（工商管理专业论文）GMP模式在生产管理中的实践和应用.pdf

9 9 m 0 9 8 唐惠群g m p 模以：生产管理中的宴践和应用 摘要 y 4 1 ) 0 3 1 2 始于1 9 6 2 年的g m p 管理模式经过3 0 多年的实践和发展，已为世界制 药工业所普遍接受，并币逐步推广应用到食品和化妆品等特定行业，成 为此类产品进入国际市场的通行证。f 有一位医药界全国人大代表说过， ? 质量是企业的生命，而g m p 则是制药、食品和化妆品等行业质量生命 的心脏。”在我国即将跨入w t 0 门槛的时刻，国内的骨干企业能否通过g p 认证，将成为他们在今后的生存和发展过程中生命悠关的战略性问题。 据了解，2 0 0 0 年，我国医药出口总额为3 8 亿美元，虽然增幅不小，但仍 与我们医药大国的身份很不相称，另外在我们的出口总额中5 9 2 都是 原料药，这更说明了我们医药制剂业的落后状况。医药制剂产品打不出 国门的一个重要原因，就是企业没有实施g m p 。如何在企业内部开展g m p 实践，以迎接二十一世纪全球性经济的挑战，是许多企业急待解决的艰 、 ， 巨任务。r 一于， 人员、原料、设备、方法及环境是做好g m p 的五大要素。本文结合作 者多年的g m p 实践，依据现行g m p 生产质量管理规范和相关法规，指出 在制药食品化妆品行业实施g m p 管理模式所需注意的一些问题，包括 在硬件设施与软件管理两方而，并提出具体的解决办法，供大家借鉴， 以期对欲开展和已了1 = 展g m p 实践的企业有一定的帮助。 关键词：g m p 、质量、管理、硬件、软件 ! 型! 望壁璺壁 ! 坐_ 墨鉴兰兰生主! 竺生! 坚生些! 土! 生 a b st r a c t a f te rm o r et h a n t h ir t yy e a r s p r a c t i c esa n dd e v e l o p m e n t s ，t h e ( ，m i ( g o o dm a n u f a c t u r ep r a c t i c es ) s t a n d a r dh a sb e e nw id e lya c c e p t e d h y th e g i o b a lp h a r m a c e u t i c a lin d u s tr y s in c e19 6 2 t h i ss t a n d a r d j 5 b e i n gs d r e a d e d in t ot h ef o o d c o s m e t ic in d u s t r yg r a d u a l ly g m p ( j u a l i t y s t a n d a r d i s c o m m o n i yr e c o g n i z e db y t h ew o r l df o ri t s j u s t i c e ， ( 1 b j e c t i v i t ya n da u t h o r i t y ，w h i c h a r et h ep a s s e sf o rp r o d u c t st oe n t e rt h ew o r d m a r k e t t h e r eisaf a m o u ss er l t e n c ef r o mac o n g r e ss m a n ：”q u a l i t y is th el i f e o fac o m p a n y ，a n dt h eg m ps t a n d a r d ist h eh e a r to ft h e li f eo fp h a r m a c e u t ic a l f o o d c o s m e t icp r o d u c t s ”a tp r e s e n t ，c h in a a l m o s tc o m p le t e sa 1 1 t h e p r o c e d u r e o fe 1 3 te r in gw t 0 ，n om a t t e r w h e t h e ro u rm a i nn a t i o n a lp h a r l n a c e l l t ic a l c a np a s st h eg m po rn o t ， t h isw i l lb eas t r s , t e 9 7is s l i eo fo u rc o u n t r y i ti ss a i dt h a to u r e x p o r tr e s , c h e d3 8 b i l l i o nu sd o l l 8 , r si nt h ey e a ro f2 0 0 0 ，t h i sis ab igj u m po v e rt h ep r e y i o u sy e a r b u tt h isf i g u r eisn o ts u i t a b l e toth es t a t u so fam a j o rm e d ic in ec o u n t r y t h em a i nr e a s o nw h yw e c n nn o te x p o r tt h ef in a lm e d ic a ip r o d u c t sist h eb a no fg m p h o w t ( ) i m p r o v eo u rg m ps t a n d a r d int h is s t a g e t oa c c e p tt h ec h a l l e n g e o f n e w c e n t u r y isa v e r yi m p o r t a n t a n d u r g e n t t a s kf o ra ll p h a r m a c e u t ic a l f o o d c o s m e t ic c o m p a n i e s m a n ，m a c h i n e ，m a te r i a l ，m e t h o da n de n v i r o n m e n ta r et h e f i v e e 1e m e n tst o i m p r o v e t h eg m ps t a n d a r d c o m b in i n gw i t h a n t h o r s e x p e r i e n c e p r o b l e m si n6 m pa r es e p a r a te din tot w op a r t s ：h a r d w a r e a n ds o f t w s , r e b a s e do nc a r e f u ls t u d ya n da r i a l y s is ， as e to f s 0 1 u t i o n si ss u g g e s t e d a n dh o p e f u l l yt h i si n f o r m a t io nw i l lb e h e lp f u la n du s e f u lt ot h ec o m p a n i e sw h oa r ei m p le m e n t in g o rw i l l i m p le m e n t t h eg m ps t a n d a r d k e yw o r d s ：g m p ，o u a l i t y ，h a r d w a r e ，s o f t w a r e ，l a n a g e m e n t 2 一 ! ! ! ! 塑堕璺登 ! ! ! 堕丛垄兰主笙里盟塞些塑塑 1g m p 背景及研究意义 1 1 什么是g m p g m p 是英文名g o o dm a n u f a c t u r in gp r a c t ic e sf o rd r u g s 或者g o o d pr a c t ic ei nt h em a n u f a c t u r if i ga n dq u a l i tyc o n t r o l o f d r u g s 的缩 写，中文的意思是f 良好作业规范j ，或是优良制造标准j ，在我国制 药企业系统称之为“药品生产质量管理规范”。 g m p 是世界卫生组织( w h o ) 要求所有会员国执行的，以确保药品质 量和参加”国际贸易中药品质量签证体制”。是世界卫生组织( w h o ) ，对 所有制药企业质量管理体系的具体要求。国际卫生组织规定，从i 9 9 2 年起出口药品必须按照g m p 规定进行生产，药品出口必须出具g m p 证明 文件。 g m p 是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理 制度，是相关生产企业进行生产质量管理必须遵守的基本准则，是全面 质量管理( t q c ) 的重要组成部分，主要应用在制药、食品和化妆品等行 业，可分别称为制药g m p 、食品g m p 和化妆品g m p 。在国际市场上，这 些行业的g m p 实施已逐步成为产品质量的基本保证，自问世以来，至今 已有一百多个国家实行了g m p 制度。 1 2g m p 起源 g m p 作为制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国际上己有 三十余年历史，在我国仅有十多年历史，如果按卫生部正式发布药品 生产质量管理规范( 1 9 8 8 年) 文件算起，至今才几年时间。 第一次世界大战期间，美国社会上出现的食品和药品生产的不良行 径，被新闻界披露之后，导致了美国食品、药品法在1 9 0 6 年的诞生。 从而以法律的形式，要求药品必需满足含量与纯度的标准要求，并确定 了以美国药典作为判断药品质量、纯度和含量的法律依据。与此同时， 还建立了食品、药品管理局( f o o da n dd r u ga d m in is t r a t io n ，缩写为 f d a ) ，为美国国家级的药品质量监督机构。 1 9 6 2 年，美国食品、药品法案进行大修改。原因是1 9 6 1 年，一次 源于前联邦德国，波及世界的本世纪最大的药物灾难：一种曾用于妊娠 反应的药物“反应停”，导致成千上力例畸胎事件。此种畸胎诞生时， 一4 一 ! ! ! ! 塑堕些壁 ! ! ! 堡苎垄生兰j 卫生生韭蔓墼! ! 丝旦 产下畸婴没有臂和腿，而手直接连在躯体上，形似海豹的肢体，被称为 海豹胎”，同时又有心脏和胃肠道的畸形，这样的畸婴死亡率占5 0 。 当时，“反应停”已在市场流通了六年，它未经过严格的临床试验，而生 产反应停”的前联邦德国恪仑蓝苏药厂曾隐瞒了已收到的有关该药毒 性反应的一百多例报告，使“反应停”在许多国家里经过改头换面而隐 蹒下来，继续流毒社会造成危害。例如在日本迟至1 9 6 3 年才停止使用 “反应停”，导致了一千多例畸胎悲剧。 美国是少数几个幸免此难的发达国家之一。当时的美国食品、药品 管理局官员在审查此药时，发现该药品缺乏足够的i 临床试验资料，故拒 绝进1 3 。这样，避免了这场灾难性的遭遇。这场灾难性事件的严重后果， 虽没有波及美国，但在美国敲起了警钟，激起了公众对药品监督和药品 法规的普遍重视，促使美国国会予1 9 6 2 年对食品、药品法案进行了一 次重大修改。 资料来源。置漱网 1 9 6 2 年美国食品、药品法的修正案，明显加强了药品法的作用， 具体体现在对制药企业有如下三方面要求： ( 一) 要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：即不仅要证 明药品是有效的，而且要证明药品足安全的； ( 二) 要求制药企业要向食品、药品管理局报告药品的不良反应； ( 三) 要求制药企业实施药品生产和质量管理规范( 即g m p ) 。 按照1 9 6 2 年美国食品、药品和化妆品法修正案的要求，美国食品、 药品管理局( f d a ) 于1 9 6 3 年颁布了世界上第一部药品生产质量规范 ( g m p ) 。在美国g m p 诞生后，因为相当受消费大众及制造业者的欢迎， 于是日本、英国、新加坡和很多行业先进国家也相继引进g m p 概念。当 前除美国已立法强制实施药品、食品、化妆品g m p 外，其他如同本、加 拿大、新加坡、德国、澳洲等国家均强制实施药品g m p ，而对食品和化 妆品g m p 尚采取劝导方式，辅导业者自动自发实施。 在总结、吸收国内国际经验教训和管理惯例的基础上，我国在制定 药品管理法规时，将实旆药品g m p 制度直接写入了中华人民共和国药 品管理法，并将在2 0 0 4 年7 月1 同起强制实施，而对食品和化妆品g m p 仅处于推荐阶段。 1 3 g m p 发展 1 9 6 3 年，美国f d a ( 药品与食品管理局) 颁布了世界上第一部g m p 。 一5 一 9 9 m 0 9 8 聘忠群 6 m p 模，拒生产管理中的实践和应用 19 6 9 年，世界卫生组织向全世界推荐g m p 。1 9 7 2 年，欧洲共同体1 4 个 成员国公布了6 m p 总则。19 7 9 年，闩本执行6 m p 法规。1 9 8 2 年，台湾 地区丌始执行五年g m p 计划。 我国于l9 8 4 年作为行业要求，发布执行g p ，卫生部于1 9 8 8 年作 为限式法规，起草并颁布了g m p 。1 9 9 2 年进行了修订，1 9 9 8 年再次进行 丁修订，国家药品管理局令( 第九号文件) 药品生产质量管理规范( 9 8 年修定) 于9 9 年8 月lf 1 正式施行。我国的g m p 包括如下内容：机构 与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质 量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检。据最新国家药 品监督管理局消息：2 0 0 4 年6 月3 0 同前，中国药品制剂和原料药的生 产必须全部符合6 m p 要求并取得认证证书，比原来的规划提前一年半。 2 0 0 4 年7 月1 日起，凡未取得药品制剂或原料药g m p 证书的生产企业， 将可能被撤销药品生产许可证或其相应剂型的生产范围，同时撤销 棚应药品的生产批准文号，责令其停止生产。在拟议的时间表中，国家 药监局要求申请g m p 认汪的企业在2 0 0 3 年l2 月底前完成申报前的准备 工作，2 0 0 4 年2 月1 日前将资料报送该局，逾期将不予受理。拟自2 0 0 3 年】月1 日起，国家药监局将不再受理企业单一剂型的6 m p 认证申请。 新开办药品生产企业必须按照有关规定，取得药品g m p 证书后方可组织 生产。同时，凡未取得相应剂型药品g m p 证书的企业，将一律不得进行 该剂型药品的广告宣传。对取得药品g m p 证书的企业，国家药监局将给 予一定政策倾斜和支持。 1 9 9 5 年我国正式实施g i i p 管理规范以来，该项工作取得了阶段性 成果，目前血液制品、粉针剂、大容量注射剂的生产已全部通过g m p 认 证，小容量注射剂的生产将于明年底以前完成认证。按原来的规划，余 下剂型的g m p 认证工作定于2 0 0 5 年底完成。由于我国即将加入世界贸 易组织，我国制药工业结构和整体水平需加快调整、提高步伐，国家药 监局决定将g m p 认证工作提前完成。 g m p 进程盘塞记： i 9 6 3 美国食品药物检验局( f o o d d r u ga d m in is t r a t io n ) 制定药 品g m p ，目的在确保药品之高度质量。 i 9 6 4 荚国强制实施药品g m p 。 l 9 6 9 美国公布食品 4 妆品g m p 基本法。 l 9 6 9 世界卫生组织( w h o ) 通函各国政府促请研究并实施药品6 m p 制度。当前世界各国多已正式立法强制实施。 一6 ! ! ! ! ! ! 堕整壁 ! ! ! 壁丛生竺主笪型主堕壅壁里堡旦 l9 7 2 年，欧洲共同体14 个成员国公布了g m p 总则。 l9 7 5 同本厚生省开始订定各类食品卫生规范( c o d e 0 f h y g i e n ic p f s c t ic eo ff 0 0 d ) 。 8 0 年代初g m p 引入并在我国开始实施。 l9 8 8 年3 月我国颁布了药品生产质量管理规范，并于在对部l 9 9 2 年分药品生产企业调研后进一步作了修订，这是我国进行药品g m p 认证的基础和依据。 l9 8 8 年5 月我国台湾地区全面强制实施药品g m p 。 1 9 8 9 年7 月我国台湾地区丌始推行食品良好作业规范( g m p ) ，采用 自愿认证方式。 19 9 4 年4 月成立了中国药品认证委员会，开始开展中国药品g m p 认 证工作。 l 9 9 5 年10 月我国正式开始受理药品生产企业认证工作。 1 9 9 9 年8 月我国开始实施药品生产企业认证工作。 2 0 0 4 年7 月1 日起我国将强制实施药品生产企业认证工作。 1 4g m p 的基本精神和目的 g p 的基本精神有下列三项： ( 1 )降低产品制造过程中人为的错误。 2 )防止产品在制造过程遭受污染或质量劣变。 ( 3 ) 建立健全的自主性质量保证体系。 推i 亍g m p 的主要目的有下列四项： ( 1 )提高产品之质量与卫生安全。 ( 2 ) 保障消费者与制造业者之权益。 ( 3 ) 强化产品制造业者之自主管理体制。 ( 4 )促进产品工业之健全发展。 1 5 推行g m p 的重要性和意义 药品生产是一门十分复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中， 要涉及到许多的技术细节和管理规范，其中任何一个环节的疏忽，都可 能导致药品生产不符合质量要求，也就是有可能生产出劣质药品。自g m p 诞生3 0 多年的实践证明，g m p 确实是一套行之有效的科学化、系统化的 管理制度，对保证药品质量起着关键性作用，g m p 就是在药品生产全过 塑! ! ! ! 堕塞登 ! ! ! 堡些堡圭兰筻堡! 塑兰墼塑壁旦 程中，保证生产出的产品具有一致性、符合质量标准、适合其使用目的 而进行生产控制，并符合销售要求的管理制度。g m p 所制订的条款，主 要是力求消灭药品生产中的任何隐患( 这里指的隐患，基本上有三种：污 染、混药和差错) 。这种隐患仅靠对成品检验是无法完全预防的。药品 ( ；p 认证是国家依法对药品生产企业( 车间) 及药品品种实施药品监督检 查并取得认可的一种制度，是政府强化药品生产企业监督的重要内容， 也是确保药品生产质量的一种科学、先进的管理手段。 g m p 自8 0 年代初引入并在我国实施以来，已有近二十年的历史。 通过近二十年来生产活动的理论与实践，以及经验和教训，绝大多数的 医药工业企业已经达成这样的共识：g m p 不仅是指导药品生产企业管理 生产质量的基本准则，保证药品安全、有效的最有效的管理方式，还是 药品进入国际市场的基本条件与前提。通过g m p 认证的企业，不仅可以 优先申请新药生产，享受高于同类产品定价的政策优势，同时各级药品 经营单位和医疗单位也将优先采购和使用通过g m p 认证的产品。在北 京，国家己开始积极推行g m p 产品进入社会保险用药。在国家政策的 推动下，g m p 的实施将成为整个企业经营战略的重要组成部分。 9 0 年代以来，国有医药企业近6 0 0 0 家，效益普遍滑坡，同时国 外跨国医药集团籍其技术和资金优势，大举迸攻，内忧外患，形势严 峻。自我国实施g m p 以来，共有l0 0 多家通过认证，其中三资企业占8 0 以上。有专家总结我国实施g m p 的艰巨性为资金短缺、缺少实施骨干队 伍、人员素质欠佳、卫生习惯差、清洁水平低、药品质量第一和优质优 价政策末得到落实等等。但全面推进、实施g m p 其重要意义是非常明显 的： 1 从实施g m p 对全面提高企业管理水平的巨大推动作用来看，实 施g m p 不仅对消费者有益而且对企业也有益。企业进行g m p 改造的过程， 就是按照g m p 的要求调整、规范生产流程和定编、定岗、定责的过程， 企业管理水平提高了，产品质量稳定了，不仅有利于消费者，还为企业 逐步扩大国内外市场打下了基础，这正是企业生存和长远发展所必需 的。那种认为搞6 m p 改造企业是不得已而为之的看法，是非常片面的。 2 从医药行业迎接“入世”挑战的高度来看，加速推进实施g m p 是提高我国医药行业国际竞争力的战略性措施。一旦“入世”，我国 医药企业与外国制药企业的竞争就会全方位展开。如果我们的骨干企 业不尽快通过g m p 认证，我们的药品就难以在竞争中取性。据了解， 2 0 0 0 年，我国医药出口总额为3 8 亿美元，当年世界药品市场总销售额 3 3 0 0 亿美元的1 ，与过去相比虽然增幅不小，但仍与我们医药大 一8 一 ! ! ! ! ! ! 堕璺登 ! ! ! 堡苎童圭兰笪些生塑兰堕幽 雎1 的身份很不相称，特别是我们出口总额的5 9 2 都是原料药，这就更 说明我们的医药制剂生产仍很落后。而很多制剂产品打不出国门的一个 重要原因，就是企业的g m p 改造没有跟上去。 3 从贯彻“以经济结构调整为主线”要求的高度来看，强制推行g m p 是促进医药经济结构调整的有效手段。药厂过多过滥，是医药行业的痼 疾。只有大力调整医药经济结构，把过剩的生产能力和过多的药厂压下 来，上述问题才能逐步解决，而强制推行g m p ，就是促进结构调整的有 力手段。以河南省为例，全省共有3 0 家大输液企业，年生产能力2 4 亿瓶，而1 9 9 9 年的实际生产量只有1 5 亿瓶。近两年来，根据国家药 品监督管理局的要求，对大输液企业强制推行g m p 认证，截至2 0 0 0 年 底，全省只有8 家企业通过认证，虽然数量不到企业总数的3 0 ，而生 产能力却达1 4 9 亿瓶，基本能够满足市场需求。通过这个剂型的g i i p 认证，不仅使全省大输液质量得到保证，而且在保证市场供应的前提下 大幅度淘汰了过剩和落后的生产能力。在去年的“两会”上，全国政协 委员、我国资深医药专家张均田就通过对我国医药行业的宏观分析，提 出“g m p 改造不必人人过关”的观点。在今年的“两会”上，李松武、张 芝庭两位代表又通过对医药企业的微观分析，进一步论证了“g m p 改造 刁i 应搞人人过关”，并对企业提出了具体建议：有能力的抓紧搞，继续 观望、拖延不明智：没能力搞的干脆别搞，没有拳头产品、没有发展前 景的企业，还是尽早转产或接受优势企业的购并为好；能不能搞要掂量， 怎样去搞要测算。李松武代表说，企业到底能不能搞g m p 改造，搞什么 剂型、什么产品的g m p 改造，要好好掂量。此外，进行g m p 改造设计时， 要认真进行市场和g m p 改造后的产品成本测算，以冲抵因g m p 改造所增 加的成本。 资料来源：互联网 1 6g m p 管理要索 g m p 的管理要素包含五个方面： ， ( i ) 人员( m a n ) 。要由适任的人员来制造与管理。具有高素质的人员 是关键。作为一个企业，从产品设计、研制、生产、质控到销售的全过 程中，”人”是最重要的因素。产品质量的好坏是全体员工工作质量好坏 的反映，这是因为优良的硬件设备要由人来操作，好的软件系统要由人 来制订和执行，由此可知，人员的培训工作是一个企业g m p 工作能否开 展、深入和持续的关键。 一9 一 9 9 m 0 9 8 脚心_ | 1 = g m p 模式伍生产管理中的实践和应用 t 2 )原料( m a t e r i a l ) 。要选用良好的原材料来制造。合格的原材料 是产品质量的保证，原材料进厂后，要进行相应的原料入厂检验，以确 傈质量。生产用水是关键的原材料，必需加以控制。 ( 3 )设备( m a c h in e ) 。要采用标准的厂房和机器设备。良好的厂房设 蔷、完善的设施是基础条件。谈到良好的硬件设施，人们普遍认为只要 旨投入资金，一切就不成问题。诚然，充足的资金投入是硬件建设的保 障，但在当前综合国力相对较低，国有企业举步维艰的状况下，何来大 资金投入? 如何用有限的资金完成g m p 硬件改造和建设，是值得大家探 讨的，但主要应抓住重点。 ( 4 )方法( m e t h o d ) 。要遵照既定的最适方法来制造。一套经过验证 的、具有实用性、现行性的科学方法是产品质量的保证。众所周知，质 量是设计和制造出来的，而产品的质量要遵循各种标准的操作法来保 证，同其它事物一样，企业的科学管理也经历了一个形成、发展和完善 的过程。从纵向看，各种技术标准、管理标准、工作标准是在长期的生 产过程及上级单位的各类验收检查、质量审计中逐步形成的，这时期 的各类标准是低水平的、粗线条的。此后随着g m p 实践的不断深入，从 中细化出各类具有实用和指导意义的软件一一标准操作规程( 即s o p ) 。 发展到今天，g m p 又引入了”工艺验证”这一具有划时代意义的概念，通 过验证了解所制定的各种规程是否切合实际，是否随着时间的推移需要 修订，因g m p 的实践是一个动态过程，与之相对应的软件也需要不断地 补充、修订、完善。有事例表明，一些沿用已久的工艺规程在经过科学 ”验证”后，证明达不到预先设想的目的，需要进行修改。可以说，经过 验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在激烈 的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。 ( 5 ) 环境( e n v i r o n m e n t ) 。要制造良好的环境，由于在g m p 生产过 程中，产品和人员都不可避免地会和环境接触，因此环境的好坏会直接 影响产品的质量。而环境却是多变难以控制的，在实际生产中，许多质 量问题是由环境引起的。 一1 0 ! 型! ! ! 堕燮壁 ! ! ! 堡垄堡竺兰竺墨生塑皇型坠塑堕旦 2g m p 实践中应用的硬件系统 实施g m p ，硬件是不可缺少的必要条件。应充分认识到实行g m p 管 理是关系到企业能否向前发展的大事，对新系统在设计和施工阶段就注 意g m p 规范，而对旧系统的硬件改造和完善更需十分谨慎。在此，提出 在实施g m p 过程中，对硬件系统的一些技术要求，供大家参考。 2 1 总则 2 1 1 应用范围 在此所叙述的技术适用范围主要是指药品、食品或化妆品级产品的 _ i 产，也可部分适用于工业品级产品的生产。 应用以下这些技术时，各工厂需与下一章的软件改造相结合，系统 地对生产公用设施、生产设备、生产工艺流程进行设计和改造，从而有 效地防止生产过程中的各种微生物污染。其着重点应落实在人员、物料、 环境、方法、设备等方面，真正生产出优质的g m p 产品，满足广大消费 者的需要。 2 1 2 基本准则 工艺设计必须考虑到工厂清洁方式的便利性： 产品的流动必须是通畅的，不能有任何瓶颈堵塞； 工厂设备必须是可清洗的，并且不允许形成微生物膜； 工厂环境的设计应能防止外界的污染侵入。 在项目的初始阶段，设计人员和生产工程人员就应该共同合作。所 设计的生产工艺除了符合生产高质量的产品的条件外，还需有助于方便 清洗及避免产品的污染。有时，设计者会不得不在卫生条件、生产条件 及安全条件之间寻找折中点，此时，有效的清洁要求就变得犹为重要。 在生产装置的设计阶段，初步的清洁及消毒操作方法就应草拟，并在以 后的运行阶段逐步完善。 一种符合卫生条件的设计，应该显著地提高工艺的有效性，并有助 于减少制造成本：设备若不易清洁，则会造成过多的清洁费用并延长清 洁时间；就会产生更多的废弃物，影响设备的产出率，同时也会减少设 备的使用寿命。 有效的卫生设计同时也应有利于：最大程度的减少管路的长度及直 望! ! 塑堕塑登 ! ! ! 堡苎垄生主笪里生堕皇鎏皇翌塑 径；有利于维修和操作的进行；有利于地坪及设备的清洁；有利于地坪 干燥的操作准则。 卫生的工艺设计还应允许操作工艺被有效的清洗，如果这工艺不能 披有效的清洗将会永久地剩余某些产品的残渣，从而可能形成微生物 膜，导致物理及化学方面的交叉污染。例如，在一个不是卫生的工艺设 计中，如果有些产品的钱渣因清洁不彻底而保留在管路或者阀门中，此 n t ，即使用正确的消毒方式也不能防止微生物及微生物膜的生存。产品 的残渣还会减少加热的有效性，从而影响生产和清洁。因此，彻底消除 微生物膜的形成得靠两个途径：卫生型的设计，有计划有效的清洁消毒 操作。 卫生型的工艺设计还应允许使用c i p 系统，即就地清洗系统。c i p 系统能有效地减少因清洗而产生的废水量，减少清洁的时间，从而使清 洗更有效。一种卫生型设计和c i p 的结合将使工厂的g m p 得到更有效地 实施。 在工艺设计的初始阶段，大家应注重于不同的设备( 反应器、搅拌 器、出料装置等) 的布置。推荐的安装顺序为： 管路( 尽可能少) ： p r o o f 混合阀门( 一种自动阀门，可有效地结合与c i p 系统中) ； 阀门组件板( 见附图) ； 手动阀门； 有效地使用阀门组件板及p r o o f 混合阀门，能显著地简化管路，有 利于工艺的灵活性并方便操作。p r o o f 混合阀门，当它与自动阀门结合 时是一种最佳的选择，阀门组件板仅可用于手动操作中。这两种方法可 以用来消除t 型管路，也能减少管路之间永久地连接，从而减少潜在的 产品污染。阀门组件板应安装在操作工容易接触的地方以方便他们的工 作。 卫生型和非卫生型管路的分界线应清楚地标志在设计图上，并在现 场标志，工艺管路应能彻底排尽并能就地清洗。 1 2 一 9 9 m 0 9 8 唐惠群g m p 模式在生产管理中的实践和应用 图2 1阀门组件板 注：资料由a p v 公司提供 2 1 3 工艺条件的限制 大多数的卫生型设备受制于最高1o o 的加热条件和14 5 p s i 的压力 条件。3 1 6 l 不锈钢被推荐用于一般的防腐设备材料，对于防腐要求较高 ( 低p h 值、高温度) 的设备，应使用特殊合金( 如：s a f 2 5 0 7 等) 或者 玻璃内衬的材料。但在高氯离子的工艺条件下，腐蚀现象还会被观察到， 各企业应根据自己的应用条件对所选设备进行卫生验证及防腐验证，并 根据验证结果进行必要的调整。 2 2 工厂及设备布置 2 2 1 工厂布置 应按尽可能少移动物料的原则来设计工厂。原材料准备、生产和包 装区域应单独分开，因为它们之间可能造成交叉污染。典型的g m p 工厂 应包括以下几个区域： 一1 3 一 ! ! ! ! ! ! 堕璺壁 ! ! ! 堡苎鱼生主笪堡主塑塞些塑查旦 原材料准备称重区。仅在下一批生产需要时，原料才能进入此区。 此区还应包括一些必要的原料准备设施，如烘箱、地秤等。以及合 适的储存容器以存放已打- 丌的包装物。 工艺生产区域。所有生产中所需用到的设备存放于此，在此区域中， 物料的处理应仅限于搅拌器的加料操作。 包装区域。应为最干净的区域，在此仅做装桶及搬运工作。 清洗区域。用于管件、软管、各种器皿的清洁工作，单独分开以便 影响其它设备的运行。 水处理区域。约5 0 平方米左右，紧邻生产区域，不应堆放任何其它 设施以保证水这种关键原料的生产不受污染。 入口风幕区。操作工在进入车间前，可在此区域洗手、更衣，做好 个人卫生。 维修区域。在此区域可进行一些日常设备维护，拆装和清洗以便迅 速的进行安装。必须有一个生产区域的完整维修计划，若无一个日 常维修计划做保证，再好的设计和工艺条件、设备都会变坏。在安 装期间就应把设备所需的维修工作编入日常的维护计划之中，以便 有效的进行维护和保养。 为合理布置这些区域，有些原则可供借鉴：利用轻型隔断代替砖墙； 物料为单向流动，减少多余的流动；只在生产中所需的设备才进入g m p 区域；设备管件电缆若在生产中不需要，可安装在隔墙、房顶等区域 内，对仪表控制柜等也应采取同样方法；所有安装在g m p 区域的设备都 应尽可能封闭，采用不锈钢材料包装，以便清洁，并尽量远离物流区。 2 2 2 设备布置 合理的是设备布置有助于提高工艺生产的能力及g m p 水准。我们已 作过初步介绍，在此作一总结： 尽量短的管件及小的管径： 设备间保持操作及维修的通畅，间距至少为0 9 米，要方便工人进 行设备及地坪的清洁，应能清洗到设备下部的地坪及设备与地坪的 交界处： 遵守干地坪原则，设备上的所有管路都应能自排尽到一个废液收集 口，不能直接排到地坪上； 电气控制和其它仪表柜的安装支撑应与地坪成一体，在与地坪的交 接处应有倒角( 半径为3 c m ) 以利清洗。 2 2 3 隔断、尘土冷凝液的控制、空调 一1 4 ! ! ! ! ! ! 堕查壁 ! ! ! 送茎堡兰兰笪望! 塑塞些翌堕旦 在设计时，g m p 区域应尽量减少灰尘及空气的污染，应与外界隔断， 设备的表面应尽可能的简单以利清洗。在此有些原则可被推荐： 与外界直接相同的门与窗不能直接打丌；生产区域的进入口应安装 风幕机；安全门窗仅在应该使用时开启；特别注意的是在工艺上一些与 互。气直接接触的点，如称量、人孔、包装区等，这些高暴露点应有空气 过滤器或形成正风压进行保护；对粉料的正确操作和存放有利于减少粉 尘危害。 坯撞撞剑z 垒旦遮旌： 在g m p 的生产区域，我们希望原材料、产品及工艺设备能与外界空 气相隔离，特别在又热又湿的环境下，此点变得犹为重要。因为在这种 环境下，外面空气中的微生物的含量特别高，有霉菌、真菌、细菌等， 也有虫害，在这种气候环境下，安装空调机组是必要的。为了进行g m p 的生产操作，区域内的空气应作如下控制：在热天，物料暂存区、生产 区、包装区应有空调，以避免门窗的开启；房间内正的风压有利于防止 外界空气的进入，同时也应注意空调的新风源口、过滤器、风流量计、 换风机、去湿器等受到空气污染，从而影响生产区域的空气质量的情况。 空调上的过滤器应按规定，定期检查和清洗；去湿器的收集水槽不应放 舀：g m p 区域内；进风及回风管应合理布置，防止产品及工艺受到气流的 影响；对空调风管及过滤器的清洗应做统筹安排，以最大限度的提高空 调效率。 冷凝遮： 当冷凝液在管件设备风管的表面形成时，就为细菌提供了一个理 想的成长场所。因此，在设计阶段应尽可能把它考虑进去，做好预防措 施。尤其应防止头顶处的冷凝液。可通过以下方法：注意顶部的管路布 置，避开产品容器人孔的位置；尽量保持生产区域的干燥，不积水， 减少潮气；对空调气体进行除湿；使用必要的保温设施等。 压缩空气： 在生产中要使用压缩空气接触产品时，必须对压缩空气进行除湿、 去油、微生物过滤等预防处理。 2 2 4g m p 区域的实践活动 g m p 区域的设计还应保证车间内可进行以下实践活动： 保持干地坪原则，清洗区除外： 保证在日常的生产活动中无物料溅到地坪上形成积水； 保持g m p 区域的干净整洁，不堆放不必要的设施； 一1 5 ! 型! 塑壁璺壁 ! ! ! 堡丛生生主笪墨堕壅些塑至塑 对敞开的地沟定期进行清洗，地面下的水沟应用大于7 0 的热 水定期进行冲洗。 2 2 5 土木工程及其它 ! 筮签： 墙面光滑，易清洁，墙体应能防水及产品残留物；墙应不透水，无 死角，可用混凝土浇制或砖墙砌成，只要封闭就行，砖墙上涂环氧漆等 效果更好；胶合板和其它多7 l 材料可用于干燥区域做墙；在潮湿区域可 用瓷砖；所用的建筑材料应易清洁，预制构件( 不锈钢、玻璃、塑料等) 也是可以的，但要被正确密封；除环氧外，尽量不用其它涂料，特别是 在头顶区域；禁止在潮湿区域使用易受潮的涂料，即使此区域偶尔受潮 也不允许，瓷砖、塑料等可在此情况下应用。 垫翌： 在实际工业中，g m p 生产可用湿地坪和干地坪两种原则，主要根据 各自的生产物性而定。一般原料多为油的应采用干地坪，因油难以清洗 且易形成污染及易滑的安全隐患。当原料为水可溶解且可直接冲入下水 道时，可用湿地坪原则。考虑到环保要求，建议使用干地坪。 在g m p 区域，应无敞开的地沟，为及时处理溅出事故，可在工厂的 进出门口处做一地沟，或使工厂地势较高并有一定坡度，可自流到外面 去等方法。 在干地坪情况下，地坪可用环氧覆盖在混凝土上做成，地坪与墙的 交接处应有倒角以防微生物的形成；在湿地坪情况下，可用瓷砖做地坪， 室内地坪应有一定斜度，使水的排尽迅速彻底，空气应有一定的流速以 迅速干燥地坪；推荐用不同颜色来区分不同的清洁要求的区域，如用白 色代表最高的清洁要求等；若在g m p 区域内使用叉车，则最好把叉车的 轮胎换成与地坪颜色相同的，以防止轮胎的印迹产生；墙与地坪，设备 与地坪的交界处应做半径为3 c m 的倒角，对敞开的地沟应做定期的检查 和清洗：地漏应尽可能少，一个区域一个，平时可用吸尘器进行地坪清 扫：工艺管路的排出管应离地面5 c f f i 高，且不允许直接与工艺管连接。 基亟星云蕉板： 头顶管路及支撑结构因不易清洗，是空气污染的重要途径。因此， 在使用天花板及头顶管路时必须注意谨慎设计，不让灰尘产生积聚，否 则当灰尘积到一定程度，就会成为细菌虫害的乐园：电缆桥架是著名的 尘土窝，在g m p 区域内不允许有开口的电缆桥架；电源及仪表线应在墙 天花板后输送并从天花板上直接连接到用户点；不允许任何管路、电 一1 6 9 9 , 1 0 9 8 唐崽群 g m p 模式在生产管理中的实践和应用 缆等直接架在槽罐的开口处及包装区的上方；在天花板使用的区域，生 产区域必须绝对密封，所用的材料应是抗水的，易清洁( 如聚胺脂等) ： 袖+ 天花板上方要防止泄漏及冷凝液的形成，需用合适的保温材料和去湿 剂来防止冷凝液的生成；照明充足以观察在设备的内外侧是否有未清洁 到的地方，所有区域都能照到，灯照应采用防碎的材料。 阶梯： 不应采用开口的阶梯以防鞋子的嵌入及脏物从此漏到设备、产品、 原料或包装物上；若在容器原料处理装置的上方有开口的阶梯，必须 对鞋子进行预处理，如用鞋套等；所有阶梯都应有侧面保护。 ：垩鱼： 平台不应用开口的栅栏做成，推荐用表面涂层的混凝土制作平台， 侧面有1 0 c m 高的挡边作保护，圆角处半径为3 c m 。若用金属做平台，所 有的接缝必须连续焊接并抛光，金属表面做预处理以防腐蚀。 2 3 施工材料 用于旆工的材料必须为： 对于产品及清洁消毒介质是惰性的； 较高的机械稳定性； 防腐能力； 无毒； 材料表面的光洁度在正常使用条件下不易损坏。 不锈钢： 管路及设备的推荐材质为3 16 或3 16 l 不锈钢，仅对特殊的防腐需 求才使用特殊合金( 3 1 6 及3 1 6 l 仅能适用于6 0 以下氯离子的腐蚀) 。 与产品接触的表面应抛光，至少为15 0 目即粗糙度小于0 8um 。具 体不同不锈钢材质的定义和用途参见下表： 9 9 n ) 9 8 唐惠群 g m p 模式在生产管理中的实践_ 手门应用 不锈钢名称相当的定义备注 3 l6 ld i n推荐用于管路，因为它较适合焊接：含 1 4 4 0 4 碳量( 0 0 3 ，因此在焊接中产生较少 的碳沉积物。 r 6d i n 易于铸造，适合于设备( 泵、搅拌器等) 。 l 4 4 0 l | ： 【) 4d i n易于被氯离子腐蚀，尽可能少使用，使 1 4 3 0 1 用时应考虑生产、清洁及消毒过程。 在不锈钢施工期间，必须遵守以下规则： 必须使用不锈钢工具接触不锈钢设备； 不要使用不锈钢直接与碳钢接触( 如：储存、搬运等) ，不锈 钢会被污染并受到腐蚀； 在使用过程中，避免拉伤表面； 不锈钢管不要堆积存放，避免管子变形； 要使用合适的擦拭工具，避免永久伤害不锈钢表面。 旦v c 塑料： 就材料本身而言，p v c 可广泛用于g m p 设备。但由于市场上所售的 p v c 设备无合适的卫生型设计( 如：盲端、槽口等) ，另外，p v c 的焊接 也会导致表面的粗糙和裂缝，因此，p v c 一般仅用于低微生物风险及无 交叉污染的场合，且管端只能用焊接，不能用丝口封端，一般用于水处 理工艺，此时应建立定期检测以保证使用的正确性。 盟： 虽然，铜被广泛的应用于城市自来水行业，但一般不能用于g m p 设 备中，铜的主要缺陷是管路及焊缝的粗糙，就象p v c 管件间的焊缝一样， 是不完美的( 有裂缝、槽口) 。另外，在有些产品中，对重金属含量， 法律上有严格的规定，在金属铜中含有铅和锡，这些元素在使用过程中 会溶于产品中，导致产品的重金属含量超标。因此，铜不建议在g m p 行 业中使用。 握篮： 氟橡胶、硝基橡胶、丁腈橡胶、硝基丁腈混合橡胶、e p d m 等可用 于制造g m p 行业的密封件、垫圈、渗透膜。 特别需注意的是要确信在使用过程中( 包括清洁、消毒过程) ，这 些橡胶材料不会因分解而污染产品，就此而言，氟橡胶是最佳的。硅橡 一1 8 ! ! ! ! ! ! 堕坐壁 ! ! ! 堡丛生圭主笪些皇堕兰些窭! 昱旦 胶因其容易膨胀，它会导致不易清洁和泄漏问题，不建议使用。 特氟龙材料应在使用中严格限制，因其表面容易挫伤而导致不易清 洁同时，它的密封效果也比较差，在不得不使用特氟龙材料作密封时， 艇定期检查以保证它的正确使用。 橡胶体在使用中会受到压缩，压缩不能过分，否则会使橡胶体永远 变形，特别在高温下使用时会变脆，从而污染产品，这种永久变形若在 管道内侧还会导致清洁和排尽的问题，以及泄漏和交叉污染。因此，橡 胶体的正确变形量是非常重要的，使用时应向制造者咨询以选用合适的 密封件。 渔澧越挝： 对食品级的行业，应遵守f d a 标准l7 8 3 5 7 0 ，这个标准也可用于 其他g m p 的行业。同时可参照欧洲标准e g 8 8 3 7 9 。 整丝挝魁亟工茎植助型： 若施工过程中需要用到粘性材料( 如：在装配中需保持垫圈的就位 等) ，此时应得到设备使用者的同意，别提醒的是，要注意粘性材料可 能使垫圈变脆并导致腐蚀，因此，应向供应商咨询。 2 4 工艺布置 2 4 1 工艺管路 筻遒塞亘处理： 不锈钢的表面处理是非常重要的，特别是管道的内侧与物料接触 处，必须抛光到1 5 0 目以上，这种处理可以应用下表所列的方式进行： 一1 9 9 9 m 0 9 8 店粤群g m