（内科学专业论文）神经母细胞瘤36例临床分析.pdf

二、英文缩略语5 三、论文 前言6 6日u 吾 材料与方法一6 结果8 讨论l1 结论1 2 四、本研究创新性的自我评价1 3 五、参考文献1 4 六、附录 综j 遣15 在学期间科研成绩3 8 致谢3 9 个人简介4 0 神经母细胞瘤3 6 例临床分析 目的 分析神经母细胞瘤的临床特征，探讨复发难治性神经母细胞瘤的治疗及相关 预后分析。 方法 对2 0 0 7 年8 月至2 0 1 0 年3 月在我院及中国医科大学附属四院收集诊断明确 的3 6 例神经母细胞瘤患者临床资料进行病史、临床表现、实验室指标及随访结果 分析。 结果 神经母细胞瘤首发症状以腹痛、腹部肿物、骨痛、发热为主。肿瘤首发部位 以肾上腺、腹膜后及纵膈为主。对早期神经母细胞瘤患者采用小剂量、规律、高 频化疗模式总有效率为1 0 0 。本组晚期n b 复发率为5 0 ，平均复发时间2 5 个 月：复发后中位生存时间为3 0 个月。复发后患者总体对化疗的反应性较差，总有 效率为3 0 7 7 ，总生存率为3 8 4 6 。年龄；疾病分期；肿瘤未能切除或不能完 整切除；血清铁蛋白大于1 5 0 m g l ；血清神经元特异性烯醇化酶大于1 0 0 n g m l 都 与疾病不良预后相关；与肿瘤的大小无关。对行e p 方案和开普拓方案的两组复发 难治性神经母细胞瘤患者进行有效率( p = o 6 5 ) 及生存率( p = 0 9 0 0 5 ) 比较无明 显差别。 结论耋口，己 神经母细胞瘤好发部位为腹部及纵膈，临床症状多样，易早期发生转移，易 导致误诊；早期发现，早期手术，早期治疗可提高患儿生存率，改善预后。复发 难治性n b 患者的总体预后差。 关键词 神经母细胞瘤；临床特征；预后分析。 2 2 010w e r er e v i e w e da n da n a l y z e d t h e i rh i s t o r y ，c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s ，l a b o r a t o r yt e s t s a n d f o l l o w - u pd a t aw e r ea n a l y s i s r e s u l t s t h em a i no fi n i t i a l s y m p t o m sw a sa b d o m i n a lp a i n , a b d o m i n a lm a s s ，b o n ep a i n ， u n k n o w nf e v e ri nc h i l d r e no fn e u r o b l a s t o m a t h em a i no fi n i t i a lp o s i t i o nw a sa d r e n a l g l a n d ，p e r i t o n e u m ，m e d i a s t i n u m i nc h i l d r e no fn e u r o b l a t o m a t om a d e l o w - d o s e ，r e g u l a ra n dh i g h - f r e q u e n c yc h e m o t h e r a p ym o d e lt h et o t a le f f e c t i v er a t ew a s 10 0p e r c e n ti nt h el o ws t a g eo fn e u r o b l a s t o m a r e c u r r e n c er a t ew a s5 0p e r c e n t 、 m e d i a nr e c u r r e n c et i m ew a s2 5m o n t h sa n dm e d i a ns u r v i v a lt i m ea f t e rr e c u r r e n c ew a s 3 0m o n t h si n s t a g e i i ia n di vo fn e u r o b l a s t o m t h eo v e r a l l r e s p o n s e t o c h e m o t h e r a p yw a sp o o ra f t e rr e c u r r e n c e ，w i t hat o t a le f f e c t i v er a t ew a s30 7 7p e r c e n t a n dt h et o t a ls u r v i v a lr a t ew a s3 8 4 6p e r c e n t t h e s ef a c t o r sw e r er e l a t e dt ob a d p r o g r e s s i o no fd i s e a s ei n c l u d i n go l d e r r ，s t a g ei i ia n d ，t u m o rn o n r e s e c t i o no r i n c o m p l e t er e s e c t i o n ，s e r u mf e r r i t i n ( s f ) i sg r e a t e rt h a n 15 0 m g l ，n e u r o ns p e c i f i c e n o l a s e ( n s e ) i sg r e a t e rt h a n10 0 n g m 1 r e l a p s e do rr e f r a c t o r yn e u r o b l a s t o m ap a t i e n t s i n c l u d e dt h eg r o u po fe pa n dg r o u po ft o p o t e c a n e f f i c i e n c er a t e ( p - - 0 5 5 0 10 ) a n d s u r v i v a lr a t e0 = 0 12 0 1o ) o ft w og r o u p ss h o w e dn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e c o n c l u s i o n n e u r o b l a s t o m ao c c u r sm o r et h a n5y e a r s o l d ，l o c a t i o ni n a b d o m e na n d m e d i a s t i n u m ，d i v e r s ec l i n i c a ls y m p t o m sa n de a r l ym e t a s t a s i s e a r l yd e t e c t i o n ，s u r g e r y a n dt r e a t m e n tc a l l i m p r o v e s u r v i v a lr a t ea n d p r o g n o s i s i nc h i l d r e no f 3 n e u r o b l a s t o m a r e c u r r e n c ea n dr e f r a c t o r yn e u r o b l a s t o m ap a t i e n t s h a v eab a d p r o g n o s i s k e y w o r d s n e u r o b l a t o m a ；c l i n i c a lf e a t u r e s ；p r o g n o s i s 4 p dd i s e a s ep r o g r e s s i o n n s e n e u r o ns p e c i f i ce n o l a s e s f v m a s e r u mf e r r i t i n 3 - m e t h o x y - 4 - - h y c d r o x y m a n d e l i ca c i d 疾病进展 血清神经原特异性烯醇 化酶 血清铁蛋白 3 甲基4 羟基杏仁酸 5 论文 神经母细胞瘤3 6 例临床分析 刖吾 神经母细胞瘤( n e u r o b l a s t o m a ，n b ) 是儿童时期常见恶性肿瘤之一，起源 于神经脊细胞，由于原发部位隐匿，临床表现多样化，早期易转移，确诊时多为 晚期，给病人带来巨大痛苦。早期n b 恶性程度低、甚至有自我消退的临床特性， 5 年生存率可达9 5 ；而晚期n b 恶性程度高、病程进展快、对化疗药物反应差， 即使多种化疗药物及治疗方法联合应用，5 年生存率只有4 0 【1 1 。本组对于i 期、 i i 期i v s 期通常采用环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷小剂量、有节律、高频率、 联合给药的方法。对难治性及复发性的i i i 期及期n b 患儿采用大剂量联合用 药( e p 方案及开普拓方案) 。以下对2 0 0 7 年8 月至2 0 1 0 年3 月在我院及中国医 科大学附属四院收集诊断明确的3 6 例神经母细胞瘤患者进行临床特点描述及评 价复发难治性神经母细胞瘤治疗效果、相关预后指标分析。 资料与方法 一、资料 2 0 0 7 年8 月 - - 2 0 1 0 年3 月在盛京医院及中国医科大学附属四院确诊的n b 患 儿3 6 例，均经病理及细胞学诊断为神经母细胞瘤。其中男2 1 例，女1 5 例，男女比例 为1 4 ：1 。年龄5 6 天 - 一2 2 岁，初诊时中位年龄3 8 4 岁。 二、入选标准及方法 ( 一) 诊断及入选标准 l 、肿块病理或活检为n b 2 、骨髓图片见典型的n b 细胞 3 、影像学检查：可见n b 好发部位、肿瘤钙化并包绕血管侵润性生长的典型 影像学依据 4 、血清学：2 4 h 尿3 甲基4 羟基杏仁酸( 3 m e t h o x y 一4 一h y c d r o - x y m a n d e l i ca c i d ， 6 l 期：肿瘤局限于原发部位，完整切除，可有镜下残留肿瘤，同侧淋巴结镜 下无转移 2 a 期：未能完整切除的单侧肿瘤，同侧淋巴结镜下无转移 2 b 期：局部肿瘤大体上完整或为完整切除，同侧淋巴结肿瘤转移，对侧淋巴 结未见肿瘤转移 3 期：肿瘤未能切除，浸润过中线，局部淋巴结可有转移；中线肿瘤向双侧 延伸( 未能切除) ，可有淋巴结受累 4 期：肿瘤转移至远处淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤或其他器官( 除4 s 期) 4 s 期：l ，2 a 及2 b 期所述肿瘤转移至皮肤、肝，可有骨髓受累( 6 岁7 例。2 3 例患者行肿物手术切除，8 例患者未行手术切除。 8 i v s5 例( 1 6 1 3 ) ；i i i 期6 例( 1 9 4 ) ，i v 期2 0 例( 6 4 5 ) ，3 1 例病例中难 治及复发n b 病例1 3 例( 4 1 9 4 ) 。 表2 ，n b 患者肿瘤原发部位 部位 比例( ) 全组患儿c r7 f f l j ，p r7 例，s d6 例，p d1 1 例，总有效率为4 5 1 6 ，2 例i v 及1 例 i i l 期患者达到c r 。考虑到早期n b 患者随访时间短，例数少，只对晚期n b ( i i i 期及期) 患者进一步分析。晚期n b 复发率为5 0 ( 2 6 例中1 3 例复发) ，多在 治疗两年时( 平均2 5 个月) 复发。对复发难治n b 患者采用e p 方案及开普妥+ 环磷酰胺胶囊口服两种方案治疗。行e p 方案( 7 例，有效2 例) 有效率2 8 5 7 ；行 开普妥联合环磷酰胺胶囊口服方案( 6 例，有效2 例) 有效率为3 3 4 ；两种化疗 方法有效率进行f i s h e r s 检验无明显差异性( p = 0 6 5 0 1 0 ) ( 见表3 ) 。两组生存 率比较( 见表4 ) 。两组不同化疗方案生存曲线比较，由图可见( 见图1 ) ，随时间 的延长，两组生存率逐渐下降，行l o g - r a n k 检验两组无统计学意义p = 0 9 0 0 5 ( 可 能和样本量太小有关) 。 表3 ，e p 及开普妥两组不同化疗方案有效率比较 表4 ，e p 及开普妥两组不同化疗方案生存率比较 9 复发后生存时阃 31 61 75 4 8 j 分朗j n r s551 0 00 0 3 0 0 i i i646 6 仉j i v2 094 5 0 j 原发部位 一 腹部2 61 35 2 00 5 1 7 j 纵膈 64 嘲 嚣距( - g l ) 如 1 0 01 08 8 0 0 0 0 0 。 薹1 0 02 1 41 9 0 4j f s ( i | g l ) 却 j 1 5 01 2l o8 3 30 0 0 l o 耋1 5 0 922 2 2 j 外科治疗 j 完全切除 均1 15 7 90 0 1 0 不完全切除6 0 未手术治疗6 58 3 ” 肿瘤大小( 弧) 一 6548 0 00 5 0 6 5 1 0 1 0 病理一 节神经型 分化型 未分化型 1 91 05 2 6 j 216 0 0 , j 6 1 5 5 3 9 2 3 3 30 4 8 0 4 j o j 4 0 * n s e ：血清神经原特异性烯醇化酶f s ：血清铁蛋白一 1 0 生存羊 一、临床表现多样，易误诊 由于肿瘤发病部位不一，且有早期转移扩散的特点，临床表现多样，导致误 诊率较高。转移到骨髓易误诊为血液系统疾病；侵犯四肢骨骼出现肢体痛疼易误 诊为风湿痛或生长痛；不明原因发热易误诊为感染性疾病。另外由于神经母细胞 瘤具有分泌功能，分泌儿茶酚胺可使患儿兴奋性增高，睡眠减少；分泌血管活性 肠肽可至顽固性腹泻，导致症状更加复杂。 二、三早治疗，改善疾病预后及生存质量 从本组n b 病例分析n b 多发于5 岁以前，男多于女。肿瘤首发部位主要是 腹膜后( 单侧肾上腺) ，其次是纵膈淋巴结，偶发于盆腔及颈部，也可见双侧。肾上 腺同时发病，本组中未见双肾上腺同时发病者。肿瘤早期易发生脏器转移，以骨 髓、骨骼、淋巴结转移常见，肝脏、肾脏、胸膜、皮肤均可受累。患儿早期通常 无明显临床表现，发现时多为腹痛、腹胀、骨痛而就诊，此时大多为疾病晚期， 已有骨髓、骨及淋巴结转移，失去了最佳诊疗时间。i 期、i i 期及i v s 期患者5 年生存率1 0 0 ，小于1 8 个月的患儿肿瘤有自发消失的趋势。早期发现，早期手 术，早期化疗可明显提高患儿生存率及生存质量。提倡婴幼儿普查，提高神经母 细胞瘤的早期检出率。本组5 例早期神经母细胞瘤患儿中有3 例为体检时发现， 治疗效果良好，目前正常上学，生活。 三、复发难治性n b 治疗 本组入选的3 1 例病例中大部分为i i i 期及期患儿，无i 期及i i 期患者，s 期患者仅5 例。所以本文主要对晚期神经母细胞瘤及复发难治神经母细胞瘤患儿 做了详细分析。晚期n b 复发率为5 0 ，多在治疗后两年时( 平均2 5 个月) 复发， 因此起病后2 年内进行积极治疗是减少肿瘤复发的关键。复发后中位生存时间为 3 0 个月。复发后总生存率为3 8 4 6 。两组不同化疗方案的复发难治性神经母细胞 瘤对照，两组方案治疗缓解率及生存率对比均无统计学意义。本组患儿中有两例 病例治疗完全缓解后停止用药后3 年及7 年后复发，因此患儿缓解后还需继续长期 规律用药。通常是缓解后三年内1 3 个月化疗一次，并且每半年复查影像学、血 后相关；与肿瘤的大小无关。其他文献中肿瘤病理分类与疾病预后相关【4 】，本文中 未得到阳性结果，考虑病例大部为晚期病例有关。其他相关预后指标【5 1 有1 号染色 体异常、肿瘤细胞为二倍体，四倍体；n m y c 基因拷贝数大于1 0 ；d n a 指数 1 等，因无染色体及n m y c 基因检测数据未进行相关分析。尿v m a 、血清n s e 、 s f 、l d h 均为n b 典型的肿瘤标志物，这四种肿瘤标志物的共同特点是阳性值随 着疾病的进展及好转而相应变化。当治疗有效时四种血清肿瘤标志物均可明显降 低，缓解时可降至正常，进展及复发时又显著升高。期n b 血清n s e 及尿v m a 均较i i 、期增高，说明肿瘤标志物对分期亦具有一定作用。肿瘤标志物水平与 肿瘤负荷有关，间接反映疾病的危险程度，可指导临床医生用药【6 j 。 结论 晚期n b 患儿的总体生存率较低，目前医学对复发难治性n b 患儿还无有效 治疗方法，只能通过治疗延长生存时间。早期诊断、早期手术、早期治疗可明显 提高生存率，改善预后，因此应大力提倡儿童n b 的筛查工作。并期望国内有大 型的多中心n b 相关研究，在循证医学的指导下规范n b 的临床治疗。 1 2 创新性自我评价 经过查阅国内外文献，晚期神经母细胞瘤的生存期进年来已有较大提高，但 总体生存率仍较低。本组患者对早期神经母细胞瘤采用小剂量、有节律、高频率、 联合给药的方法完全缓解率达1 0 0 。对晚期神经母细胞瘤患者采用e p 方案及开普 拓方案治疗。国内也有关于两种治疗方案的报道，但无两种治疗方案进行比较的 报导。 1 3 参考文献 l 龚振华日本神经母细胞瘤诊疗现状中华小儿外科志, j u n e2 0 0 0 ，v 0 1 2 1 , n o 3 。 2 b r o d e u rg m , p r i t c h a r dj , n e w t o nwj r ， e ta 1 r e w i s i o no ft h ei n t e r n a t i o n a lc r i t e r i a f o r n e u r o b l a s t o m ad i a g n o s i s ，s t a g i n ga n dr e s p o n s et o t r e a t m e n t jc l i no n c l o l19 9 3 ，11 ，14 6 6 7 7 3b r o d e u rg m ，s e e g e rr c ，b a r r e t ta ，e ta 1 i n t e m a t i o n a lc r i t e r i af o rd i a g n o s i s ，s t a g i n g ，a n d r e s p o n s et ot r e a t m e n ti np a t i e n t sw i t hn e u r o b l a s t o m a jc l i no n c o l6 ( 1 2 ) ：18 7 4 - 8 1 ，1 9 8 8 4 蔡娇阳，汤静燕神经母细胞瘤的预后相关因素研究中国小儿血液与肿瘤杂志，f e b r u a r y 2 0 0 6 ，v o ll l ，n o 1 5 r i l e y r d ，h e n e y d ，j o n e sd r , e ta 1 as y s t e m a t i cr e v i e wo fm o l e c u l a ra n db i o l o g i c a lt u m o r m a r k e r si nn e u r o b l a s t o m a j c l i nc a n c e rr e s ，2 0 0 4 ，1 0 ( 1 ) ：4 - 1 2 6 杨光，唐锁勤，王建文，等肿瘤标志物联合检测在神经母细胞瘤诊治中的应用，【j 】实 用儿科i 临床杂志，第2 2 卷第3 期2 0 0 7 年2 月 综述 神经母细胞瘤治疗概况 神经母细胞瘤( n e u r o b l a s t o m an b ) 起源于原始神经脊，后者产生交感神经细胞， 包括交感神经节和肾上腺髓质细胞，因此神经母细胞瘤可发生于肾上腺及有交感 神经的部位，包括颅内、眼眶、胸腔、腹腔、盆腔等。n b 发病率为1 0 1 0 0 万，男 女比例无明显差异，黑人儿童发病率明显高于白人儿童。日本对1 4 岁婴儿行 h p l c 法筛查n b 后发病率明显增加，为6 0 9 1 0 万，但死亡率无下降，说明n b 有自发退化，消失的特征1 1 。n b 在治疗上包括外科手术，化疗，放疗，干细胞移 植及生物免疫治疗。近年来随着新的化疗药物的出现，治疗手段的多样化及生物 学快速发展，n b 的预后明显好转，但晚期n b 患者的总体生存率仍然低于4 0 。 一、神经母细胞瘤临床分期 l 、e v a n s 分期 依据：放射影像学评估和骨髓检查结果分期，重视脊柱中线概念，常用做术前分 期【2 1 。 i 期：肿瘤限于原发组织或器官 i i 期：肿瘤扩散原发组织或器官附近，但不超越中线，可有同侧区域淋巴结 转移。 期：肿瘤超越中线，可有双侧淋巴结转移。 期：远处转移至骨、内脏、软组织、远处淋巴结或骨髓。 s 期：病期属i 期或i i 期，但有肝、皮肤、骨髓( 无骨转移) 中一处或多 处转移。 2 、p o g 分期 依据：外科手术肿瘤是否可以完全切术及区域淋巴结的转移，常用做术后分 期。 s t a g ea ：原发瘤完全切除，无论有否镜下残留，与肿瘤粘连且切除的巴结组 织学无肿瘤。粘连于瘤表的淋巴结或原发瘤内可能有肿瘤细胞，但未达s t a g e 15 c ，如原发瘤位于腹腔或盆腔，肝脏必无组织学上病变。 s t a g eb ：未能完整切除的原发瘤，淋巴结和肝脏无组织学上转移； + s t a g ec ：原发瘤完整或未完整切除，腔内淋巴结与原发瘤虽无粘连但组织学 检查阳性，肝脏无转移； s t a g ed -除腔内淋巴结外的播散性疾病( 腔外淋巴结、肝、皮肤、骨髓、骨 等) s t a g ed s ：年龄低于l 岁的期病变。 3 、组织良好型与组织不良型( 表1 ) 1 9 8 4 年，病理医生s h i m a d a 和他的同事将肿瘤组织病理学和临床行为结合起 来发明了一个分类大纲。依据：神经母细胞瘤分化情况，血旺细胞基质多少，核 有丝分裂系数，诊断年龄。 表l ，国际神经母细胞瘤病理分型( s h i m a d a 分型) 4 、1 n s s 分期【4 】 国际神经母细胞瘤分期系统【引( i n s s ，i n t e r n a t i o n a ln e u r o b l a s t o m as t a g i n g s y s t e m ) 随着医学发展e v a n s 分期和p o g 分期在指导n b 预后都有其不足，国 际神经母细胞瘤分期系统i n s s 结合前两个分期并借鉴了肿瘤t n m 分期方法制定 了i n s s 分期。依据：临床、放射影像学、外科判定。用于临床评估、指导治疗及 治疗效果。 1 期：肿瘤局限于原发部位，完整切除，可有镜下残留肿瘤，同侧淋巴结镜 下无转移 1 6 结未 延伸( 未能切除) ，可有淋巴结受累 4 期：肿瘤转移至远处淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤或其他器官( 除4 s 期) 4 s 期：1 ，2 a 及2 b 期所述肿瘤转移至皮肤、肝，可有骨髓受累( 1 0 有核 细胞诊为恶性细胞) ，病人年龄小于l 岁。 5 、风险分级 2 0 0 5 年，儿科合作组织的工作组国际神经母细胞瘤风险组( i n r g ) 根据神 经母细胞瘤的临床特特点和生物学特征提出了风险分级。依据：i n s s 分期，年龄， 组织病理学，d n a 指数和m y c n 扩增状况将n b 患者分为低危、中危、高危三 组( 表2 ) 。 表2 ，国际儿童肿瘤组n b 分期的风险分级纲要 二、n b 治疗疗效指标【，9 1 完全缓解( c r ) ：肿瘤完全消失，无疾病的证据。尿v m a 正常。 1 7 很好的部分反应( v g p r ) ：原发肿瘤减少了9 0 至9 9 ，且无转移性疾病的 证据。尿v m a 正常，可有残余骨扫描改变。 部分缓解( p r ) ：肿瘤体积缩小5 0 9 0 ，骨扫描中原有病灶缩小5 0 ，在 诊断时既有骨髓浸润的患者允许有不超过一处骨髓检查阳性 较少反应( m r ) ：没有新的病灶出现，有可测量病灶( 原发性及转移性) 缩 小5 0 至9 0 ，其他病灶缩小 5 0 ，或增大 2 5 没有反映( n r ) 或病情稳定( s d ) ：没有新的病灶出现；病灶缩小 1 0 u m 时为计量 依赖性抑制神经母细胞瘤细胞生长和增加神经母细胞瘤细胞的氧化应激阈值【3 0 1 。 1 6 例晚期n b 患者行m i b g 联合顺铂及环磷酰胺( 有或无依托泊苷及长春新碱) 有效率达7 5 明显好于单用m i b g 治疗的有效率【3 1 1 。顺铂，拓扑替康可对神经 母细胞瘤放射增敏。a m s t e r d a m 报道m i b g 用于新诊断的晚期神经母细胞瘤患者， 先用间碘苄胍放疗两个疗程后切除肿瘤，如不能完全切除的患儿可继续行放疗治 疗直至手术切除肿瘤。然后行化疗及肝细胞移植。有效率为6 6 t 3 2 】。英国小组、 n a n t 研究喜树碱类细胞毒药物联合m i b g 治疗神经母细胞瘤结果尚未出来。另 有新的放疗方法为将对神经母细胞瘤有特异性识别作用的单克隆抗体与放射性元 素相结合，以提高对瘤细胞杀伤的特异性。近期研究有使用1 3 1 i 标记的抗神经节苷 脂( g d 2 ) 抗体3 f 8 ，1 8 6 r h 标记的嵌合g d 2 抗体c h l 4 、1 8 ，以及放射性元素标记的嵌 合c h c e 7 ，这些都将为神经母细胞瘤的治疗提供新的方向【3 引。 ( 四) 造血干细胞移植治疗 大剂量化疗联合a p b s c t ( 自体外周血干细胞移植) 是治疗d , j l 晚期实体肿 瘤的重要方法，能改善患者的长期生存，但复发率仍高。造血干细胞移植主要有 自体骨髓移植，同种骨髓移植，脐带血干细胞移植，。末梢血细胞移植。自体移植又有 非净化、c d 3 4 选择的、m i b 净化之分。目前国际上多采用【3 4 】卡铂5 0 0 m g m 2 d x 3 天+ 依托泊苷4 0 m g k g x1 天+ 马法兰4 5 m g m 2 d x 4 天三联药物作为预处理，因全身 放疗的副作用较大，在预处理中多不作为常规选择。移植物中残留的微量肿瘤细 胞是导致移植后疾病复发的原因之一，所以移植前的灭髓治疗是很重要的，体内 纯化的效果与无事件生存率呈正相关。移植物c d 3 4 + 细胞分选的净化处理能显著 减少污染的肿瘤细胞，是否能减少移植后复发还有待于观察。 g r u p ps a 等报道 多次移植治疗小儿晚期神经母细胞瘤的疗效好于单次移植，可能是因为二次移植 可增加肿瘤对多种有效化疗药物的接触机率、增加化疗剂量、在首次移植中改变 肿瘤微环境从而在第二或第三次移植中增加肿瘤细胞的杀伤数量【3 5 1 。国内报道造 血干细胞移植后1 3 顺式维甲酸1 6 0 ( m 2 d ) ，分2 次，口服1 4 ，休息1 4 天，共6 个月。4 年无病生存率2 9 2 ，移植前达到完全缓解时可取得更好疗刻3 6 】。2 0 0 9 年c o g 最 新统计资料( 7 2 例) 表明，对于i n s s 分期3 期的高风险的n b 病人，5 年无事 件生存率为5 5 + 6 ，总体生存率为5 9 士6 ，而这其中对于应用了自体骨髓移植及 1 3 顺式维甲酸治疗的病人，5 年无事件生存率为8 0 士11 ，总体生存率为1 0 0 。 这两组数据都表明了自体骨髓移植及序贯应用1 3 顺式维甲酸对于治疗高风险神 经母细胞瘤，改善预后的重大意义【3 7 1 。m a t t h a y 及r e y n o l d s 等人统计了3 7 9 例高 风险神经母细胞瘤患者的治疗及预后情况，所有病人都接受了同样的初始化疗方 案治疗，其中1 8 9 例接受骨髓移植的病例与1 9 0 例继续化疗的病人相比，3 年无 事件生存率分别为3 4 士4 ，2 2 士4 ，( p = 0 0 3 4 ) ，而在1 3 0 例继续接受1 3 顺式维 甲酸治疗和1 2 8 例没有接受继续治疗的病例比，3 年无事件生存率分别为4 6 士6 ， 2 3 2 9 - j ：5 ，( p = o 0 2 7 ) 。由此得出的结论是应用骨髓净化治疗后自体骨髓移植能够提 高高风险神经母细胞瘤病人的无事件生存率。而对于无进展性疾病患者，在化疗 或者移植后序贯应用1 3 顺式维甲酸可以生存获益【3 8 1 。 总之，自身造血干细胞移植已逐渐被用于治疗儿童晚期神经母细胞瘤。可延 长晚期nb 患儿的生存时间，但是单次移植复发率仍高，疗效仍不满意；多次移植 的长期生存率高，因此具有诱人的临床前景3 9 1 。 ( 五) 生物学治疗 1 、化学诱导分化治疗 n b 具有分化逆转、自行消退的独特生物学特性，诱导n b 分化和凋亡已成为 众多研究者的研究目标。 ( 1 ) 维生素a 维生素a 是参与生物体胚胎发育、器官形成的重要物质。具有促进细胞分化 的作用，而其在体内代谢的衍生物维甲酸也具有控制细胞分化增生和凋亡的能 力。维甲酸包括全反式维甲酸( r t r a ) 、9 顺式维甲酸( 9 e r a ) 、1 3 一顺式维甲 酸( 1 3 e r a ) 等。全反式维甲酸及1 3 顺式维甲酸在体外均可诱导n b 分化，下调 m y c nm r n a 的表达，持久性抑制肿瘤细胞增殖。j o a n n al 等在i 期及i i 期临床 试验中，在高肿瘤负荷的n b 患者治疗中疗效令人失望，然而在随后的i i i 期临床 试验中显示1 3 顺式维甲酸可在巩固治疗阶段对微小残留病灶反应良好，可提高患 者的3 年无病生存率【4 0 1 。维甲酸也用于移植及化疗后的维持治疗，清除微小残留 病灶预防肿瘤复发。早期临床试验表明低剂量的1 3 e r a 治疗对复发的神经母细胞 瘤患儿临床受益有限【4 1 1 。c c gi i i 期随机临床试验表明大剂量1 3 e r a ( 1 6 0n a g m 2 d ) 间断服药可明显提高3 年无病生存率 4 2 1 。维甲酸的治疗效果与服药方法， 药物代谢过程，及血浆药物浓度有关，所以应用药物时剂量应个体化。目的是达 到最小剂量下治疗有效血药浓度【4 3 1 。细胞毒性药物与r a 在抑制细胞生长和诱 导凋亡方面表现很好的协同作用】。一项期试验显示巩固化疗后用1 3 一e r a 大 剂量脉冲式治疗n b 高危患儿，可以显著提高无事件生存率【4 5 】。芬维a 铵 ( 4 h p r ) 也有体外抗b n 生成的作用，对全反式维甲酸耐药的n b 细胞系也有较 强的抗肿瘤活性，并且可以抗n b 肿瘤血管生成【4 6 1 。研究发现诱导剂单独使用剂 2 4 量较大， 诱导剂的 内联合应 ( 2 ) 干扰素( i f n ) i f n 作用是通过改变瘤细胞的生长调控机制，使之增殖抑制或分化成熟而达 到治疗目的的。i f n 吖可促进t r k a m r n a 表达增加，抑制n b 细胞系凋亡。二者 之间有一时间、剂量上的依赖模式，呈量效关系。i f n 吖通过诱导c a s p a s e 8 表达而 逆转神经母细胞瘤细胞株s m s k c n r 对t r a i l ( f i e 瘤坏死因子相关凋亡诱导配体) 诱导凋亡的耐型4 8 1 。莫唑胺通过d n a 修复酶0 6 甲基鸟嘌呤核苷酸甲基转移酶 ( m g m t ) 对神经母细胞瘤产生肿瘤作用，但单独使用是其作用有限。s h a n n o nf 等测定干扰素p 联合替莫唑胺对神经母细胞瘤的敏感性。发现干扰素d 可放大替 莫唑胺下调m g m t 表达细胞毒作用在体外3 神经母细胞干扰素治疗线p 和替莫 唑胺单独或组合为研究扩散4 9 1 。 ( 3 ) 维生素d 3 1 ，2 5 二羟基维生素d 3 是活性维生素d 3 ，具有诱导细胞分化、抑制细胞增 殖、拮抗胶原形成、调解原癌基因表达及免疫调节等功能，在胚胎发育和细胞分 化中起到重要作用。临床应用1 ，2 5 二羟基维生素d 3 治疗多种血液病如急性早 幼粒细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合症取得良好疗效。 其他诱导剂还有丙