浅析羟醛缩合反应在有机合成中的应用

1 / 13 浅析羟醛缩合反应在有机合成中的应用 浅析羟醛缩合反应在有机合成中的应用 摘要：羟醛缩反应在有机合成中发挥着重要的作用。羟醛缩合反应是指含有活性 氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到 -羟基醛酮或酸，或进一步脱水得到 ， -不饱和醛酮或酸酯的反应。其特点是通过碳链的延长、产生支链，最重要的是产物有两类活泼的官能团，可以通过以后的反应生产其他的各种新物质，在合成工艺、药物、开发新能源等起到了重大作用。 关键词：羟醛缩合有机反应应用合成 前言 分子 间的羟醛缩合经常被用来合成一些 -羟基化合物，如1， 3-丙二醇、 l， 3-丁二醇和新戊二醇等。其可作为进一步生产香料、药物等多聚物或聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET)、聚对苯二甲酸丁二酯 (PBT)和聚对苯二甲酸丙二醇酯 (PTT)等高聚物的单体；缩合脱水产物 ， -不饱和醛氧化得到相应的可广泛用作精细化工生产原料的羧酸，如 2， 2-二羟甲基丙酸可用作水性氨脂扩链剂以及制备聚酯、光敏树脂和液晶， 2-甲基 -2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可广泛用于食品加工业和其它日化香精产业；此外， ， -不饱和醛完全氢化时得到饱和 伯醛，可用作溶剂或制造洗涤2 / 13 剂、增塑剂。 1.羟醛缩合反应 羟醛缩合反应的定义 羟醛反应（英语： Aldolreaction）是有机化学及有机合成中形成碳碳键的重要反应之一。该反应由查尔斯 阿道夫 武兹和亚历山大 波菲里耶维奇 鲍罗丁于 1872 年分别独立发现，反应连接了两个羰基化合物（最初反应使用醛）来合成新的 -羟基酮化合物。此类产物称作 “ 羟醛 ”（ Aldol），取自醇羟基的 “ 羟 ” （ ol）字和醛类化合物的“ 醛 ” （ ald）字形成的名称。一个典型的现羟醛加成反应，即酮的烯醇负离子对醛的亲核加成。一旦反应发 生，羟醛产物有时可以失一分子水形成 , -不饱和羰基化合物，这就称作：羟醛缩合反应。 举例说明羟醛缩合反应 羟醛缩合反应在化学教学中发挥着重要的作用，酸催化时，首先因质子的作用增强了碳氧双键的极化，使它变成烯醇式，随后发生加成反应得到羟醛。生成物分子中的 -氢原子同时被羰基和 -碳上羟基所活化，因此只需稍微受热或酸的作用即发生分子内脱水而生成， ， -不饱和醛。凡是 -碳上有氢原子的 -羟基醛、酮都容易失去一分子水。这是因为 -氢比较活泼，并且失水后的生成物具有共轭双键，因此比较稳定。除乙醛外，由其他醛 所得到的羟醛缩合3 / 13 产物，都是在 -碳原子上带有支链的羟醛或烯醛。羟醛缩合反应在有机合成上有重要的用途，它可以用来增长碳链，并能产生支链。具有 -氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70% 80%。二丙酮醇在碘 的催化作用下，受热失水后可生成 ， -不饱和酮。 2.羟醛缩合反应历程 羟醛缩合反应历程 羟醛缩合是一种有机反应：烯醇或烯醇负离子和羰基化合物反应形成 -羟基醛或者 -羟基酮，然后发生脱水得到共轭烯酮。羟醛缩合在有机合成当中很重要，它是形成碳碳单键的关键条件之一，罗宾逊成环反应中有一步就是羟醛缩合反应。羟醛缩合在大学有机化学课程中常作为一个经典构建碳键的反应进行讲解，并用该反应介绍反应机理。在普通的羟醛缩合反应中，包涵了酮的烯醇对于醛的亲核加成，形成 -羟基酮或者 “ 羟醛 ” （广泛出现于各种天然产 物及药物中的一种结构单元）。，形成 -羟基酮或者 “ 羟醛 ” （广泛4 / 13 出现于各种天然产物及药物中的一种结构单元）。 羟醛缩合反应的影响因素 酸性催化剂 常用的酸性催化剂有 ( )2 2 7、 4、铌酸和沸石等。在酸性催化剂的阳离子活性中心 (中心或中心 ),醛羰基活化形成烯醇正碳离子从而发生缩合反应。酸催化的烯醇酮平衡可表示为已有的研究发现 ,催化剂表面酸性活性中心的种类、数目和分布都会影响其催化性能 ,适宜的酸强度能有效促进气相羟醛缩合反应过程中正碳离子的形成 ,提高反应活性。 等 3使用 ( )2 2 7 和 4 的磷酸钒氧化物作催化剂 ,对丙酮的自缩合、丙酮与甲醛的交叉缩合进行了研究 ,表明对于该反应磷酸钒催化剂的酸性活性中心具有较好的催化能力 ,羰基结构基团在其表面迅速完成了质子化和亲核加成的反应过程。 碱性催化剂 羟醛缩合反应中经常采用的碱性催化剂 ,其包括碱性化合物(碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐和羧酸盐 )、有机胺类化合物以及阴离子交换树脂等。实际工业应用中 ,羟醛缩合反应所选用的碱性催化剂 ,可以是弱碱 (如碳酸钠、碳酸氢钠、 醋酸钠 ),也可以是强碱 (如氢氧化钠、氢氧化钙、氢化钠、醇钠等 )。前者一般用于活性较5 / 13 大的醛之间的缩合 ,产物多为 羟基化合物 ;后者则用于活性较小、空间位阻大的醛或酮之间的缩合 ,且反应多在非质子极性溶剂中进行。碱催化的烯醇酮平衡如下 : 碱金属化合物催化剂常用于羟醛缩合制备羟基醛的反应中 ,得到的产物经过加氢纯化可以得到二元醇乃至多元醇 ,例如乙醛自缩合得到的 3 羟基丁醛的反应 ,选择苛性钠水溶液作为催化剂 6、 7,粗产品催化加氢可得到 1,3 丁二醇。同样的 ,甲醛和丁醛交叉缩合生成 2,2二羟甲基丁醛 ,选择碳酸钠和 氢氧化钠混合溶液作为催化剂可以减少副反应 ,提高反应选择性。 酸碱催化剂 酸碱催化剂同时具有酸性碱性活性中心 ,如一些二元氧化物或者水滑石等 ,适用于气相羟醛缩合反应 ,也可用于液相羟醛缩合反应 ,近年来随着其相关研究的发展 ,酸碱催化剂在羟醛缩合反应中的应用越来越受到重视。 15在用各种氧化物催化气相羟醛缩合反应的研究过程中 ,发现催化剂的活性和选择性是由催化剂的酸碱平衡所决定的 ,认为羟醛缩合反应主要是由碱性活性中心催化的 ,同时需要有酸性活性中心促进缩合反应的进行。但是如果催化剂中所含酸性氧化物比例过高 ,会降低催化剂的碱性 ,导致催化剂失活 ,如何合理选择酸碱活性中心的数目比例是应用两性催化剂的关键。 6 / 13 1987 年 16将 2 5 2 5 二元氧化物催化剂用于甲醛和乙酸及其衍生物的气相羟醛缩合反应 ,发现如果不使用催化剂 ,反应要求温度比较高 ,而使用 2 5 2 5 二元氧化物将提高反应活性 ,降低所需要的反应温度 , 2 5 25 二元氧化物中 /原子比即酸碱活性中心的数目和分布是影响催化性能的关键。 温度 随着反应温度的升高，产品收率先增高后降低。这是因为在碱性条件下，反应温度过高会消耗部分催化剂，影响缩合 反应的进行。 原料配比 随着物质量比的增大，产品的收率逐渐增高，但超过某一范围，收率的增加效果就不明显，如果量过多，就会消耗大量的液碱，产生的副产品增多。 3 羟醛缩合反应的分类 自身羟醛缩合反应： 自身缩合可以是分子间的，也可以是分子内的。醛分子间的自身缩合平衡常数较大，故反应可顺利进行，反应条件也较温和，故可用于合成特定的醛。酮分子间的自身缩合平衡常数很小，故需要采用特殊的方法是反应向右推动，如加入催化剂、强碱环境，或是用索氏提取器分离产物。一般来说，此类反应的产率较低，应用不多。 7 / 13 当分子内既 有羰基又有烯醇负离子时，可发生分子内的羟醛缩合反应，得到关环产物。特别是合成五、六元环时，反应顺利，产率较高。该反应被广泛用于制备 ， -不饱和环酮。如： 交叉羟醛缩合反应： 有机合成中应用最多的是交叉羟醛缩合，即利用两个不同的醛或酮进行混合羟醛缩合反应，可得到 ， -不饱和醛酮。如果两反应物都有活泼的 氢，将得到四种混合产物，若产物难以分离，这就没有多大的利用价值。一些不带 -氢原子的醛、酮不发生羟醛缩合反应（如 HcHo、 RccHo、 RccocR、等），可它们能够同带有 -氢原子的醛、酮发生交叉羟醛缩合，其中主要是苯甲醛和甲醛的反应。并且产物种类减少，可以主要得到一种缩合产物，产率高。反应完成之后的产物中，必然是原来带有 -氢原子的醛基被保留。在反应时始终保持不含 -氢原子的甲醛过量，便能得单一产物。芳香醛与含有 -氢原子的醛、酮在碱催化下所发生的羟醛缩合反应，脱水得到产率很高的 ， -不饱和醛、酮，这一类型的反应，叫做克莱森 -斯密特（ claisen-Schmidt）缩合反应。在碱催化下，苯甲醛也可以和含有 -氢原子的脂肪酮或芳香酮发生缩合。另外，还有些含活泼亚甲基的化合物，例如丙二酸、丙二酸二甲酯、 -硝基乙酸乙酯等，都能与醛、酮发生类似于羟醛缩合的反应。为了解决这个问题，一8 / 13 般是使其中一种不含有活泼的 氢。如： 这样在特定的条件下只产生一种主产物，而且产率较高。 柏琴反应 芳香醛和酸酐在相同羧酸的碱金属盐存在下，发生类似经醛缩合反应，得到 ， 不饱和芳香酸。这个反应用于合成肉桂酸及其同系物，称为柏琴羟醛缩合反应。 例如：苯甲醛与乙酸酐在 170 一 180 沸腾加热 5h 可得到肉桂酸。 克脑文盖尔（ knoevenagel）反应 醛类或酮类（一般不含 a 一氢原子）和 A 一 cH2或一 A 或A 一 cHR 一 A 类型的活泼亚甲基化合物在少量弱碱性催化剂（氨、一级或二级胺、毗咙和氮杂环己烷或哇琳）存在下缩合得到 ， 一不饱和酸或酷等化合物的反应称为克脑文盖尔反应。 例如：用醛类和丙二酸二乙醋在弱碱性条件下制得 ， 不饱和酯。 多布额尔反应 脂肪族或芳香族醛类和丙二酸在水浴上温热，则醛的羟基与丙二酸的亚甲基发生缩合作用，砒啶用作这个反应的溶剂和缩合剂，通常加人一些六氢砒啶。生成的 1,1一二羧酸经加热使其脱羧得到一元羧酸。这类反应称为多布额尔反应。 例如：用 2,3一二甲氧基苯甲醛和丙二酸 反应得到 2,3一二9 / 13 甲氧基肉桂酸，产率 98。 克莱森酯缩合反应 羧酸酯在强碱作用下发生缩合，生成 酮酯。例如 ,乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯： 苯偶姻缩合反应 芳香族醛在氰化钾作用下发生两分子缩合，生成苯偶姻类化合物： Darzen 反应：醛或酮在强碱的作用下和一个 -卤代羧酸酯反应，生成 ， -环氧酸酯。 反应式如下： 4.羟醛缩合在有机合成中的应用 丙烯醛的制备 丙烯醛是一种最简单的不饱和醛 ,化学性质活泼 ,是一种重要的有机化工中间体。目前其最大的市场应用是制备动物饲料添 加剂蛋氨酸 ,还可合成甲基吡啶、吡啶、戊二醛、甘油和丙烯酸等重要的化工产品 ,此外还可作为合成 1,3-丙二醇(1,3-PDo)的重要原料。 (1,3-PDo)是生产聚对苯二甲酸丙二酯 (PTT)的主要原料之一 ,也可用作合成增塑剂、洗涤剂、防腐剂、乳化剂的原料 ,PTT纤维性能优异 ,极具市场前景 ,但却严重受制于 1,3-PDo 生产量少价高 ,因此 1,3-PDo 生产技术的研究开发已成为当前的一个热点。以下介绍甲醛乙醛气相法制备丙烯醛 甲醛水溶液和稍微过量的乙醛通过管式反应器中的催化剂10 / 13 床层 ,反应温度 300 320, 收率以甲 醛计约 65%,以乙醛计为 75%1。 苄叉丙酮的制备 在苯甲醛和丙酮的交叉羟醛缩合反应中，通过改变反应物的投料比可得到两种不同产物： 苯甲醛和丙酮的交叉羟醛缩合反应中，得到苄叉丙酮。 PhcHo+cH3cocH3Ph-cH=cHcocH3+H2o 5 展望 近年来，有机小分子催化剂催化的有机反应引起了越来越多化学工作者的关注，对羟醛缩合反应在有机合成中的应用起到了重要的作用。比如：天然 L脯氨酸能有效地催化分子间直接不对称 Aldol 反应 .据文献报道，一些结构相似的含有两个手性中心的手性氨 基醇是非常有效的手性催化剂，在醛的不对称催化烷基化反应 2以及亚胺的不对称加成等反应中表现出良好的诱导效果 .此类催化剂兼取了手性金属络合物催化和酶催化的优点，避免了重金属离子的存在，反应条件温和，可以在含水溶剂中进行，比酶和其他生物有机催化剂稳定，可以在较宽的反应条件下进行，可以固载到高分子上以便于回收 .因此，探寻反应条件温和、能有效进行手性诱导并且能较好地预测产物构型的有机小分子催化已经成为有机合成化学的一项挑战 .近年来，有机小分子催化的直接不对称 Aldol反应发展迅速，不断有新的催化剂被合成11 / 13 出来，然而 ，真正能够高效催化反应并对底物有普遍适用性的催化剂还不多 .因此，开发新的高效有机小分子催化剂或催化体系具有十分重要的意义 . 结束语 能源资源是人类社会赖以生存和发展不可或缺的物质资源 ,人类当前面临和急需解决的能源方面的主要问题是：化石类能源资源面临短缺、温室气体排放对全球气候变暖的影响和大气污染气体对人类健康和生存环境造成的影响。用新型、清洁、可再生能源替代传统的化石能源是人类实现经济可持续发展的必然选择。羟醛缩合反应是一个重要的增长碳链的反应，它的机理是碳负离子与羰基的亲核加成，而在不同的反应条件下生 成的主产物不同。我们可以通过控制反应条件如选择不同的反应物、催化剂、碱性强度、温度等来合成不同的产物，这样就可以高效有利得成物质。 参考文献： 刑其毅，裴伟伟，徐瑞秋，基础有机化学 (第三版 )，北京：高等教育出版社， 谭露璐，钱君律，伍艳辉，羟醛缩合催化剂研究进展，化学工业与工程， XX， 23(1). 宗水珍， -碳负离子在羟醛缩合反应中的作用，常熟高专学报， 1999， 13(2) 杨炳君，关于羟醛缩合反应问题的几点体会，安徽科技，12 / 13 1999， 2 脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应机理研究进展 -有机 化学-XX26(11) 聚苯乙烯树脂催化羟醛缩合研究进展 -化工进展 -XX30(7) 羟醛缩合催化剂研究进展 -化学工业与工程 -XX23(1) 曾绍琼主编。有机化学。第三版，上册，北京：高