上做改变条件，而是要先确定一个问题：是反应还是分离的问题，最好能用 hplc or Gc 定出反应收率；这一点我是花费半年的精力得到的教训后来好几个项目，都是解决分离问题，收率一下子就提高了当然，很多时候，反应本身就是这么点收率，那么尝试一段时间条件以后，该体系下的最佳收率就是那么点了，不用做太多条件的节下来的问题就是，考虑反应的副反应是什么？ 化学归根结底还是一门实验科学，因此，机理也好，假说也好，理论也好，没有实验的支撑，那什么都不是。在网上常可以看到机理的题目，有很多高手，画起来头头是道，让人17 / 57 一看很有道理，不过问题在于，他们的机理大多是在实验现象出来以后的一种解释，而更为重要的是，很多人仅仅停留在解释上，化学是一门严谨的科学，每一种解释或假说如果没有证据，就只能作为一个记忆的工具而已，而且单个证据也不是很充足。因此，我认为更为重要的一个过程是如何设计实验去验证这种假设，如果验证后，再如 何设计实验去验证这个假说的适用范围，实际上，如果看多了高水平的文章，就会发现，他们有一个共同的特点，就是结构都是很严谨的，每一个说法都是有充足的证据的，甚至有时让人觉得似乎多此一举，但是科研只有这样，才可以维持正确的研究方向，才能做出高水平的东西。很多文章并不需要很高的实验水平，但是可以发在 JACS， JOC上，就是在一些细节的处理上不一样啊。研发也一样，你只有有别人所忽视的东西，才可以保持技术的先进性。 研发中所涉及的对各种因素的考虑也是同样的道理，除非有充足的证据，否则就不能够想当然。实验很多时候就是一层窗户纸，但是如果没有合适的方法，连窗户都找不到，怎么可能去捅破这层窗户纸呢。有一个研发人员做一个简单的铁粉还原的反应，做了很久也没做好，他变化了很多条件，温度，溶剂等等，但是最终还是没有找出原因，当时我建议他说： 是不是你的铁粉有问题啊。 我想过铁粉的问题，18 / 57 不过我们一般都在一家试剂商店买东西，只有这种铁粉，上其他地方买麻烦，不过看来要试一下了。 你不妨这样做，找一个有你还原的官能团的普通化合 物，以标准的方法用你的铁粉还原一下看看结果就可以了， 有机合成心得 -引言 做有机合成，感觉最深刻的是关键要有一个灵活的头脑和丰富的有机合成知识，灵活的头脑是天生的， 丰富的有机合成知识是靠大量的阅读和高手交流得到的。二者缺一不可，只有有机合成知识而没有灵活的头脑把知识灵活的应用，充其量只是有机合成匠人，成不了高手，也就没有创造性。只有灵活的头脑而没有知识，只能做无米之炊。一个有机合成高手在头脑中掌握的有机化学反应最少应为 300个以上，并能灵活的加以运用，熟悉其中的原理，烂熟于胸，就像国学大师烂熟四书五经一样，看到了一个分子结构，稍加思索，其合成路线应该马上在脑中浮现出来。 有机合成心得基本功的训练 每个行业都有自己的基本功，有机合成的基本功就是对有机化学反应的理解掌握与灵活运用。那么对有机化学反应的理19 / 57 解掌握应从那方面入手？你在大学里学到的有机合成知识，只是入门的东西，远远达不到高手的水平，学了四年化学，基本上不理解化学。遇到问题还是束手无策，不知从何处下手。这不是你的问题，而是大学教育体制的问题，在大学阶段应该打下坚实的基本功，然后才能专，而我们 的大学在这方面还做的远远不够。下面我推荐几本有机合成方面的书籍希望能够达到上述的目的。 有机化学反应的理解掌握方面的书籍： 1. March s advanced organic chemistry. 2. Carey, ; Sundberg, : Advanced organic chemistry. 3. Michael B. Smith: Organic synthesis. 4. Richard C. Larock: Comprehensive organic transformation. 5. 黄宪：新编有机合成化学 20 / 57 6. 李长轩：有机合成设计化学 前三本书是从机理方面来讨论有机合成的， 4、 5两本书是从官能团转变的角度讨论有机合成的，第 6本书是讨论有机合成路线设计的。以上几本书应该随时放在自己的身边，作为案头书。认真精读，达到记忆理解，把反应分类记忆理解，这时你 可能感觉很枯燥乏味，不要紧，经过一段时间的合成研究再回过头来阅读，就会感觉耳目一新，有新的理解。掌握了这几本书，可以说您已经打下了一定的有机合成基本功，这时你应该最少掌握 300个反应了，但并不意味者你已经成为了有机合成高手，接下来你需要做的是将学到的有机合成知识能够灵活运用，熟练的理解化学反应在什么情况下应用。 下面推荐的几本杂志，主要是关于如何运用有机化学反应的。 1. Organic synthesis (80vol.) 2. Organic Process Research & Development.这是美国化学会出版的一本有机合成杂志，主要讲述一些化工产品的工艺研究，书中的反应均用在大规模的制备上，对产业21 / 57 化的研究很有帮助，这些反应具有很强的 实用性，对理解化学反应的应用很有帮助。 经过以上知识的训练，你已经具备成为有机合成高手的潜力了，接下来需要做的就是大量的实践研究了，相信经过自己的努力和多年的实践，多次的失败，吃的苦中苦，你就成为有机合成高手了。 有机合成心得合成路线的选择 合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，它反映了一个有机 合成人员的基本功和知识的丰富性与灵活的头脑。一般情况下，合成路线的选择与设计代表了一个人的合成水平和素质。合理的合成路线能够很快的得到目标化合物，而 笨拙的合成路线虽然也能够最终得到目标化合物，但是付出的代价却是时间的浪费和合成成本的提高，因此合成路线的选择与设计是一个很关键的问题。 合成路线的选择与设计应该以得到目标化合物的目的为原则，即如果得到的目标化合物是以工业生产为目的，则选择22 / 57 的合成路线应该以最低的合成成本为依据，一般情况下，简短的合成路线应该反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路线总收率较低，合成成本较高，但是，在有些情况下 ，较长的合成路线由于每步反应都有较高的收率，且所用的试剂较便宜，因而合成成本反而较低，而较短的合成路线由于每步反应收率较低，所用试剂价格较高，合成成本反而较高。所以，如果以工业生产为目的，则合成路线的选择与设计应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。 如果得到的目标化合物是以发表论文为目的，则合成路线的选择与设计则有不同的原则。设计的路线应尽量具有创造性，具有新的思想，所用的试剂应该是新颖的，反应条件是创新的，这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创造性问题。 如果合成的是系列化合物，则设计合成路线时，应该共同的步骤越长越好，每个化合物只是在最后的合成步骤中不同，则这样的合成路线是较合理的和高效率的，可以在很短的时间内得到大量目标化合物。每个目标化合物的合成路线一般有多步反应，为了避免杂质放大的问题，最好的解决办法是将合成路线一分为二，转化为两个中间体，最后将两个中间体通过一步反应组装起来得到目标化合物。尽量避免连续反应只在最后一步得到产物。 23 / 57 有机合成心得有机反应的实质 有机合成的任务是运用已知的或可能的化学反应来形成 C-C键或 C-杂键，从而将两个或多个分子或离子连接起来。有机化学反应类型可分为三种：极性反应，协同反应，自由基反应，其中协同反应与自由基反应又称为非极性反应。非极性反应可以采用 一锅法 进行，而极性反应则需分步进行。因为极性反应的条件比 较苛刻，而非极性反应的条件比较温和。极性反应占 80，非极性反应占 20。 极性反应的实质就是分子中负电性的原子与正电性的原子的结合。所谓负电性与正电性都是指广义而言的，原子的负电性可以是负电荷，也可以是孤电子对；原子的正电性可以是正电荷也可以是空轨道。负电性与正电性的密度越大，反应活性越高，但是高密度的负电性原子通常与高密度的正电性原子结合，低密度的负电性原子与低密度的正电性原子结合。如果分子 中同时存在两种相反电荷的原子则产生环合反应，如果分子中存在两种相同电荷的原子，此时与另一分子中相反电荷的原子结合时就容易产生副反应，通常密度较高电荷的原子先进行反应。 因此，在记忆化学反应时，只需分清分子中那个原子是正电性的，那个原子是负电性的就24 / 57 可以了。不必去记忆什么人名反应来浪费记忆力，也不必对亲核、亲电反应的类型太在意。所以，学习化学反应时，主要的任务就是了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。 有机合成心得后处理的问题 在有机合成中，后处理的问题往往被大多数人所忽略，认为只要找对了合成方法，合成任务就可以事半功倍了，这话不错，正确地合成方法固然重要，但是 有机合成的任务是拿到相当纯的产品，任何反应没有 100产率的，总要伴随或 多或少的副反应，产生或多或少的杂质，反应完成后，面临的巨大问题就是从反应混合体系中分离出纯的产品。后处理的目的就是采用尽可能的办法来完成这一任务。 为什么对后处理的问题容易忽视呢？我们平时所看到的各种文献尤其是学术性的研究论文对这一问题往往重视不够或者很轻视，他们重视的往往是新的合成方法，合成试剂等。专利中对这一问题也是轻描淡写，因为这涉及到商业利润问题。有机教科书中对这一问体更是没有谈论到。只 有参加过工业有机合成项目的人才能认识到这一问题的重要性，有时25 / 57 反应做的在好，后处理产生问题得不到纯的产品，企业损失往往巨大。这时才认识到有机合成不光是合成方法的问题，还涉及到许多方面的问题，那一方面的问题考虑不周，都有可能前功尽弃。后处理问题从哪里可以学到？除了向有经验的科研人员多多请教外，自己也应处处留心，虽说各种文献中涉及较少，但是还有不少论文是涉及到的，这就要求自己多思考，多整理，举一反三。另外，在科研工作中，应注意吸取经验，多多磨练。 完成后处理问题的基本知识还是有机化合物的物理和化学性质，后处 理就是这些性质的具体应用。当然，首先要把反应做的很好，尽量减少副反应的发生，这样可以减轻后处理的压力。因此，后处理还是考验一个人的基本功问题，只有化学学好了才有可能出色的完成后处理任务。后处理根据反应的目的有不同的解决办法，如果在实验室中，只是为了发表论文，得到纯化合物的目的就是为了作各种光谱，那么问题就简单了，得到纯化合物的方法不外就是走柱子， TLC，制备色谱等方法，不用考虑太多的问题，而且得到的化合物还比较纯；如果是为了工业生产的目的，则问题就复杂了，尽量用简便、成本低的方法，实验室中的那一套就不行了， 如果您还是采用实验室中的方法则企业就亏损了。 后处理过程的优劣检验标准是：产品是否最大限度的回收26 / 57 了，并保证质量；原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到了回收利用； 后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化；三废量是否达到最小。 后处理的几个常用而实用的方法： 有机酸碱性化合物的分离提纯 具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与原来的母体化合物具有不同的物理化学性质。碱性化合物用有机酸或无机酸处理得到胺盐 ，酸性化合物用有机碱或无机碱处理得到钠盐或有机盐。根据有机化合物酸碱性的强弱，有机、无计酸碱一般为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸。 碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。在一般情况下，离子化合物在水中具有相当大的溶解性，而在有机溶剂中溶解度很小，同时活性碳只能够吸附非离子型的杂 质和色素。利用以上的这些性质可对酸碱性有机化合物进行提纯。以上性质对所有酸碱性化合物并不通用，一般情27 / 57 况下，分子中酸碱性基团分子量所占整个分子的分子量比例越大，则离子化合物的水溶性就越大，分子中含有的水溶性基团例如羟基越多，则水溶性越大，因此，以上性质适用于小分子的酸碱化合物。对于大分子的化合物，则水溶性就明显降低。 酸碱性基团包括氨基。酸性基团包括：酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、 1， 3二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般为碱性基团，但是在连有强吸电子基团时就变为酸性化合物，例如酰 氨基和磺酰氨基化合物，这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而形成钠盐。 中合吸附法： 将酸碱性化合物转变为离子化合物，使其溶于水，用活性碳吸附杂质后过滤，则除去了不含酸碱性基团的杂质和机械杂质，再加酸碱中合回母体分子状态，这是回收和提纯酸碱性产品的方法。由于活性碳不 吸附离子，故有活性碳吸附造成的产品损失忽劣不计。化学学习考研复试调剂，提供免费真题笔记课件教材等，为化学工作者提供学中和萃取法：是工业过程和实验室中常见的方法，它利用酸碱性有机化合物生成离子时溶于水而母体分子状态溶于有机溶剂的特点，通过加入酸碱使母体化合物生成离子溶于水实现相的转移而用28 / 57 非水溶性的有机溶剂萃取非酸碱性杂质，使其溶于有机溶剂从而实现杂质与产物分离的方法。 成盐法： 对于非水溶性 的大分子有机离子化合物，可使有机酸碱性化合物在有机溶剂中成盐析出结晶来，而非成盐的杂质依然留在有机溶剂中，从而实现有机酸碱性化合物与非酸碱性杂质分离，酸碱性有机杂质的分离可通过将析出的结晶再重结晶，从而将酸碱性有机杂质分离。对于大分子的有机酸碱化合物的盐此时还可以采用水洗涤除去小分子的酸碱化合物已经成盐且具有水溶性的杂质。对于水溶性的有机离子化合物，可在水中成盐后，将水用共沸蒸馏或直接蒸馏除去，残余物用有机溶剂充分洗涤几次，从而将杂质与产品分离。 以上三种方法并不是孤立的，可根据化合物的性质和产品质量标准的要求，采用相结合的方法，尽量得到相当纯度的产品。 几种特殊的有机萃取溶剂 正丁醇：大多数的小分子醇是水溶性的，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。大多数的高分子量醇是非水溶 性的，而是亲脂性的能够溶于有机溶剂。但是 29 / 57 中间的醇类溶剂例如正丁醇是一个很好的有机萃取溶剂。正丁醇本身不溶于水，同时又具有小分子醇和大分子醇的共同特点。它能够溶解一些能够用小分子醇溶解的极性化合物，而同时又不溶于水。利用这个性质可以采用正丁醇从水溶液中萃取极性的反应产物。 丁酮：性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水，丁酮不溶于水，可用来从水中萃取产物。 乙酸丁酯：性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，不像乙酸乙酯在水中有一定的溶解度，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸的化合物，因此在抗生素工业中常用来萃取头孢、青霉素等大分子含氨基酸的化合物 。 丁基叔丁基醚：性质介于小分子和大分子醚之间，两者的极性相对较小，类似于正己烷和石油醚，二者在水中的溶解度较小。可用于极性非常小的分子的结晶溶剂和萃取溶剂。也可用于极性较大的化合物的结晶和萃取溶剂。 做完反应后，应该首先采用萃取的方法，首先除去一部分杂质，这是利用杂质与产物在不同溶剂中的溶解度不同的性质 30 / 57 稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如，反应物为碱性，而产物为中性，可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。 稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性，而产物为中性，可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。化学学习考研复试调剂，提供免费真题笔记课件教材等，为化学工作者提供学习和科研、工作等的网络交流平台 用水洗去一部分水溶性杂质。例如，低级醇的酯化反应，可用水洗去水溶性的反应物醇。 如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度盐析的方法。 有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。 两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容，例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无31 / 57 机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。 结晶与重结晶的方法 基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶，极性弱的化合物用非极性溶剂重结晶。对于较难结晶的化合物，例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法，但是混合溶剂的搭配很 搞了十余年药物研发，感觉最深刻的是关键要有一个灵活的头脑和丰富的有机合成知识，灵活的头脑是天生的，丰富的有机合 成知识是靠大量的阅读和高手交流得到的。二者缺一不可，只有有机合成知识而没有灵活的头脑把知识灵活的应用，充其量只是有机合成匠人，成不了高手，也就没有创造性。只有灵活的头脑而没有知识，只能做无米之炊。一个有机合成高手在头脑中掌握的有机化学反应最少应为 300个以上，并能灵活的加以运用，熟悉其中的原理，烂熟于胸，就像国学大师烂熟四书五经一样，看到了一个分子结构，稍加思索，其合成路线应该马上在脑中浮现出来。 有机合成心得基本功的训练 每个行业都有自己的基本功，有机合成的基本功就是对有机32 / 57 化学反应的理解掌握与灵活运用。那么对有机化学反应的理解掌握应从那方面入手？你在大学里学到的有机合成知识，只是入门的东西，远远达不到高手的水平，学了四年化学，基本上不理解化学。遇到问题还是束手无策，不知从何处下手。 这不是你的问题，而是大学教育体制的问题，在大学阶段应该打下坚实的基本功，然后才能专，而我们的大学在这方面还做的远远不够。下面我推荐几本有机合成方面的书籍希望能够达到上述的目的： 有机化学反应的理解掌握方面的书籍： 1. March s advanced organic chemistry. 2. Carey, ; Sundberg, : Advanced organic chemistry. 3. Michael B. Smith: Organic synthesis. 4. Richard C. Larock: Comprehensive organic transformation. 5. 黄宪：新编有机合成化学 33 / 57 6. 李长轩：有机合成设计 前三本书是从机理方面来讨论有机合成的， 4、 5两本书是从官能团转变的角度讨论有机合成的，第 6本书是讨论有机合成路线设计的。以上几本书应该随时放在自己的身边，作为案头书。认真精读，达到记忆理解，把反应分类记忆理解，这时你可能感觉很枯燥乏味，不要紧，经过一段时间的合成研究再回过头来阅读，就会感觉耳目一新，有新的理解。掌握了这几本书，可以说您已经打下了一定的有机合成基本功，这时你应该最少掌握 300个反应了，但并不意味者你已经成为了有机合成高手，接下来 你需要做的是将学到的有机合成知识能够灵活运用，熟练的理解化学反应在什么情况下应用。 下面推荐的几本杂志，主要是关于如何运用有机化学反应的。 1. Organic synthesis (80vol.) 2. Organic Process Research & Development. 这是美国化学会出版的一本有机合成杂志，主要讲述一些化34 / 57 工产品的工艺研究，书中的反应均用在大规模的制备上，对产业化的研究很有帮助，这些反应具有很强的实用性，对理解化学反应的应用很有帮助。 经过以上知识的训练，你已经具备成为有机合成高手的潜力了，接下来需要做的就是大量的实践研究了，相信经过自己的努力和多年的实践，多次的失败，吃的苦中苦，你就成为有机合成高手了。 有机合成心得合成路线的选择 合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，它反映了一个有机合成人员的基本功和知识的丰富性与灵活的头脑。一般情况下，合成路线的选择与设计代表了一个人的合成水平和素质。合理的合成路线能够很快的得到目标化合物，而笨拙的合成路线虽然也能够最终得到目标化合物，但是付出的代价却是时间的浪费和合成成本的提高，因此合成路线的 选择与设计是一个很关键的问题。 合成路线的选择与设计应该以得到目标化合物的目的为原35 / 57 则，即如果得到的目标化合物是以工业生产为目的，则选择的合成路线应该以最低的合成成本为依据，一般情况下，简短的合成路线应该反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路线总收率较低，合成成本较高，但是，在有些情况下，较长的合成路线由于每步 反应都有较高的收率，且所用的试剂较便宜，因而合成成本反而较低，而较短的合成路线由于每步反应收率较低，所用试剂价格较高，合成成本反而较高。所以，如果以工业生产为目的，则合成路线的选择与设计应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。 如果得到的目标化合物是以发表论文为目的，则合成路线的选择与设计则有不同的原则。设计的路线应尽量具有创造性，具有新的思想，所用的试剂应该是新颖的，反应条件是创新的 ，这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创造性问题。 如果合成的是系列化合物，则设计合成路线时，应该共同的步骤越长越好，每个化合物只是在最后的合成步骤中不同，则这样的合成路线是较合理的和高效率的，可以在很短的时间内得到大量目标化合物。 36 / 57 每个目标化合物的合成路线一般有多步反应， 为了避免杂质放大的问题，最好的解决办法是将合成路线一分为二，转化为两个中间体，最后将两个中间体通过一步反应组装起来得到目标化合物。尽量避免连续反应只在最后一步得到产物。 有机合成心得有机反应的实质 有机合成的任务是运用已知的或可能的化学反应来形成 C-C键或 C-杂键，从而将两个或多个分子或离子连接起来。 有机化学反应类型可分为三种：极性反应，协同反应，自由基反应，其中协同反应与自由基反应又称为非极性反应。非极性反应可以采用 一锅法 进行，而极性反应则需分步进行。因为极性反应的条件比较苛刻，而非极性反应的条件比较温和。极性反应占 80，非极性反应占 20。 极性反应的实质就是分子中负电性的原子与正电性的原子的结合。所谓负电性与正电性都是指广义而言的，原子的负电性可以是负电荷，也可以是孤电子对；原子的正电性可以是正电荷也可以是空轨道。负电性与正电性的密度越大，反应活性越高，但是高密度的负电性原子通常与高密度的正电性原子结合，低密度的负电性原子与低密度的正电性原子结37 / 57 合。如果分子中同时存在两种相反电荷的原子则产生环合反应，如果分子中存在两种相同电荷的原子，此时与另一分子中 相反电荷的原子结合时就容易产生副反应，通常密度较高电荷的原子先进行反应。 因此，在记忆化学反应时，只需分清分子中那个原子是正电性的，那个原子是负电性的就可以了。不必去记忆什么人名反应来浪费记忆力，也不必对亲核、亲电反应的类型太在意。 所以，学习化学反应时，主要的任务就是了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。下面举例简单说明： 有机合成心得后处理的问题 在有机合成中，后处理的问题往往被大多数人所忽略，认为只要找对了合成方法，合成任务就可以事半功倍了，这话不错，正确地合成方法固然重要，但是有机合成的任务是拿到相当纯的产品，任何反应 没有 100产率的，总要伴随或多或少的副反应，产生或多或少的杂质，反应完成后，面临的巨大问题就是从反应混合体系中分离出纯的产品。后处理的目的就是采用尽可能的办法来完成这一任务。 38 / 57 为什么对后处理的问题容易忽视呢？我们平时所看到的各种文献尤其是学术性的研究论文 对这一问题往往重视不够或者很轻视，他们重视的往往是新的合成方法，合成试剂等。专利中对这一问题也是轻描淡写，因为这涉及到商业利润问题。有机教科书中对这一问体更是没有谈论到。只有参加过工业有机合成项目的人才能认识到这一问题的重要性，有时反应做的在好，后处理产生问题得不到纯的产品，企业损失往往巨大。这时才认识到有机合成不光是合成方法的问题，还涉及到许多方面的问题，那一方面的问题考虑不周，都有可能前功尽弃。 后处理问题从哪里可以学 到？除了向有经验的科研人员多多请教外，自己也应处处留心，虽说各种文献中涉及较少，但是还有不少论文是涉及到的，这就要求自己多思考，多整理，举一反三。另外，在科研工作中，应注意吸取经验，多多磨练。 完成后处理问题的基本知识还是有机化合物的物理和化学性质，后处理就是这些性质的具体应用。当然，首先要把反应做的很好，尽量减少副反应的发生，这样可以减轻后处理的压力。因此，后处理还是考验一个人的基本功问题，只 有化学学好了才有可能出色的完成后处理任务。 39 / 57 后处理根据反应的目的有不同的解决办法，如果在实验室中，只是为了发表论文，得到纯化合物的目的就是为了作各种光谱，那么问题就简单了，得到纯化合物的方法不外就是走柱子， TLC，制备色谱等方法，不用考虑太多的问题，而且得到的化合物还比较纯；如果是为了工业生产的目的，则问题就复杂了，尽量用简便、成本低的方法，实验室中的那一套就不行了，如果您还是采用实验室中的方法 则企业就亏损了。下面只简单的介绍一些工业中的方法。 后处理过程的优劣检验标准是：产品是否最大限度的回收了，并保证质量；原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到了回收利用；后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化；三废量是否达到最小。 后处理的几个常用而实用的方法： 有机酸碱性化合物的分离提纯 具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与原来的母体化合物具有不同的物理化学性质。碱性化合物用有机酸或无机酸处理得到胺盐，酸性化合物用有机碱或无机碱处理得到钠盐或有机盐。根据有机化40 / 57 合物酸碱性的强弱，有机、无计酸碱一般为甲酸、乙酸、 盐酸、硫酸、磷酸。碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。在一般情况下，离子化合物在水中具有相当大的溶解性，而在有机溶剂中溶解度很小，同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。利用以上的这些性质可对酸碱性有机化合物进行提纯。以上性质对所有酸碱性化合物并不通用，一般情况下，分子中酸碱性基团分子量所占整个分子的分子量比例越大，则离子化合物的水溶性就越大，分子中含有的水溶性基团例如羟基越多，则水溶性越大，因此，以上性质适用于小分子的酸碱化合物。对于大分子的化合物，则水溶性就明显降低。 酸碱性基团包括氨基。酸性基团包括：酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、 1， 3二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般为碱性基团，但是在连有强吸电