（临床医学专业论文）甲泼尼龙改善糖尿病大鼠心肌缺血再灌注后微循环的研究.pdf

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4下j ， - v 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目甲泼尼龙改善糖尿病大鼠心肌缺血再灌注后微循环的研究 姓名胡志成学号 0 3 l l l 5 9 答辩日期 2 0 1 0 年5 月2 3 日 论文类别博士口学历硕士口硕士专业学位口 高校教师口同等学力硕- k d 院系所医学院专业 临床医学 联系电话 1 5 8 1 0 3 2 0 4 3 0e m a i l h z c x f e y o u c o m 通信地址( 邮编) ：天津市南开区卫津路9 4 号南开大学医学院 备注：无 是否批准为非公开论文 否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取 得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任 何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的 研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文 原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公丌学位论文须经指导教师同意、作者本人申请 和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本说明 为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( 1 0 年) 口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年 月日 审批表编号批准日期 2 0 年月 日 限制- k2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取 得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任 何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的 研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文 原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请 和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本说明 为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( 1 0 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年 月日 审批表编号批准日期 2 0 年月 日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长l o 年，可少于1 0 年) 中文摘要 中文摘要 目的：探讨甲泼尼龙对链脲佐菌素( s t z ) 诱导的糖尿病( d m ) 大鼠心肌缺血再灌 注( i 瓜) 微循环的改善作用。 方法：s p r a g u e d a w l e y ( s d ) 雄性大鼠s t z 一次性腹腔注射( 6 5m g k g ) 诱导糖尿病 大鼠1 2 周，不行降糖治疗，在诱导前，诱导后3d 、7d 、3 0d 、8 4d 记录体重、 检测血糖；糖尿病大鼠结扎左冠状动脉前降支1h ，再灌注3h ，再灌注前腹腔注 射甲泼尼龙2 5m g k g ，术中多道生理仪监测心率、血压学变化，缺血前、缺血 后、再灌注后检测血糖、外周血白细胞介素1 1 3 0 l 1 d ) 、白细胞介素6 ( i l 6 ) 、肿 瘤坏死因子一a ( t n f 仅) ，再灌注结束后激光多普勒在体观察再灌注心肌微循环血 流、取血检测心肌酶、血脂，取材行h e 染色、细胞间粘附分子i ( i c a m 1 ) 和 核因子1 ( b ( n f k b ) 免疫组化染色，免疫印迹( w e s t e r nb l o t ) 半定量分析梗死周边心 肌炎胞浆t o l l 样受体4 ( t l r 4 ) 、胞核n f k b 蛋白表达。 结果：1 与同周龄非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠饲养1 2 周后，血糖升高( p 0 0 1 ) 、体重减轻( 尸 0 0 1 ) 、血脂紊乱( t gp 0 0 1 ；t c ，p 0 0 1 ；l d l c ，p 0 0 5 ； h d l c ，尸 0 0 1 ) 、心肌体重比增加( 尸 0 0 1 ) 、心率变慢( 尸 0 0 1 ) ，收缩压下降 ( 尸 o 0 1 ) ，微循环受损( 尸 o 0 5 ) ，心肌酶漏出增多( c k ，尸 0 0 1 ；c k m b ，p o 0 1 ； l d h ，尸 0 0 5 ) ，h e 染色示心肌病变，免疫组化示n f k b 、i c a m 1 高表达( n f k b ， p 0 0 1 ；i c a m 1 ，p 0 0 5 ) ，w e s t e mb l o t 示t l r 4 、n f k b 高表达( t l r 4 ，p 0 0 5 ； n f - k ：b p 6 5 尸 0 0 1 ) 。 2 与同周龄非糖尿病大鼠相比，病程1 2 周的糖尿病大鼠心肌i r 后梗死面 积增大( 户 o 0 1 ) ，心肌酶漏出增多( c k ，尸 0 0 5 ；c k m b ，尸 o 0 5 ) ，再灌注区域 微循环进一步恶化 0 0 1 ) ，再灌注后外周血炎性因子明显上升( i l 一1p ，尸 0 0 1 ； i l 6 ，尸 0 0 1 ；t n f 仪，尸 0 0 5 ) ，免疫组化示n f 1 出、i c a m 1 表达明显增高 ( n f k b ，p o 01 ：i c a m 1 ，尸 0 0 5 ) ，w e s t e r nb l o t 示t l r 4 、n f k b 表达较非糖 尿病大鼠明显增高( t l r 4 ，尸 0 0 1 ；n f k b p 6 5 ，尸 0 0 1 o 3 给予甲泼尼龙治疗后，梗死面积缩小( 尸 o 0 5 ) ，心肌酶漏出减少( c k ，p 0 0 5 ；c k m b ，p 0 0 5 ) ，再灌注区域微循环改善( p 0 0 5 ) ，再灌注后外周血炎性 中文摘要 中文摘要 目的：探讨甲泼尼龙对链脲佐菌素( s t z ) 诱导的糖尿病( d m ) 大鼠心肌缺血再灌 注( i r ) 微循环的改善作用。 方法：s p r a g u e d a w l e y ( s d ) 雄性大鼠s t z 一次性腹腔注射( 6 5m g k g ) 诱导糖尿病 大鼠1 2 周，不行降糖治疗，在诱导前，诱导后3d 、7 d 、3 0d 、8 4d 记录体重、 检测血糖；糖尿病大鼠结扎左冠状动脉前降支1h ，再灌注3h ，再灌注前腹腔注 射甲泼尼龙2 5m g k g ，术中多道生理仪监测心率、血压学变化，缺血前、缺血 后、再灌注后检测血糖、外周血白细胞介素一1 1 3 ( i l 1 d ) 、白细胞介素一6 ( i l 6 ) 、肿 瘤坏死因子a ( t n f 0 【) ，再灌注结束后激光多普勒在体观察再灌注心肌微循环血 流、取血检测心肌酶、血脂，取材行h e 染色、细胞间粘附分子i ( i c a m 1 ) 和 核因子k b 甜f r m ) 免疫组化染色，免疫印迹( w e s t e r nb 1 0 0 半定量分析梗死周边心 肌炎胞浆t o l l 样受体4 ( t l r 4 ) 、胞核n f r d 3 蛋白表达。 结果：1 与同周龄非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠饲养1 2 周后，血糖升高( 尸 0 0 1 ) 、体重减轻( p 0 0 1 ) 、血脂紊乱( t gp 0 0 1 ；t c ，p 0 0 1 ；l d l c ，p 0 0 5 ； h d l c ，氏o o d 、心肌体重比增加( p o 0 1 ) 、心率变慢俨 0 0 1 ) ，收缩压下降 俨 0 0 1 ) ，微循环受损俨 0 0 5 ) ，心肌酶漏出增多( c kp 0 0 1 ；c k - m b ，氏0 0 1 ； l d h ，尸 0 0 5 ) ，h e 染色示心肌病变，免疫组化示n f r d 3 、i c a m 1 高表达( n f k b ， 氏0 0 1 ；i c a m 1 ，尸 0 0 5 ) ，w e s t e r nb l o t 示t l i 、n f r 3 3 高表达( t l r 4 ，尸 0 0 5 ； n f r b p 6 5 ，氏0 0 1 ) 。 2 与同周龄非糖尿病大鼠相比，病程1 2 周的糖尿病大鼠心肌i r 后梗死面 积增大( 尸 0 0 1 ) ，心肌酶漏出增多( c k ，p 0 0 5 ；c k - m b ，火0 0 5 ) ，再灌注区域 微循环进一步恶化( p o 0 1 ) ，再灌注后外周血炎性因子明显上升( i l 一1 p ，氏0 0 1 ； i l 6 ，氏0 0 1 ；t n f 仅，氏0 0 5 ) ，免疫组化示n f r b 、i c a m 1 表达明显增高 洲f 1 c b ，尸 0 0 1 ；i c a m 1 ，尸 0 0 5 ) ，w e s t e r nb l o t 示t l r 4 、n f k b 表达较非糖 尿病大鼠明显增高( t l r 4 ，氏0 0 1 ；n f r b p 6 5 ，p o 0 1 ) 。 3 给予甲泼尼龙治疗后，梗死面积缩小( 尸 0 0 5 ) ，心肌酶漏出减少( c k ，j p 0 0 5 ；c k - m b ，尸 0 0 5 ) ，再灌注区域微循环改善( p 0 0 5 ) ，再灌注后外周血炎性 因子明显 明显降低 达较未干 结论：病 后微循环 关键词： 因子明显 明显降低 达较未干 结论：病 后微循环改善 关键词：糖尿病心肌缺血再灌注t o l l 样受体4 核因子v b 微循环糖皮质激素 i i a b s t r a c t a b s t r a c t o b j e c t i v e t oe x p l o r et h em i c r o c i r c u l a t i o ni m p r o v e m e n to fm e t h y l p r e d n i s o l o n eo n m y o c a r d i a li s c h e m i a r e p e r f u s i o n ( i r ) i nu n t r e a t e ds t r e p t o z o t o c i n ( s t z ) 一i n d u c e d d i a b e t i cr a t s m e t h o d si np r e s e n ts t u d y , c h a n g e so fm y o c a r d i u mw e r ee x a m i n e di nu n t r e a t e d s t z i n d u c e dd i a b e t i c m y o c a r d i a l i r s p r a g u e - d a w l e y ( s d ) m a l er a t s d i a b e t e s m e l l i t u s ( d m ) w a si n d u c e db yas i n g l ei n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o no fs t z ( 6 5m g & g ) ， b o d yw e i g h ta n db l o o dg l u c o s el e v e lw e r ed e t e r m i n e da tb a s e l i n e 3 一d a y , 7 hd a y , 30 “ d a ya n d8 4 md a ya f t e rs t zi n j e c t i o n t w e l v ew e e k sa f t e rd mi n d u c t i o nw i t h o u ta n y t r e a t m e n t ，t h el e f ta n t e r i o rd e s c e n d i n go fr a tc o r o n a r ya r t e r yw a sl i g a t e df o r1h o u rt o i n d u c ei s c h e m i aa n dr e l e a s e df o r3h o u r s b e f o r e r e l e a s i n g t h e s l i p k n o t ， m e t h y l p r e d n i s o l o n ew a si n t r a p e r i t o n e a l l yi n j e c t e d a t2 5m g & g h e a r tr a t ea n d h e m o d y n a m i cs t u d yw e r em o n i t o r e di ns u r g e r y , b l o o dg l u c o s ea n di n f l a m m a t o r y c y t o k i n e ss u c ha si l 一1d ，i l 一6 ，t n f - w a st e s t e da tb a s e l i n e ，p o s t i s c h e m i aa n d p o s t - r e p e r f u s i o n m y o c a r d i a lb l o o df l o w , m y o c a r d i a le n z y m e sa n dt i s s u es t r u c t u r e w e r eu t i l i z e dt oe v a l u a t et h er e p e r f u s i o nd a m a g e t h ee x p r e s s i o nl e v e l so fi c a m 一1 a n dn f k bw e r eq u a n t i f i e dt h r o u g hi m m u n o h i s t o l o g i c a ls t a i n ，t l r 4a n dn f - k b p r o t e i n sw e r ed e t e r m i n e db yw e s t e r nb l o t r e s u l t s1 12w e e k sa f t e rd mm o d e lw a se s t a b l i s h e d ，b l o o dg l u c o s el e v e lw a s s i g n i f i c a n t l ye l e v a t e di nd i a b e t i cr a t sc o m p a r e dw i t hn o n d i a b e t i cr a t s ( p o o1 ) b o d y w e i g h tw a ss i g n i f i c a n t l yl o w e ri nt h ed i a b e t i cr a t st h a ni nn o n - d i a b e t i co n e s ( p 0 01 ) d y s l i p i d e m i aa n dh y p e r t r o p h i cm y o c a r d i u mw e r ed i s p l a y e d ( t g , p 0 01 ；t c ，p o 01 ；l d l - c ，p o 0 5 ；h d l c ，p 0 0 1 ；r a t i oh e a r t b o d yw e i g h t ，p 0 o1 ) s e r i o u s m i c r o c i r c u l a t i o nw a sf o u n di nd i a b e t i cr a t sc o m p a r e dw i t hn o n d i a b e t i cr a t s r p o 0 5 ) m y o c a r d i a le n z y m el e v e lw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nt h ed i a b e t i cr a t st h a nt h a to f n o n d i a b e t i cr a t s ( c k ，尸 0 01 ；c k - m b ，尸 o 0 1 ；l d h ，p 0 0 5 ) t y p i c a ll e s i o n so f d i a b e t i cc a r d i o m y o p a t h yw e r es h o w e db yh - es t a i n st h ee x p r e s s i o nl e v e l so fn f v j 3 i 儿 a b s t r a c t o b j e c t i v e t oe x p l o r et h em i c r o c i r c u l a t i o ni m p r o v e m e n to fm e t h y l p r e d n i s o l o n eo n m y o c a r d i a li s c h e m i a r e p e r f u s i o n ( i j r ) i n u n t r e a t e d s t r e p t o z o t o c i n ( s t z ) 一i n d u c e d d i a b e t i cr a t s m e t h o d si np r e s e n ts t u d y , c h a n g e so fm y o c a r d i u mw e r ee x a m i n e di nu n t r e a t e d s t z i n d u c e dd i a b e t i c m y o c a r d i a l i r s p r a g u e d a w l e y ( s d ) m a l er a t s d i a b e t e s m e u i t u s ( d m ) w a si n d u c e db yas i n g l ei n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o no fs t z ( 6 5m g k g ) ， b o d yw e i g h ta n db l o o dg l u c o s el e v e lw e r ed e t e r m i n e da tb a s e l i n e ，3 r dd a y , 7 md a y , 3 0 t i i d a ya n d8 4 md a ya f t e rs t zi n j e c t i o n t w e l v ew e e k sa f t e rd mi n d u c t i o nw i t h o u ta n y t r e a t m e n t ，t h el e f ta n t e r i o rd e s c e n d i n go fr a tc o r o n a r ya r t e r yw a sl i g a t e df o rlh o u rt o i n d u c ei s c h e m i aa n dr e l e a s e df o r3h o u r s b e f o r e r e l e a s i n g t h e s l i p k n o t , m e t h y l p r e d n i s o l o n ew a si n t r a p e r i t o n e a l l yi n j e c t e da t2 5m g k g h e a r tr a t ea n d h e m o d y n a m i cs t u d yw e r em o n i t o r e di ns u r g e r y , b l o o dg l u c o s ea n di n f l a m m a t o r y c y t o k i n e ss u c ha si l lp ，i l 一6 ，t n f - 0 cw a st e s t e da tb a s e l i n e ，p o s t - i s c h e m i aa n d p o s t - r e p e r f u s i o n m y o c a r d i a lb l o o df l o w , m y o c a r d i a le n z y m e sa n dt i s s u es t r u c t u r e w e r eu t i l i z e dt oe v a l u a t et h er e p e r f u s i o nd a m a g e t h ee x p r e s s i o nl e v e l so fi c a m 一1 a n dn f - r d 3w e r eq u a n t i f i e dt h r o u g hi m m u n o h i s t o l o g i c a ls t a i n t l r 4a n dn f 一1 c b p r o t e i n sw e r ed e t e r m i n e db yw e s t e r nb l o t r e s u l t s1 1 2w e e k sa f t e rd mm o d e lw a se s t a b l i s h e d ，b l o o dg l u c o s el e v e lw a s s i g n i f i c a n t l ye l e v a t e di nd i a b e t i cr a t sc o m p a r e dw i t hn o n - d i a b e t i cr a t s ( p 0 0 1 ) b o d y w e i g h tw a ss i g n i f i c a n t l yl o w e ri nt h ed i a b e t i cr a t st h a ni nn o n - d i a b e t i co n e s ( p 0 01 ) d y s l i p i d e m i aa n dh y p e r t r o p h i cm y o c a r d i u mw e r ed i s p l a y e d ( t c 弓p 0 01 ；t c ，p 0 0 1 ；l d l c ，尸 0 0 5 ；h d l c ，尸 0 0 1 ；r a t i oh e a w b o d yw e i g h t ，p o 0 1 ) s e r i o u s m i c r o c i r c u l a t i o nw a sf o u n di nd i a b e t i cr a t sc o m p a r e dw i t hn o n - d i a b e t i cr a t s 畔0 0 5 ) m y o c a r d i a le n z y m el e v e lw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nt h ed i a b e t i cr a t st h a nt h a to f n o n - d i a b e t i cr a t s ( c k ，p 0 0 1 ；c k - m b ，p 0 0 1 ；l d h ，p 0 0 5 ) t y p i c a ll e s i o n so f d i a b e t i cc a r d i o m y o p a t h yw e r es h o w e db yh es t a i n s t h ee x p r e s s i o nl e v e l so fn f 一1 出 i i i m i c r o c i r c u l a t i o np e r f u s i o nw a sl o w e ri nd i a b e t i cr a t st h a ni nn o n d i a b e t i cr a t s ( p o 01 ) a f t e rr e p e r f u s i o n i n f l a m m a t o r yc y t o k i n e sw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nd i a b e t i c r a t st h a nt h a to fn o n d i a b e t i ca n i m a l s ( i l 1p ，p 0 01 ；i l 一6 ，p 0 01 ；t n f - o c ，p 0 0 5 ) a n dt h ee x p r e s s i o n so fn f k ba n di c a m 一1w e r eh i g h e ri nt h ed i a b e t i cr a t s t h a nt h a to fn o n d i a b e t i co n e sa c c o r d i n gt oi m m u n o h i s t o l o g i c a ls t a i n ( n f k b ，尸 o 01 ； i c a m - 1 p 0 0 5 ) t l r 4a n dn f k be x p r e s s i o nl e v e l sw e r ei n c r e a s e di nd i a b e t i c r a t sc o m p a r e dw i t hn o n d i a b e t i cr a t s ( t l r 4 ，p 0 01 ；n f k b p 6 5 ，尸 0 01 ) 3 a d m i n i s t r a t i o no fm e t h y l p r e d n i s o l o n ea tt h es t a r to fr e p e r f u s i o nc a u s e da s i g n i f i c a n tr e d u c t i o no fi n f a r c t i o ns i z e ( p 0 0 5 ) a n dm y o c a r d i a le n z y m el e v e l s ( c k ， 尸 0 0 5 ；c k m b ，尸 o 0 5 ) ，i m p r o v e dm y o c a r d i a lb l o o df l o wi nd i a b e t i cr a t s ( p 0 0 5 ) i n f l a m m a t o r yc y t o k i n e sw e r es i g n i f i c a n t l yr e d u c e di nt h ed i a b e t i c r a t sa f t e r m e t h y l p r e d n i s o l o n ea d m i n i s t r a t i o n ( i l 一1d ，p 0 01 ；i l 一6 ，尸 0 01 ) m e a n w h i l et h e s a m ea s e x p r e s s i o n so fn f - - k ba n di c a m - - 1i nt h ed i a b e t i c r a t sw e r es h o w e db y i m m u n o h i s t o l o g i c a ls t a i n ( n f k b ，尸 0 o1 ；i c a m - 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