（内科学专业论文）大剂量阿托伐他汀预防对比剂肾病.pdf

目录 一、摘要 中文论著摘要。l 英文论著摘要2 二、英文缩略语。4 三、论文 前言5 一日u 青 材料和方法一5 结果6 讨论8 结论9 四、本研究创新性的自我评价l o 五、参考文献l l 六、附录 窒宗主苤13 在学期间科研成绩2 5 致谢2 6 个人简介2 7 中文论著摘要 大剂量阿托伐他汀预防对比剂肾病 目的 研究大剂量( 8 0 毫克) 阿托伐他汀在对比剂肾病预防中的作用。 方法 将1 0 0 例行冠脉介入诊断与治疗的患者随机分为大剂量组和小剂量组，在全 部采用水化治疗和给予阿托伐他汀1 0m g d 的基础上，大剂量组术前1 2 2 4 小时 阿托伐他汀加量至8 0m g 口服。观察术前、术后血肌酐( s c r ) ，内生肌酐清除率 ( c c r ) ，血艮微球蛋白，尿n 乙酰1 3d 葡萄糖酸苷酶( n a g ) 尿肌酐( c r ) ， 尿渗透压的改变情况。 厶 里 e 4 ：i木 血f 1 2 微球蛋白于术后l 、3 、5d 时，大剂量组显著低于小剂量组 ( 2 3 5 4 - 0 5 2 ) m g l 比( 2 6 7 士o 6 4 ) m g l ，p = 0 0 0 8 、( ( 2 4 9 4 - 0 5 5 ) m g l 比( 2 8 0 士0 6 4 ) m g l ， p = 0 0 1 1 ) 、 ( 2 2 9 士0 5 3 ) m g l 比( 2 5 6 a = 0 6 6 ) m g l ，p = 0 0 2 6 ；尿n a g c r 于 术后1 、3 、5d 时，大剂量组显著低于小剂量组 ( 1 1 9 4 - 0 3 0 ) u m m o l 比( 1 4 6 4 - 0 3 4 ) u m m o l ，p 0 0 0 1 、 ( 1 3 0 - j = 0 3 0 ) u m m o l 比( 1 5 9 4 - 0 3 3 ) u m m o l ，p 0 0 0 1 、 ( 1 1 0 4 - 0 3 0 ) u r e t o o l 比( 1 3 4 = 8 3 3 5 ) u r e t o o l ，p = 0 0 0 1 ；c c r 术后1 、3d 大 剂量组显著高于小剂量组 ( 7 3 6 9 士2 0 9 9 ) m l m i n 比( 6 5 1 9 4 - 1 8 7 2 ) m l m i n ，尸= 0 0 3 5 ) 、 ( 6 4 0 4 士1 5 8 2 ) m l m i n 比( 5 6 7 9 j = 1 4 5 0 ) m l m i n ，p = o 0 1 9 3 。 结论；口己 血管造影前使用大剂量( 8 0r a g ) 的阿托伐他汀可能有助于减少对比剂肾病的 发生。 关键词 阿托伐他汀；对比剂肾病；冠状动脉介入 英文论著摘要 e f f i c a c y o f h i g hd o s ea t o r v a s t a t i no np r e v e n t i n g c o n t r a s ti n d u c e d n e p h r o p a t h y i np a t i e n t su n d e r w e n t c o r o n a r ya n g i o g r a p h y o b j e c t i v e t o i n v e s t i g a t e t h ee f f e c to f h i g h d o s e o fa t o r v a s t a t i no n p r e v e n t i n g c o n t r a s t - i n d u c e dn c p h r o p a t h y ( c i n ) m e t h o d s 10 0p a t i e n t sw h ow e r es c h e d u l e df o r d i a g n o s t i ca n dt h e r a p e u t i cc o r o n a r y i n t e r v e n t i o nw e r er a n d o m i z e dt ot h et e s tg r o u po rt h ec o n t r o lg r o u p o nt h eb a s eo fa l l o ft h ep a t i e n t sr e c e i v i n gh y d r a t e dt h e r a p ya n da t o r v a s t a t i n10m g d ，t h ed o s eo f a t o r v a s t a t i ni nt h et e s tg r o u pi n c r e a s e dt o8 0 m g1 2t o2 4h o u r sb e f o r ep r o c e d u r e t o o b s e r v et h ec h a n g e so fs c r , c c r , b l o o d 陀m ，u r i n en a g c r , a n du r i n eo s m o l a l i t y b e f o r ea n da f t e rt h ep r o c e d u r e r e s u l t s t h e r ew e r on os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e s a m o n gg r o u p sr e g a r d i n g b a s e l i n e d e m o g r a p h i cc h a r a c t e r i s t i c sa n dn c p h r o p a t h yr i s kf a c t o r s b l o o df 1 2 一mi nt h et e s tg r o u p w a ss i g n i f i c a n t l yl o w e rt h a nt h a ti nt h ec o n t r o lg r o u pa td a y1 ( ( 2 3 5 4 - 0 5 2 ) m g , t , v 8 ( 2 6 7 a ：0 6 4 ) m 班，p = o 0 0 8 ) ，d a y 3 ( ( 2 4 9 - x - 0 5 5 ) m f f l v s ( 2 8 0 - a ：o 6 4 ) m 班， p = o 0 1 1 ) a n dd a y5 ( ( 2 2 9 a ：0 5 3 ) m g lv s ( 2 5 6 - x - 0 6 6 ) m 扎，p = 0 0 2 6 ) p o s t - p r o c e d u r er e s p e c t i v e l y ；u r i n en a g c ri nt h et e s tg r o u pw a ss i g n i f i c a n t l yl o w e r t h a nt h a ti nt h ec o n t r o lg r o u pa td a y1 ( ( 1 1 9 a ：0 3 0 ) u m m o lv s ( 1 4 6 - 士0 3 4 ) u m r n o l ， p 0 0 0 1 ) ，d a y3 ( ( 1 3 0 - a ：0 3 0 ) u m m o lv s ( 1 5 9 - a ：0 3 3 ) u m m o l ，p 0 0 5 ) 。 6 表1 ，两组患者一般情况 二、大剂量组与小剂量组实验室参数比较( 表2 ) 表2 ，小剂量组和大剂量组患者造影前后肾功能变化的比较( 工斟 注：本组内同一指标术后与术前相比有统计学差异p o 0 5 ；幸两组问同一 指标同一时间相比有统计学差异p o 0 5 7 结果显示反映肾小球滤过功能指标的内生肌酐清除率和血& 微球蛋白于术 前、术后有显著差异。对比剂使肾小球滤过率降低，在小剂量组尤为明显( p 0 0 5 ) 。反映肾小管功能指标的n a g c r 于术后两组均有升高( 尸 o 0 5 ) ，但大剂 量组仍低于小剂量组( 尸 2 0 1 6 1 。目前均认为造影前原有肾功能不全是发生 c i n 最重要的独立的危险因素。 2 、糖尿病 由于糖尿病和冠脉、外周血管疾病的重要关系，糖尿病患者构成了介入诊疗 术后c i n 发病的一个严重高危人群。糖尿病患者肾小血管的基础病变使再次面临 对比剂引起的肾脏损害时风险增高。糖尿病患者中c 1 n 的发病率在各研究中差别 较大，既往报道糖尿病合并肾功能不全患者c i n 发生率可达5 0 - - 9 0 ；糖尿病 病史l o 年以上、年龄5 0 岁以上、合并血管病变和肾功能减退者c i n 发生率几乎 可达1 0 0 。多数研究认为糖尿病也是c i n 的独立危险因素，糖尿病会增加慢性 肾功能不全患者血管造影后发生c i n 的风险。一项前瞻性研究表明，8 5 例肾功能 正常的糖尿病患者，造影后无一例发生c i n ，3 4 例糖尿病肾病患者造影后发生c i n 3 例( 8 8 ) ，而对照组c 1 n 发生率为1 6 。 3 、对比剂的剂量和剂型 对比剂剂量、类型对于预防c i n 也是重要的。对比剂用量与对比剂肾病发病 率之间并不存在线性关系，而是一种阈值关系。中国对比剂肾病专家共识推荐单 次最大对比剂用量= 5 m l x 体重( g g ) 基线s c r ( m g d 1 ) ，对于g f r 6 0 m l m i n 1 7 3 m s 的患者对比剂应用剂量应尽量小于1 0 0 m l 。但是近年随着复杂病变的介入治疗增 多，单次动脉内应用对比剂剂量往往超过1 0 0 m l ，所以应用肾毒性小的对比剂相 当重要。回顾性分析发现超过阈值用量的人群中对比剂肾病发病率为2 1 - - 3 7 ， 未超过阈值人群中仅为0 - - 2 。等渗透压型对比剂仅对原有肾脏损害的病人有显 著的益处。因此，鉴于等渗对比剂价格昂贵，目前多主张只对对比剂肾病易患人 群使用等渗对比剂，尤其存在肾功能不全者。 4 、充血性心力衰竭 1 4 心力衰竭( h f ) 常常与c i n 危险增加相关。对这类患者，为防止急性肺水肿 发生常使用利尿剂，患者多处于容量不足导致机体处于高渗状态，高渗可引起血 管收缩，激发肾素血管紧张素系统，增加血液黏度，使尿液中正常存在的t h 蛋 白和尿酸在肾小管内浓缩沉积，从而增加了对比剂与肾小管上皮细胞的接触时间， 血管内有效循环血量不足加上对比剂引起肾血管收缩均可增加缺血性肾功能衰竭 的危险。 5 、其他 其他危险因素还包括脱水、血容量不足、高龄男性、肝硬化、高胆固醇血症、 蛋白尿、使用非甾体类消炎药物、动脉粥样硬化等。在急性心肌梗死和进行经皮 冠脉介入治疗时，低血压或使用主动脉球囊反搏与暴露于对比剂后急性肾功能衰 竭的发病率较高相判7 ，引。 三、发病机理和病理变化 对比剂导致c i n 的机理尚未清楚，可能涉及多方面原因： 1 、肾血流动力学变化 肾髓质缺血可能与血管收缩因子( 包括腺苷、钙离子、内皮素等) 与舒张因子( 一 氧化氮和前列腺素等) 比例失调有关【9 ，1 0 1 。对比剂似乎有双相式血流动力学反应： 使用对比剂后，在非常短暂的肾血流增加后，继而发生肾血管强烈收缩持续达数 小时，引起超过5 0 的肾血流减少肾内血流重新分配，使肾髓质缺血缺氧，这是 导致对比剂肾病的重要因素【9 1 1 1 。动物试验证实：肾髓质到皮质血流分流引起髓质 缺血，氧的供给和消耗失衡。肾髓质是肾组织中对缺氧最敏感的部位，血流灌流 较少时最易受到损伤。对比剂引起渗透性利尿，可加重肾组织工作负荷，加剧组 织缺氧。肾髓质缺血、缺氧导致c i n 。 2 、肾小管损伤 尿酶升高、管型、小分子蛋白尿及肾小管形态学改变提示对比剂肾病中存在 肾小管损伤【1 2 】。体外肾小管细胞培养也进一步证实，对比剂对肾小管上皮细胞有 直接毒性作用，在缺氧状态下，可加重细胞毒性反应，其损伤机理可能与破坏肾 小管上皮细胞线粒体完整、干扰细胞代谢有关，其组织学改变与毒性作用相一致。 1 5 临床研究也证实，造影后尿中酶类( 尿m 乙酰p - d 葡萄苷酶( n a g ) 、丙氨酸 氨基肽酶、丫- 谷氨酰转肽酶( a a p ) ) 、尿p 2 微球蛋白等肾小管损害特征性指标 显著增高，一般2 4 小时内消退。对比剂引起氧自由基产生增多，氧自由基的产 生直接引起肾小管损伤，脂质超氧化物也参与损伤过程。氧自由基既有细胞毒作 用，也能导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤。实验表明，通过阻断氧自由基的产 生和增加其降解可改善肾小球滤过率( g f r ) 。 3 、肾小管阻塞 对比剂大都是高浓度、高渗透性、高粘度的含碘化合物，快速注入体内后可 在肾实质浓集。对比剂通过两种机制引起肾小管阻塞，尤其在容量不足的情况下 更易发生：引起尿酸盐形成增加，尿酸盐沉积引起肾小管阻塞，进一步损伤肾 小管。引起t a m m h o r s f a l l 蛋白分泌和沉淀，导致肾小管阻塞。 4 、肾小管上皮细胞凋亡 对比剂可引起肾小管上皮细胞凋亡。细胞外高渗环境通过氧自由基引起的氧 化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡，而并非肾髓质缺氧引起。f a s 和f a s l 在正常肾 小管细胞均有表达，病理条件下，f a s f a s l 表达被上调，并介导肾小管细胞凋亡【1 3 1 。 凋亡细胞通常不引起周围组织的炎症反应，并使再生时所需的组织构架得以保存， 这与对比剂所致急性肾功能衰竭的可逆性相关。 5 、其他 冠心病病人多合并心肌收缩力下降，导致肾灌注进一步降低；脱水、对比剂 性利尿、失血导致血容量不足，使肾功能不全进一步恶化。综上所述，在c i n 的 发病机制中，肾髓质缺血是发病的关键因素，对比剂对肾小管的直接间接毒性作 用，氧自由基损伤及肾小管阻塞均在c i n 发生中起重要作用。而由于血管扩张与 收缩的失衡，使血液分布到皮质，同时内皮素、n o 、腺苷等代谢改变，均可导致 髓质缺血。在高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等患者，由于内皮功能受损，对对 比剂尤为敏感，更易发生c i n 。 四、c i n 的防治 预防这一严重并发症的最有效治疗策略就是采取预防措施。 1 6 l 、c 的非药物预防 ( 1 ) 严格掌握适应症，控制对比剂的剂量 首先要明确造影的指征，对不具备明确指征的病人不应行造影检查。对某个 病人而言，是否行造影检查应仔细权衡利弊。对大多数病人而言，c i n 的危险因 素可以在造影前通过询问病史和相应检查发现。当决定行造影检查时，应尽量使 用小剂量对比剂。当然最好是在造影前将各危险因素一一纠正，如果不能做到这 点，则建议在造影前及造影后4 8 - - - 7 2h 监测s e t 。对高危人群如合并慢性肾功能 不全、糖尿病伴肾功能衰竭、心功能不全等仅在绝对需要时方可考虑造影。 ( 2 ) 水化疗法 近年来，关于不同的预防措施已经进行了大量的研究并有许多相关报道：肾 小管细胞受到的细胞毒性水平是和这些细胞暴露于碘对比剂的时间长短直接相关 的。在实施造影措施之前，术中，之后保持高尿流率是重要的【。因此，造影前 水化仍然是公认的预防对比剂肾病的最有效措施【1 4 , 1 5 。 许多临床资料表明，脱水状态的患者更易发生c i n ，与血管扩张剂和甘露醇 相比，水化疗法可以更有效的预防c i n ，而应用甘露醇则会增加c i n 的危险性。 目前，临床上对于水化疗法的预防作用是十分肯定的。人们普遍主张在造影前后 应用0 4 5 的氯化钠，以l m l k g - 1 h 1 的速度静脉补液。但m u e l l e r 等【1 6 】在1 3 8 3 例冠脉造影的患者中用o 9 和0 4 5 的氯化钠分两组施行水化疗法，结果c 1 n 的 发病率分别为o 7 和2 o ( p = o 0 4 ) 。另有研究发现，造影前口服和静脉联合补 液与单纯静脉补液的效果无明显差异，自由进水似乎比静脉应用水化剂效果更好。 造影后患者持续应用0 4 5 的氯化钠( 7 5 m l h ) 1 2 h ，可以更有效的预防c i n 。最近 有研究者在比较碳酸氢钠和氯化钠的作用时，发现造影前1 h 和造影后6 h 静脉注 射碳酸氢钠比氯化钠更显著地降低了c i n 的发病率【1 7 1 。但近期国外研究表明碳酸 氢钠相比标准水化治疗，并不能减少c i n 的发生f 1 8 , 1 9 】。 2 、c i n 药物的防治 ( 1 ) 利尿剂 1 7 渗透性利尿剂甘露醇和袢利尿剂速尿等对c i n 的预防作用尚无定论，不主张 用于c i n 的预防。有观点认为甘露醇可引起髓质血管内红细胞聚集，减少髓质血 流，加重对比剂的肾损害，特别是糖尿病患者更有可能增加c i n 的发生率。 ( 2 ) 多巴胺和非诺多巴胺 以往认为小剂量多巴胺( 2 0 m g d l 和或e g f r 4 0 m l m i n 1 7 3 m 2 ) 。经过随机分配分组 如下：术前预防性联合应用生理盐水和n a c 患者1 11 例，联合应用碳酸氢钠和 n a c 患者1 0 8 例，生理盐水联合维生素c 和n a c 患者1 0 7 例；所有患者均应用 1 9 等渗性对比剂碘克沙醇，研究的主要终点是术后4 8 小时c i n 发生率；三组术中 对比剂用量和对比剂肾病危险积分无显著差异；结果显示碳酸氢钠联合n a c 组中 对比剂肾病发生率最低( 1 9 ，p = 0 0 1 9 ) ，生理盐水联合n a c 组对比剂肾病发 生率9 9 ，维生素c 组1 0 3 ，最后研究认为碳酸氢钠联合应用n a c 可以更有 效预防中高危患者对比剂肾病的发生。 在有关预防性措施的试验中，人们已经评估了静脉补液、乙酰半胱氨酸、碳 酸氢钠、呋噻米、甘露醇、多巴胺、钙离子拮抗剂、心房利钠肽、氨茶碱、内皮 素拮抗剂等【1 5 , 2 4 - 2 6 ，不同干预对肾髓质、皮质血流量的影响不同。例如：对比剂 引起肾皮质血流量增加，髓质血流量减少。 ( 8 ) 他汀类药物 有研究显示p c i 术前患者服用他汀类药物可以使c i n 的发生显著减少，这种 早期的保护效应可以转化成长期的无事件生存获益【2 4 】。在这个研究中进行经皮冠 状动脉成形术治疗的患者使用了各种他汀类药物治疗，使c i n 的发生危险减少了 9 0 ，这种作用是独立于胆固醇降低之外的【2 5 】。在这一研究中阿托伐他汀是最经 常用到的。阿托伐他汀为i - l m g c o a 还原酶选择性抑制剂，它通过抑制内皮细胞 增殖，抗炎症反应，抗氧化，改善内皮功能，增加舒张因子一氧化氮的生成和抗 血栓形成以及降低内分泌功能等方面作用在肾功能的保护中发挥一定作用，大剂 量的阿托伐他汀获益更加明显。回顾既往研究，我们发现目前应用阿托伐他汀预 防对比剂肾病国内尚无相关报道。阿托伐他汀可能作为一种潜在的保护剂，通过 降脂以外的作用减少对比剂肾病的发生危险。其保护肾功能的作用可通过降低人 体总胆固醇水平和俗称“坏胆固醇”的低密度脂蛋白胆固醇水平而降低人体肾功能 异常的危险，服用8 0 毫克最大剂量阿托伐他汀的患者，肾功能改善尤其显著，暗 示这种获益是剂量相关的f 2 4 1 。此外阿托伐他汀还可显著改善内皮功能，是独立于 有效的控制胆固醇水平之外的作用【2 5 1 ，且这一作用更为迅速( 2 4 小时内) 。阿托 伐他汀可以影响在人类内皮细胞上的几种血管原性和炎性因子的表达。有研究显 示阿托伐他汀对高敏c 反应蛋白的抑制也是独立于血脂的变化之外并与剂量相关 的，大剂量的阿托伐他汀能更进一步的显著减少高敏c 反应蛋白【2 6 】，从而通过抑 制c 反应蛋白介导的趋化因子的分泌、细胞粘附分子( i c a m 1 ) 的上调和趋化作 2 0 用，而发挥抗炎作用；此外，更高浓度的阿托伐他汀可以抑制有血管内皮生长因 子( v e g f ) 介导的人类脐静脉内皮细胞( h u v e c s ) 的增殖，而低浓度并不影响 内皮细胞的增殖。重要的是微摩尔浓度的阿托伐他汀就会减少i b 8 一一种促炎 症反应的趋化因子的产生。抑制尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂( u p a ) 一一种有 效的促炎症反应的介质的合成，它也能减少纤溶酶原激活物抑制物1 ( p a i 1 ) 和 血小板反应蛋白凝血酶敏感蛋白l ( t s p 1 ) 的表达，刺激血管生成素2 的表达和 适度的增强一氧化氮合酶的表达【明，增加一氧化氮的产生，舒张血管。它能防止 缺氧所导致的一氧化氮合酶表达的减少【2 8 l ，并且在局部缺血后，在肾小管水平有 特殊的组织保护作用和改善肾脏血流动力学的作用，从而在急性肾衰中获益【2 9 1 。 五、c i n 的预后 c 1 n 大多属亚临床型可不经治疗而恢复，预后相对较好。6 0 的病人血肌酐 在1 0 天内可以完全恢复，2 5 3 0 的病人持续存在轻度的肾功能损害，1 8 5 的病人需要维持性透析治疗。急性少尿型的c i n 预后较差，约3 2 病人需维持性 透析。 六、小结 c i n 是对比剂使用中严重的主要并发症，其发病机理尚未完全明了，目前尚 无特殊的治疗方法，关键在于预防，但尚未有特效的预防措施；临床工作中有些 基本原则可以遵循：重视c i n 的危险因素，造影时尽量选用低渗或等渗非离子型 对比剂，避免短时间内重复造影，避免使用大剂量对比剂，进行血管造影的患者可 以适当应用水化治疗。 2 l 参考文献 l m c c u l l o u g hp a c o n t r a s t - i n d u c e da c u t ek i d n e yi n j u r y ja mc o i lc a r d i 0 1 2 0 0 8a p t1 5 ； 5 1 ( 1 5 ) ：1 4 1 9 - 2 8 2n a s hi lh a f e e za ，h o us h o s p i t a l - a c q u i r e dr e n a li n s u f f i c i e n c y a mjk i d n e yd i s 2 0 0 2m a y ； 3 9 ( 5 ) ：9 3 0 - 6 3 a s p e l i npn e p h r o t o x i c i t ya n dt h em l eo fc o n t r a s tm e d i a r a d i a tm 以2 0 0 4n o v - d e c ；2 2 ( 6 ) ： 3 7 7 8 4f r e e m a nr v ，o d o n n e l lm o ，s h a r ed ，e l a n e p h r o p a t h yr e q u i r i n gd i a l y s i s a f t e r p e r c u t a n e o u sc o r o n a r yi n t e r v e n t i o na n dt h ec n d c a r o l eo fa na d j u s t e dc o n t r a s td o s e a mj c a r d i o l2 0 0 2 ；9 0 ：1 0 6 8 - 7 3 5 l a u t i ne m ，f r e e m a nn j ，s c h o e n f e l da h ，甜a lr a d k w , o n t r a s t - a s s o o a t e dr e n a ld y s f u n c t i o n ： i n c i d e n c ea n dr i s kf a c t o r s a j r1 9 9 1 ；1 5 7 ：4 9 5 8 6 【6 】m o o ns s ，b a a ks e ，k u r k u sj ，甜a lh e m o d i a l y s i sf o re l i m i n a t i o no ft h en o n i o n i cc o n t r a s t m e d i u mi o h c x o la f t e ra n g i o p l a s t yi np a t i e n t sw i t hi m p a i r e dr e n a lf u n c t i o n n e p h r o n1 9 9 5 ；7 0 ： 4 3 0 4 3 7 7m e h r a nka y m o n ge d ，n i k o l s k ye ，e ta 1 as i m p l er i s ks c o r cf o rp r e d i c t i o no f c o n t r a s t - i n d u c e dn e p h r o p a t h ya f