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硕t 论文c z s y 公“j 药品生命周期中的持续质量改进 摘要 伴随着中国新版药品g m p 的实施，中国制药企业面临了更为激烈的竞争，寻求 一个适合制药企业的质量管理系统非常重要。药品的质量不仅涉及到生产环节，更是 贯穿于整个药品生命周期。药品生命周期的任何一个环节的疏忽都可能导致药品的质 量不符合要求，因而在药品整个生命周期的每一个过程中进行持续质量改进是必须 的。 本文阐述了制药行业内的一些质量管理理论，根据c z s y 公司的质量管理现状， 并加以分析，找出质量管理系统中存在的一些问题，研究进行持续质量改进的必要性 及可行性。笔者根据国际制药工程协会i s p e 的药物研发( i c hq 8 ) 、风险管理( i c hq 9 ) 和药品质量管理系统( i c hq 1 0 ) 思想，构建了一个贯穿整个药品生命周期中的持续 质量改进方案，并在c z s y 公司开展了初步的实施摸索，完善了现有的质量管理体系， 通过对一些持续质量改进的一些典型案例的分析，说明在药品整个生命周期中实现持 续质量改进，是可以提升药品的质量，增强企业的竞争力。 关键词：质量改进，生命周期，新版g m p ，风险管理 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t w i t ht h e i m p l e m e n t a t i o no fc h i n an e wg m pg u i d e l i n e c h i n ap h a r m a c e u t i c a l c o m p a n i e sa l ef a c i n gam o r ef i e r c ec o m p e t i t i o n ，s e e k i n gas u i t a b l eq u a l i t ym a n a g e m e n t s y s t e mi sv e r yi m p o r t a n t d r u gq u a l i t yi sn o to n l yi n v o l v e di n t oe a c hm a n u f a c t u r i n gs t e p ， b u ta l s op e n e t r a t e si n t ot h ew h o l el i f ec y c l eo fad r u g n e g l i g e n c ei na n ys e c t i o no fl i f e c y c l eo fad r u gm a yl e a dt ot h ei n c o m p l i a n c eo fq u a l i t y t h e r e f o r e ，c o n t i n u o u sq u a l i t y i m p r o v e m e n ti sn e c e s s a r y i ne a c hp r o c e s so ft h ew h o l el i f ec y c l eo fad m g t h ea r t i c l ed e s c r i b e ss o m et h e o r i e so fq u a l i t ym a n a g e m e n ti nt h ep h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r y m e a n w h i l e ，n e c e s s i t ya n df e a s i b i l i t yo fc o n t i n u o u si m p r o v e m e n ti sd i s c u s s e d b a s e do nt h ep r o b l e m st h a tw e r ef o u n di nt h eq u a l i t ym a n a g e m e n ts y s t e ma f t e rm a k i n g a n a l y s i st ot h ec u r r e n ts t a t u so fq u a l i t ym a n a g e m e n to fc z s yc o m p a n y b a s e do nt h e c o n c e p t so fi s p eo nd r u gd e v e l o p m e n t ( i c hq 8 ) ，r i s km a n a g e m e n t ( i c hq 9 ) a n d p h a r m a c e u t i c a lm a n a g e m e n ts y s t e m ( i c hq 10 ) ，w em a k eap r o g r a ma n de s t a b l i s ha c o n t i n u o u sq u a l i t yi m p r o v e m e n ts y s t e mt h r o u g ht h ew h o l el i f eo fad r u g p r e l i m i n a r y i m p l e m e n t a t i o nc o n d u c t e di nc z s yc o m p a n ya sat r i a li m p r o v e d t h ec u r r e n tq u a l i t y m a n a g e m e n ts y s t e m t h r o u g hm a k i n ga n a l y s i st os o m et y p i c a lc a s e s ，t h ea r t i c l ea i m st o d e m o n s t r a t et h a tc o n t i n u o u sq u a l i t yi m p r o v e m e n ti nt h ew h o l el i f eo fad r u gc a ni m p r o v e t h eq u a l i t yo ft h ed r u ga n d e n h a n c ec o m p e t i t i v e n e s so ft h ec o m p a n y k e yw o r d s ：q u a l i t yi m p r o v e m e n t ，l i f ec y c l e ，n e wg m e r i s km a n a g e m e n t 硕 论文 c z s y 公司药品生命周期中的持续质量改进 1 绪论 1 1 选题背景以及意义 1 1 1中国制药行业大形势 中国改革开放以来，国民经济高速增长，特别是近二十来年g d p 以8 以上的 增速带动各行各业迅猛发展，制药行业的发展尤为突出。据国家工信部统计，2 0 0 9 年，我国医药行业累计实现工业总产值首次突破l 万亿元大关，达到了1 0 3 8 2 亿元， 创历史新高。制药行业在1 9 7 8 年2 0 0 9 年以年均1 8 以上的速度增长，增幅远远高 于同期世界制药工业的增长幅度( 约为8 ) 。随着我国宏观经济的高速增长，加上城 市化水平的不断提高和人口老龄化的加剧，预计中国制药行业将继续保持高速增长态 势。 在医药行业，由于药品直接关系到人们的生命，它的质量好坏一直得到广泛的 关注，因而在药品生产中，质量是必须首要考虑的因素，为了保证药品质量，世界各 国均从制度上来保证，各国政府都对药品质量形成过程进行了全面的规范化管理，形 成了良好实验室质量管理规范( g o o dl a bp r a c t i c e ，下称g l p ) 、良好临床质量管理 规范( g o o dc l i n i c a lp r a c t i c e ，下称g c p ) 、良好生产质量管理规范( g o o dm a n u f a c t u r e r p r a c t i c e ，下称g m p ) 等一系列质量管理规范。在我国的制药行业，通过实施药品g m p 认证，制药企业的药品质量水平有了较大的提高，部分药品质量已达到或接近国际先 进水平。但是总体上看，目前我圈药品质量的状况与经济发展要求和圜际先进水平相 比，仍有一定的差距。而近些年来发生的一系列药害事件，特别是在2 0 0 6 年发生的 “齐二药”假药案件和“欣弗”药品不良事件，使我们不得不承认这一个状况：有些 通过了药品g m p 认证的企业，质量管理仍存在着一些问题，产品可靠性差，质量不 稳定，抽查合格率较低。因此通过了药品g m p 认证的制药企业是否真正贯彻了g m p 管理还是流于形式有待考证，制药企业质量管理的持续性和有效性是我们必须研究和 深入探讨的一个问题。 长期以来，中国的药品g m p 一直面临着质量管理体系不完整、重硬件而轻软件 等问题。在国际贸易中，中国的1 9 9 8 年版g m p 与美国、欧盟、日本等发达地区的 要求也存在差距。经过了十多年的发展，为了促进医药领域的产业结构调整，促使国 内制药企业和国际接轨，中国国家食品药品监督管理局在2 0 1 1 年2 月1 2 日正式发 布了药品生产质量管理规范( 2 0 1 0 年修订) ( 下称”新版中国药品g m p ”) ，并于 2 0 1 1 年3 月1 日正式施行。 新版中国药品g m p 在技术要求方面与w h o 药品g m p 基本一致，引入了国际 人用药物注册技术要求国际协调会( i n t e r n a t i o n a lc o n f e r e n c eo nh a r m o n i z a t i o no f l 绪论 硕仁论文 t e c h n i c a lr e q u i r e m e n t sf o rr e g i s t r a t i o no fp h a r m a c e u t i c a l sf o rh u m a nu s e ，下称 “i c h ”) 的q 9 风险管理、q l o 药品质最体系等先进理念，明确要求制药企业必须 建立质量管理体系，在质肇管理中要引入风险管理，强调在实施g m p 中要以科学和 风险为基础。全面实施新版中国药品g m p 后，必将有利于使出口药品生产企业普遍 达到国际社会认可的标准，有利于培育具有国际竞争力的制药企业，加快我囡医药产 品进入国际市场。新版中国药品g m p 的实施必将促进药品生产企业提高药品生产管 理水平、保障药品质最和安全性，优胜劣汰，提升制药产业竞争力。 1 1 2c z s y 公司的发展和变化 c z s y 公司1 9 7 0 年建厂于常州市中心城区，主要生产火输液、滴眼剂、糖浆剂、 小容最注射剂、外用药物等。随着改革开放和常州经济大发展，1 9 8 0 年迁建至现址， 主要生产原料药和s j l 匍j 两大类，与上海医药工业研究院科研合作生产盐酸赛庚啶、盐 酸阿米替林、硝苯地平等原料药，生产剂型包括片剂、胶囊、软膏、糖浆剂等。 在市场经济接轨国际化的带动下，1 9 9 6 年3 月2 5 日经国家工商行政管理局批准， 中关合资组建了c z s y 制药有限公司( 以下简称c z s y 公司) ，总投资1 4 0 0 万美元， 注册资本7 0 8 万美元，中方占大股7 5 ，外方占股2 5 。在制药行业大发展的形势 下，顺应潮流，抓住机遇，为了提高企业的竞争力和生存发展的需要，c z s y 公司主 动适应，不断创新，及时投入资金对企业产品结构进行调整，使企业原有的落后的、 陈旧的设备、工艺、产品及其生产线得以淘汰，代之以新装备、新技术、新工艺、新 产品。 回顾c z s y 公司的发展历程，也就是一个药品g m p 认证的历程，是中小企业实 施药品g m p 的缩影。1 9 8 8 年因家颁伟第一部药品g m p 标准的时候。当时，社会上 存在着不理解g m p 的态度，业内流传最广的一句话就是“不做g m p 等死，做g m p 找死”。而且中小企业普遍资金困难，公司上下对实施g m p 存在畏难情绪。针对这 种现实，公司领导层认为药品g m p 是全世界的趋势，也是行、j k 的门槛，企业早做早 主动，晚做会被动。公司上下统一思想，达成共识，一定要实施药品g m p 。公司咬 紧牙关，同心协力，克服困难，多方筹措资金，请上海医工院专家设计建造全新的 g m p 厂房，引进先进生产流水线和设施设备。固体制剂车间于1 9 9 8 年底首次通过国 家g m p 认证。同时加大新品研发力度，投产新药，较好地消化了g m p 的投入成本， g m p 认证也进一步拉高了企业基础生产水平，实现了创新转化和g m p 实施的良性循 环。首战告捷极大鼓舞了公司员工实施g m p 的斗志和信心，又相继完成了注射剂车 间、贴剂车间、外用制剂车间及原料药车间的认证。 c z s y 公司经过三十年的发展，已经发展成一家集科研、开发、生产、营销为一 体的综合型制药企业，现有员工4 0 0 多人，每年生产l o 种原料药产量1 0 0 吨；年产 2 硕论文 c z s y 公n 】药品生命周期中的持续质量改进 5 0 0 0 万支冻干粉针和水针；2 0 亿粒胶囊、片剂及控、缓释制剂；1 0 0 0 万贴新型透皮 贴剂等。 1 1 3c z s y 公司面临的挑战 在制药行业高速发展的大形势下，同类氆企业的发展同样是快速的，这就意味 着：未来的竞争将更加激烈。每一个药品生产企业都要面临着行业竞争、商品竞争、 流通竞争、信息竞争、服务竞争、人才竞争、经营竞争、信誉竞争、广告竞争、顾客 竞争。对一个已建立了g m p 标准的中国药品制造企业而占，提升基本管理水平之后， 在寻求持续发展的过程中，如何在激烈的市场竞争中拥有自己的市场，并能不断进步、 发展，已成为c z s y 公司追求的目标。 进入2 0 1 1 年，国家食品与药品监督管理局修订的新版药品g m p 规范已经出台， 为中国制药业实施g m p 明确了方向，真正体现了科学发展观。新版g m p 自2 0 1 1 年 3 月1 日起开始施行，所有新建药品生产企业、药品生产企业新建( 包括改、扩建) 车间，要求从3 月1 日起都应符合新版g m p 要求。对现有药品企业则将给予不超过 5 年的过渡期，并将依据产品风险程度，按类别、分阶段达到新版g m p 的要求。这 就要求企业的质量管理更为全面深入，加大硬件和软件改造的投入。 随着制药行业微利时代的来临，制药企业赢取市场竞争胜利的决定因素中作用 较小的是人力和物力，而更多、更大的是企业文化、创新和质量管理的实力。而中国 新版药品g m p 的实施是竞争成败的关键。笔者认为新版药品g m p 实施的关键是药 品生命周期令过程的质量管理，选择一个适合企业发展的质量管理战略，成为当务之 乜 翘0 0 1 1 4c z s y 公司质量管理的战略选择 世界上著名的咨询公司麦肯锡公司曾经对欧洲、美国和日本的一百多家企业进 行了调研分析，根据企业的质量管理状态，将企业分成了四级。 第一级企业：“质鼍检查”。处于这一级的企业保证质量的主要方式是进行临时 性和最后阶段的检查，产品质量由独立的部门管理，工艺、服务和设计质量基本未列 入检测的范围，研究开发工作完全脱节。废品率和返工率在5 和3 。 第二级企业：“质量保证。处于这一级的企业的质量目标主要通过生产部门实 现，通过生产部门进行生产工艺的优化和稳定化。废品率和返工率在3 1 和2 7 。 第三级企业：“预防次品 。处于这一级的企业的产品设计与生产工艺相互影响， 开始面向客户，竞争力强劲的产品比例也高达2 5 以上。废品率和返工率在1 5 和 1 7 。 第四级企业：“完美无缺。这一级的企业都是优质企业，企业内每一个员工都 意识到质最对于企业成功的重要性，都在寻求提高产品质量的途径，为实现零缺陷而 刍 绪论 硕士论文 奋力拚搏。第四级优质企业产品的废品率和返工率部低于0 8 。 麦肯锡公司的研究结果表明，质量上乘是优质企业获得成功的最佳途径，质量 直接关系到公司利润和销售额增长。处于第四级的优质企业年平均增长率为1 6 ， 年平均销售利润为9 1 ；而位于第一级的企业年平均增长率仅为5 4 ，年平均销售 利润约为0 。 每一家公司都想做到优质企业，上乘的质量可以为公司带来利润和销售额的增 长。而对于制药公司来说，由于药品的特殊性，药品质量归根究底要落实到人，制药 就是做人，质黾是制药企业的生命所在，为了保障药品的质量，达到质量的上乘， c z s y 公司牢固确立了“用心制好药”的质量理念，人人关心质量，个个重视质量， 以质量拓展市场、以质量赢得声誉、以质量求效益、以质量求发展；坚持持续质量改 进，循序渐进得提升体系与产品的质量、与时俱进，努力做到“质量体系零缺陷，出 厂成品无瑕疵”。 1 2 文献综述 1 2 1质量管理基础理论 质量管理，我们首先需要正确、全面地理解“质量”的概念，这对我们开展质 量管理工作十分重要。在质量管理发展的不同历史时期，人们对“质量”这一概念的 理解不断变化，一直向着更深化、更彻底和更全面的方向发展。2 0 世纪6 0 年代，著 名管理学家朱兰博士对质量就给出了一个基本的定义，即“质量就是适用性”。 根据i s 0 9 0 0 0 中的定义，质量管理是指一个组织以质量为中心，以全员参与为 基础，目的在于通过让顾客满意和本组织所有成员以及社会受益而达到长期成功的管 理途径。由此可见，质量管理的全过程应该包括产品质量的产生、形成和实现的过程。 因此，要保证产品的质量，不仅要管理好生产过程，还需要管理好设计和使用的过程。 质量管理是指“指导和控制某组织与质量有关的彼此协调的活动”。与质量有关 的活动，通常包括质量方针和质量目标的建屯、质最策划和质量控制、质量保证和质 量改进。因此，质量管理叮进一步解释为确立和建立方针、目标和职责，并在质量体 系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保i 正和质量改进等手段来实施的全部管理职 能的所有活动。质量管理是企业围绕使产品质量满足不断更新的质量要求而开展的策 划、组织、计划、实施、检查和监督审核等所有管理活动的总和，是企业管理的一个 中心环节。其职能是负责确定并实施质量方针、目标和职能。 实施质量管理的一个基本条件，是质量管理必须由企业的最高管理者领导，将 质量目标和职责逐级分解，各级管理者都应对质量目标的实现负责。质量管理的实施 涉及到企业的所有成员，每个成员都要参与到质量管理活动之中，这是现代质量管理 4 硕仁论文c z s y 公司药品生命周期中的持续质量改进 的一个重要特征。 在质量管理工作中，层别法、柏拉图法、特性要因图法、实验计划法、散布图 法、查核表法、直方图法、分布图、管制图法、推移图法、头脑风暴法是最简单的工 具，也是现行的主要方法。 质量管理是伴随着产业革命的兴起而发展起来的。从2 0 世纪初的质量检验到2 0 世纪四五十年代的统计质量管理，到6 0 年代以后的全面质量管理，质量管理的观念 和方法一直在更新。有关质量管理的发展阶段，国内外普遍认为经历了三个阶段，即 质量检验、统计质量控制和全面质量管理。 全面质量管理是g e 质量管理部部长费根馕姆在1 9 6 1 年出版的名著全面质量 管理中正式提出了全面质量管理的概念及具体措施。该书对全面质量管理的定义是： “在一个企业内各部门做出质量发展、质量保持、质量改进计划，从而以最经济的水 平进行生产与服务，使用户或消费者获得最大的满意程度 。全面质量管理的英文原 文为t o t a lq u a l i t ym a n a g e m e n t 。其中，t o t a l 指的是与公司有联系的所有人员都参与 到质量的持续改进过程中，q u a l i t y 指的是完全满足顾客明确或隐含的要求，而 m a n a g e m e n t 则是指各级管理人员要充分地协调好。全面质量管理就是对产品质量实 行总体的、综合的管理，并在企业中建立一套完整的质量管理体系，以便生产出可满 足用户要求的优质产品。 推行全面质量管理，必须建立一个完善的、高效的质量保证体系。现代质量管 理思想的要旨之一就是：产品质量是设计和加工、制造出来的，不是由检验或规范就 能达到的。要想既有利于提高用户对产品质最的满意程度，又有助于降低质量成本， 企业就有必要建立一个明确的、结构完善的体系，用来识别、记录、协调以及维持在 整个企业的经营中的全部关键性活动。质量管理体系正是这样一个在企业中协调一致 运转的工作结构。国际先进的i s 0 9 0 0 0 系列标准既是一个旨在规范协调世界范围内的 工商业企业质量，帮助企业建立完善高效的全面质量管理系统。 i s 0 9 0 0 0 系列标准的核心是i s 0 9 0 0 0 、i s 0 9 0 0 l 、i s 0 9 0 0 4 、i s 0 1 9 0 1l 。i s 0 9 0 0 0 系列标准为质量保证和质景管理带来了国际范围内的协调，促进了企业质量水平的日 益提高。i s 0 9 0 0 0 系列标准是在总结、协调已有的各主要质量管理体系的基础上形成 的，使质量管理工作的普遍特征实现了有效的标准化，给供需双方都带来极大好处。 i s 0 9 0 0 0 系列标准的发布使质量管理和质量保证的概念、原则和方法统一在了国际标 准的基础上，为在世界范围内统一质量术语、澄清模糊概念起到了重要的基础性作用。 它标志着质量管理和质量保证工作走向了规范化、程序化和国际化的新高度，满足了 当今国际贸易中商业和工业应用的需要。 i s 0 9 0 0 0 系列标准，就是通过提供一个通用的质量管理体系标准，帮助企业建立 健全质量管理体系，进一步提高企业的质量意识和企业的质量保证能力，增强企业素 5 绪论 硕j 论文 质，适应r f 场需要，使企业在日趋激烈的市场竞争中拥有竞争力。 i s 0 9 0 0 0 标准以过程模式为标准结构。质量管理体系的诸要素分别归类于管理职 责、资源管理、产品实现及测量、分析和改进四大类，构成一种过程方法模式的结构， 通过持续改进的环节使质量管理体系的水平达到螺旋式上升的效应，可谓逻辑清晰、 结构严谨，更加易于理解，适于操作。 要搞好质量管理，除了有一个明确的质量标准，还必须有一定的工作程序和管 理方法，我们可以通过不断的质量改进来使质量不断提升，努力达到既定的质量标准。 质量改进，就是通过采取各项有效的措施提高产品、体系或过程满足质量要求 的能力，使质量达到一个新的水平、新的高度。质量改进在i s 0 9 0 0 0 标准中被定义为： “质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力。 它对提高产品质量( 服务 质量) 、降低成本、增加经济效益具有十分重要的意义。国际标准i s 0 8 4 0 2 中对质量 改进的定义是：为向本组织及其顾客提供更多的收益，在整个组织内所采用的目的在 于提高活动和过程的收益和效益的各种措施。 质量改进的步骤本身既是一个p d c a 循环，p d c a 循环中的四个英文字母分别 是p 表示p l a n ( 计划) 、d 表示d o ( 执行) 、c 表示c h e c k ( 检查) 、a 表示a c t ( 处理) 的缩写。它反映了质量改进的完成各项工作必须经过的4 个阶段。这4 个阶段内容如 下： 1 ) 计划阶段：包括制定方针，目标，计划书，管理项目等：以满足用户需求， 取得最大经济效益为目的，制定质量目标和质最计划，选定要突破的质量问题点并围 绕实现目标、计划和需解决的质最问题，制定相应的实施措施。 2 ) 实施阶段：按计划去做，落实具体对策；按照所制定的计划、目标和措施去 具体实施。 3 ) 检查阶段：检查计划的执行情况和实施效果，并及时发现和总结计划执行过 程中的经验和教0 i i 。 4 ) 处理阶段：总结成功的经验，实施标准化，以后可以按该标准进行。 对于没有解决的问题，转入下一轮p d c a 循环解决，为制定f 一轮改进计划提 供资料。 质量改进是企业跨部门人员参加的突破性改进，由企业各部门人员对现有过程 进行渐进的持续改进活动。质量改进是消除系统性问题，对现有的质量水平在控制的 基础上加以提高，使质量达到一个新水平、新高度的一个过程。 质鼍改进的组织分为两个层次，一是从整体的角度为改进项目调动资源，这是 管理层，即质量管理委员会。二是为了具体地开展工作项目，这是实施层，即质量改 进团队或称质量改进小组。质量改进小组是指在生产或工作岗位上从事各种劳动的职 工，围绕企业的经营战略、方针目标和现场存在的问题，以改进质量、降低消耗，提 6 硕k 论文 c z s y 公u j 药品生命周期中的持续质量改进 高人的素质和经济效益为目的组织起来，运用质量管理的理论和方法开展活动的小 组。 质量改进常用的有七大工具： 1 ) 检查表：检查表也称调查表或核对表，它是收集和整理质量原始数据，并在 此基础上进行原因的羊且略分析的一种表格。常用的有缺陷位置检查表、不合格品项目 检查表、不合格原冈检查表、数据分布检查表等。 2 ) 分层法：分层法又称为分类法、分组法。即将收集到的数据合理分类，将相 同性质或同一生产条件下的数据归为一组，从而找出根本影响因素的方法。 3 ) 散布图：散布图又称相关图或散点图。它是用来分析、判断两个对应变量之 间是否存在相关关系的一种工具。两个变量之间常见的关系有两种：函数关系和非 确定性的关系。在质量管理活动中，常需要运用散布图来判断各种因素对产品质量特 性有无影响及影响程度的大小。 4 ) 排列图：排列图又称为“帕累托图”，意大利经济学家v p a r e t o 于1 8 9 7 年最 早用于分析社会财富的分布情况而使用的图；根据“关键的少数，次要的多数”规律， 描绘出一条累计百分比曲线，以之找出影响质量的关键少数问题，任何改进问题都可 以用排列图来指出工作的重点，并确定改进后的效果。 5 ) 直方图：直方图是通过对数据的加工整理，分析和掌握质量数据的分布情况 和估算过程不合格品率的一种方法。产品质量特性值的分布，一般都是服从正态分布 或近似正态分布。当产品质壁特性值的分布不具有正态性时，往往是生产过程不稳定， 或生产工序的加工能力不足。因而，由产品质量特性值所作的直方图的形状，可以推 测生产过程是否稳定，或工序能力是否充足，由此可对产品的质量状况做出初步判断。 根据产品质量特性值的频数分布，可将直方图分为正常型直方图和异常型直方图两种 类型。 6 ) 因果图：因果图又称鱼刺图、树枝图或石川图，是1 9 5 3 年由日本东京大学 教授石川馨第一次提出。是表示质量特性与原因( 5 m i e ) 之间关系的图。通常，可 以从质量问题出发，首先分析那些影响产品质量最大的原因，进而从大原因出发寻找 中原因、小原因和更小的原因，并检查和确定主要因素，这就是因果图法的基本原理。 7 ) 控制图：控制图又称管制图，它是用于分析和判断工序是否处于控制状态所 使用的带有控制界限线的图。控制图就是用图表示一个给定系统的输入、行动和输出， 借助特定符号展示过程步骤和决策点的图标，将一个过程( 如工艺过程、检验过程、 质量改进过程等) 的步骤用图的形式表示出来的一种图示技术。通过对一个过程中各 步骤之间关系的研究及其实际状况的详细调查，一般能发现故障的潜在的原因，知道 哪些环节需要进行质量改进。控制图可以用于从材料流向产品销售和销售服务的全过 程的所有方面。流程图即可以用来描述现有的过程，也可用来设计一个新过程。控制 7 绪论硕 论文 图在质量改进活动中有着广泛的用途。 通过各种各样的方法，对产品或体系过程进行质最改进。而我们的目标是将质 量改进保持下去，进行循序渐进的质量改进，即质最的持续改进。持续质量改进是一 种增强产品、过程或体系质量能力的循环活动，以提高过程的效率和有效性为目标的 活动，还包括对产品的固有特性的改进，以适应持续满足顾客和其他相关方的质量要 求。 1 2 2制药行业质量管理理论分析 如上文所述，中国国家食品药品监督管理局在2 0 1 1 年2 月1 2 日正式发布了药 品生产质量管理规范( 2 0 1 0 年修订) ( 下称“新版中国药品g m p ”) ，并于2 0 1 1 年3 月1 日正式施行。 笔者将新版中国药品g m p 与欧盟药品g m p 及美国药品g m p 的质量系统方面 做了比较，列出其相似点及差异点。 欧盟和新版中国药品g m p 都要求建立质量系统要求，包括了确立相应质量目标， 应用从药品注册到整个药品生产工艺的安全，成效和质鼍控制。欧盟和新版中国药品 g m p 引入相同的质量保证概念。美国药品g m p 并没有建立质量系统的需求，但是通 过对荚国联邦法规2 1 0 和2 ll 部分的解读能够体现质量系统的概念。欧盟和新版中国 药品g m p 清晰的引入了国际入用药物注册技术要求国际协调会( i c h ) 药品风险管 理q 9 指南的质量管理方法。相对陈旧的美国药品g m p 没有涉及这些最新概念。 新版中国药品g m p 根据国际人用药物注册技术要求国际协调会( i c h ) 药品质 。 量系统q 1 0 指南的概念确立了实施质量目标最高管理层人员的责任。欧盟和荚国药 品g m p 并没有。由此可见新版中国g m p 法规包括了目前i c h 药品风险管理的q 9 指南和药品质量系统q 1 0 指南的概念，在质量过程方面包含了以下要求：变更控制， 偏差，c a p a ( 预防与纠偏措施) ，供应商评估，投诉和产品年度回顾( 欧盟和美国 g m p 仅涉及投诉和产品年度回顾) 。 新版中国药品g m p 没有单独的条款就持续改进药品质量管理体系进行陈述。但 下列章节对质最管理体系本身提出了要求。 第一章总则 第二条，药品生产应建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的 所有因素，包括确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动。 第二章质量管理 第一节原则 第五条，企业应当建立符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关 安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、储存、 8 硕 论文 c z s y 公川药品生命周期中的持续质量改进 发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定的用途和注册要求。 第六条，企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及 供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。 第二节质量保证 第八条，质量保证系统是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统， 同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 新版中国药品g m p 设定了单独的条款对药品生命周期中的质量风险管理进行了 阐述。章节如f ： 第二章质量管理 第四节质量风险管理 第十三条，质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对 质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条，应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条，质鼍风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与 存在风险的级别相适应。 新版中国药品g m p 还设定了单独的条款对质量系统应建立纠正措施和预防措施 系统进行了阐述。章节如下： 第十章质量控制与质最保证 第六节纠正措施和预防措施 第二百五f 二条，企业应当建立纠i f 措旌和预防措施系统，对投诉、召回、偏 差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措 施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够 增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。 经过对新版中国药品g m p 与欧盟、美国药品g m p 的比较可以看出，各国药品 g m p 引入国际人用药物注册技术要求国际协调会( i c h ) 的先进理念是个趋势。随 着整个行业的发展和管理理念的进步，i c h 公布的关于药品质量系统q l o 指南以及 之前公布的关于药品风险管理的q 9 指南是得到美欧日一致同意的指南，中国新版药 品g m p 中明确引入了i c hq 9 和q 1 0 的概念。 国际人用药物注册技术要求国际协调会i c hq 1 0 的基础是国际标准化组织的 i s 0 9 0 0 0 和指南概念，包括在药品领域使用的g m p 规范和法规，包括药品开发q 8 和药品风险管理q 9 的实施等，从而更好的进行药品质量在整个药品生命周期内的药 品质量管理，它和药品g m p 规范没有冲突，在实施中仍然以药品g m p 舰范为标准。 i c h 公布的关于药品质量系统q 1 0 指南，在实际工作中有很大的参考价值，代 表了管理的一种思路和概念。q 1 0 的在整个药品生命周期内的实施，需要将药品开发 9 绪论 硕 论文 和生产之间的联系进行创新，持续改善和强化。 q i o 涉及的范围：该指南涉及范围包括在整个药品生命周期内涉及的原料，产品， 同时包括生物技术产品和生物制品。 具体而占包括以下的技术活动，无论是新产品或者是老产品： 在产品开发方面包括：医药原料的开发，重要辅料的开发，配方的开发( 其中 包括包装器材的开发) ，给药系统或者药物释放系统的开发，生产系统的开发和生产 过程的放大，分析方法的开发。 在技术转化方面包括：新产品从产品开发到生产的转化，从试验基地到商业化 生产的转化( 放大过程) 。 药品质量系统应该包括以下的方面： 1 ) 生产部分包括：材料的采购；生产设施，公用工程和设备；生产过程( 包括 包装和贴标签) ，质量的控制和保证；合格释放：储存；分发( 包括批发商的活动) 。 2 ) 产品停止使用包括：文件的保留；样品的保留；产品的评价和报告制度。 i c hq l o 的目的： 1 ) 产品的实现：确立，实施和维护一系列的过程，使产品的质量吻合病人，医 疗专业人员，相关法规单位，销售单位和内部客户的需要。 2 ) 确立和维护其处于受控的状态：对生产过程和产品质量要开发和利用有效的 监督和控制系统，以保证产品的过程具有持续的适合性和能力。在确立有效的监督和 控制系统时，质量风险管理系统足很有用的工具。 3 ) 设施的持续改进：发现问题和进行产品质量改进，工艺改进，减少差错，创 新，强化药品质量系统，增强满足质鼍要求的能力。在进行优先次序选择时，质量风 险管理系统足很有用的工具。 i c hq l o 认为质量风险管理系统和知识管理是二种很有效的工具，特别是质量风 险管理系统，可以作为事先预测的工具，保证质量系统的有效运行。这些方法基于科 学和风险考虑，帮助做出产品质量管理的决定。 1 ) 知识管理：知识管理贯通产品开发到销售，包括停止销售的全过程。知识管 理是一个系统工程的方法，包括与产品，工艺，组分相关的购买，分析，储存以及传 播。知识的来源包括，但是不局限于已有的公开和内部的信息资料，药品开发研究， 技术转让，产品生命周期内的过程验证，生产经验，持续改进和变更控制的管理活动。 2 ) 质量风险管理：质量风险管理是一项主动性的工作，用以确定和控制在整个 产品生命周期内可能发生的质最问题。在q 9 中已经给出了一个风险控制的模型。 药品质量系统的设计和内容考虑： 1 ) 药品质量系统在设计时要很好的考虑其结构，要明确地说明，让大家理解， 并持续的进行实施工作。 1 0 硕 j 论文c z s y 公i j 药品生命周期中的持续质量改进 2 ) 药品质量系统在产品生命周期的不同阶段要进行分解，按照不同时期的需要 进行确定。 3 ) 根据企业的规模和复杂程度确定如何开发一个新的药品质量系统，或者对于 现有的药品质量系统进行修订。药品质量系统的内容中，有的需要全公司执行，有的 需要工厂部门执行，但是，绝大部分应该是在工厂部门实施的。 4 ) 药品质量系统应该将外包的部分包括在内。 5 ) 药品质量系统中应该有管理责任的规定。 6 ) 药品质量系统应该包括：工艺实施，产品质量监督，整改和预防措施，变更 管理，以及管理的检查。 7 ) 确定关键业绩指标，用这些指标监督和控制过程的有效性。 制药企业应该计划和实施工艺过程实施和产品质量监督系统，以保证维持可控 状态。有效的监督系统能够保证持续的进行加工和控制，以达到产品的质量要求，确 定可以持续改进的领域。 所谓工艺过程实施和产品质最监督系统应该包括： 使用质量风险管理方法确立质量控制战略，包括活性成分原料和药品，组分的 参数和性质，工厂和设备的运行条件，中间控制，产品的规格，控制和监督的方法和 频率。控制战略要进行定期的反馈和进行前瞻性的分析，采取适当的整改措施和预防 措施。 提供进行参数和性质分析及测定用的工具，如数据管理和统计学工具。 确定分析参数和发生原因，以保证在在可控的状态下进行持续的运行。 确定引起工艺过程实施和产品质量偏差的原因，以便采取行动进行持续的改进， 以减少和控制偏差。 从企业的内部和外部听取关于产品质量的意见反馈，例如：投诉，产品报废， 不符合性，召回，偏差，审计和法定检查中发现问题等。 提供强化对工艺了解程度的知识，充分利用设计空间，采用创新的方法进行验 证。 1 2 3药品生命周期介绍 国际制药工程协会( i n t e r n a t i o n a ls o c i e t yf o rp h a r m a c e u t i c a le n g i n e e r i n g ，下称 i s p e ) 组织大力推行药品生命周期的概念，注重对i c hq 8 药品开发、q 9 风险管理、 q i o 药品质量的探讨研究应用。药品生命周期中的质量体系如图1 1 所示。 绪论 硕士论文 管理层审核 ；荔 ： 秭 ； 变更管理 毳 缓 i ， c a p a 霪 霹 雾 过程运行及产品质量监控 4 酒 知识管理 质量风险管理 | ；i；。hp审计二，荔。藏。：；膨缘+e；-tp：t。，。蕊。，。，；粪 。一 荔 酝施。，i 每，蕊捌：j ；础荪? 蝴：6 。缸m 。，；热女咏i ? ，尊一i 霸凌 图l - l ：药品生命周期中质肇系统示意图 药品生命周期中质量系统由以下基本要素组成： 良好生产质量管理规范( g m p ) 知识管理 风险管理 过程运行和产品质量监控 变更管理 整改措施和预防措施系统( c o r r e c t i v e a c t i o n & p r e v e n t i v e a c t i o n ，下称c a p a ) 管理层审核和持续改进 要在药品生命周期中做到i c hq 1 0 的要求，关键是4 个基本的组成元素： 工艺过程和产品质量监督系统 整改措施和预防措施系统( c a p a ) 变更管理系统 工艺过程和产品质量的管理审查 这些元素要适当的贯穿整个产品生命周期不同的阶段，认识其差异性，其在不 同阶段的不同要求和目标。在整个产品生命周期中，企业应该评价进行创新以改善产 品质量的机会。 圈园 硕卜论文 c z s y 公u l 药品生命周期中的持续质量改进 如果要分解药品生命周期，可以分成下列的阶段： 1 ) 开发阶段：其目的是设计一个产品，其生产的工艺过程，以使之能够持续的 提供所要求的业绩，符合病人，医生，政府部门和客户的需要，达到预期的要求。产 品开发的方法见i c hq 8 。不包括延伸的和临床试验的结果。 2 ) 转让或者技术的转换阶段：技术转让或者技术的转换阶段的目的是将产品和 工艺过程知识从开发阶段进入生产阶段，在工厂和车间实现产品的工业化生产。这些 知识组成了生产过程，控制战略，过程验证和持续改进的基础。 3 ) 生产阶段：该阶段的目的包括实现产品的工业化过程，确亩= 和维护产品处于 可控状态，并且可以得到持续的改进。药品质量系统应该能够保证药品质量符合规定， 适当的工艺得到满足，控制手段是适当的，确立了改善的可能性，知识本身可以持续 的扩展。 4 ) 产品终止阶段：该阶段的目的是有效的管理产品生命周期的结束阶段。预先 确立产品停止销售的方法和流程，一旦发生产品停止销售的情况就可以根据该预案进 行管理，包括文件的保管，样品的保管，继续进行产品的评估( 处理投诉和稳定性) ， 根据法规的要求进行报告。 工艺过程和产品质量的管理审查：管理审查是为了保证工艺过程和产品质量在 整个生命周期内受到控制。根据企业的规模和复杂性，管理审查可以是一系列不同层 面的管理审查，应该包括定期的和有效的沟通和逐级上报的程序，以将适当的质量问 题上报到应该到达的管理层面供管理层评估。 表1 1 ：在整个产品生命周期内实施产品质量监督系统 开发阶段技术转让阶段生产阶段产品停止销售阶段 在整个开发阶段进 监督产品放大过程可确立良好的i ：艺过程一日停止生产，仍然需 行质量管理和监督以提供初步的f 艺指实施和产品质量监督要监督，如继续进行稳 以确宦生产的质量标，并成功地运用到系统，以保证运行处定性试验，根据法规的 控制战略 生产中去，监督技术于可控状态，有利于要求对于市场上的产品 转让和放大过程对于确定可以改善的方采取适当的措施。 进一步开发控制战略面。 是很有益的。 整改行动和预防系统( c a p a ) = 制药企业应该建立一个系统以实施整改和预防 措施，包括调查投诉，产品报废，不符合性，召回，偏差，审计，法定的检查和缺陷， 工艺过程的趋势和产品质量监督。应该确立一个结构性的方法，确定事件的根本原因。 投入的程度和调查的形式和风险的程度相适应。整改行动和预防系统的方法应该能够 改善工艺过程以及强化对于产品和工艺的理解。 绪论 硕l - 论文 表1 2 ：在整个产品生命周期内使用c a p a 系统 开发阶段技术转让阶段生产阶段产品停i 卜销售阶段 发现产品和i ：艺过程c a p a 作为一个有效 应用c a p a ，评价行在产品停止销售之后， 的差异性，c a p a 方的反馈和前瞻性系统动的有效性。仍然要使用c a p a 。以 法对于整改和预防都 对于持续改善是有益考虑到仍然留在市场七 是有益的，符合设计 的产品可能产生的影响， 和开发的设想 并延伸到其他产品产生 影响的可能性。 变更管理系统：创新，持续改进，提高生产过程的产出，产品质量监管，c a p a 导致的变更。为了适当的评价，批准和实施这些变更，企业应该建立一个有效的变更 系统。一般而占，在药物申请批准前后的变更管理过程是有差异的。申请时不过是按 照当地行政机关的要求进行，和正式生产时还是会有一定的区别。变更管理的目的在 于用定期和有