（农药学专业论文）含吡唑及嘧啶环的新型strobilurin类化合物的设计、合成及生物活性研究.pdf

摘要 摘要 s t r o b i l u r i n 类杀菌剂已成为预防和控制植物病害的重要药剂之一，其广谱的杀 菌活性是其他类型杀菌剂无法比拟的。它是至今唯一能有效防治卵菌、子囊菌和担 子菌所致植物病害的杀菌剂。s t r o b i l u r i n 类杀菌剂由于其具有高效、对环境安全、 杀菌谱广等特性，已成为杀菌剂创制与开发的热点。 为了发现具有更好生物活性的新型s t r o b i l u r i n 类化合物，本论文在详尽总结 文献的基础上，设计并合成了含吡唑和嘧啶环的新型s t r o b i l u r i n 类化合物1 2 4 个， 其中含吡唑环的新型s t r o b i l u r i n 类化合物7 3 个，含嘧啶环的新型s t r o b i l u r i n 类 化合物5 1 个；未见文献报道的中间体3 6 个，所合成的化合物经过1 hn m r 、i r 、 l c m s 或元素分析等确定了结构。 o k r ， 1 r l = h c h 3 戈一 “：铷 k 。h 一 战 盱。产、c 坞q v 。n 力q v 村n h 3q 4 - - h 3 c - o y 。i n 、o ，c 坞 本论文所合成的s t r o b i l u r i n 化合物均是以p 酮酸酯类化合物( 2 ) 为起始原 料合成的，该中间体( 2 ) 是由酮类化合物( 1 ) 与碳酸二甲酯在碱性条件下反 应生成的，中间体( 2 ) 与甲基肼或取代脒类化合物在甲醇中回流制得取代的 1 h - 5 羟基吡唑( 3 ) 或4 羟基嘧啶( 4 ) ，中间体( 3 和4 ) 再与包含四种活性基 的苄卤中间体在碱性条件下制得目标化合物。 初步生物活性测定结果表明，新型s t r o b i l u r i n 类化合物中多个化合物具有较 好的杀菌或杀虫杀螨活性，其中吡唑类化合物要明显优于嘧啶类化合物，吡唑 类化合物在低浓度下对水稻稻瘟病菌( o 9 2m g l ) 、番茄晚疫病菌( o 3r a g l ) 、 黄瓜霜霉病( 1 2 5m 玑) 和小麦白粉病( 1 5 6m g l ) 仍具有很好的杀菌活性。 摘要 含吡唑环的甲氧基丙烯酸酯类化合物i - 1 4 、i - 1 6 在1 5 0m g l 浓度下具有很好的 杀螨活性。 本论文对吡唑及嘧啶取代基对活性的影响分别进行了讨论，可知：吡唑3 位 ( 心) 为取代苯基的化合物杀菌活性优于取代噻吩的，吡唑4 位( r 1 ) 为甲基的 杀菌活性高于r l 为氢的活性；嘧啶的2 位( r 3 ) 为甲基，5 位( r 1 ) 为甲基，6 位 ( 心) 为无取代基的苯基时活性最好。 关键词：s t r o b i l u r i n ，吡唑，嘧啶，合成，设计，生物活性 i i a b s t r a c t a b s t r a c t s t r o b i l u r i na reo n eo ft h em o s ti m p o r t a n tc l a s s e so fa g r i c u l t u r a lf u n g i c i d e si nt h e p r o t e c t i o na n dc o n t r o lo fp l a n td i s e a s e s s t r o b i l u r i n sa l eb r o a ds p e c t r u mf u n g i c i d e s c o n t r o l l i n gm a j o ro o m y c e t e ，a s e o m y e e t ea n db a s i d i o m y e e t ep a t h o g e n so nv a r i o u s c r o p s t h es t r o b i l u r i n s 谢m l e i rb r o a ds p e c t r u mo fa c t i v i t y , l o n gd u r a t i o no f a c t i o n , h i 9 1 la c t i v i t ya tl o wa p p l i c a t i o nr a t e sa n df a v o r a b l ee n v i r o m e n t a ls t a b i l i t y , h a v es e tn e ws t a n d a r d si nt h ec o n t r o lo ff u n g a ld i s e a s e s t od i s c o v e rn e ws t r o b i l u r i na n a l o g u e s 、析ll l i 曲p e s t i c i d a la c t i v i t y , as e r i e so fn e w s t r o b i l u r i nd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gs u b s t i t u t e dp y r a z o l ea n dp y r i m i d er i n g , w h i c h i n c l u d e d12 4n o v e lc o m p o u n d s ( 7 3c o m p o u n d sc o n t a i n i n gs u b s t i t u t e dp y r a z o l er i n g a n d51 c o m p o u n d sc o n t a i n i n g s u b s t i t u t e dp y r i m i d er i n g ) w e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d i na d d i t i o n ，3 6n e wi n t e r m e d i a t e sw e r es y n t h e s i z e d t h e i rs t r u c t u r e s w e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s ，p a r t i a lc o m p o u n d sw e r e c h a r a c t e r i z e db ym sa n di ro n c ea g a i n 1 1 1 eg e n e r a lf o r m u l a so ft h e s ec o m p o u n d s a r ea sf o l l o w s ： r l = i l c h 3 详伽一 鸥4 时邸力卜。，。小用小刀c ，可v i ， t h es t r o b i l u r i nd e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e df r o ms u b s t i t u t e d1 3 - - k e t oe s t e r s ( 2 ) a s s t a r t i n gm a t e r i a lw h i c hw e r ep r e p a r e df r o ms u b s t i t u t e dk e t o n e s ( i ) a n dd i m e t h y l c a r b o n a t e t h ee s t e r ( 2 ) a n dm e t h y lh y d r a z i n e0 rs u b s t i t u t e da m i d i n ew e r e d i s s o l v e di nm e t h a n o la n dt h em i x t u r ew a sh e a t e dt or e f l u xt oo b t a i nt h es u b s t i t u t e d 5 - h y d r o x y - 1 h - p y r a z o l e ( 3 ) o r4 - h y d r o x y - p y r i m i d i n e ( 4 ) t h et i t l ec o m p o u n d sw e r e i i i 一 人 a b s t r a c t p r e p a r e db yr e a c t i n gt h ei n t e r m e d i a t e s ( 3a n d4 ) 、) l ，i ls u b s t i t u t e dh a l o m e t h y l p h e n y l s w h i c hc o n t a i nf o u ra c t i v eg r o u pu n d e rb a s i cc o n d i t i o n s p r e l i m i n a r yb i o a s s a y si n d i c a t e dt h a tm a n yt i t l ec o m p o u n d se x h i b i t e de x c e l l e n t f u n g i c i d a l ，o r i n s e c t i c i d a la n da c a r i c i d a la c t i v i t i e s t h es t r o b i l u r i nd e r i v a t i v e s c o n t a i n i n gs u b s t i t u t e dp y r i m i d er i n g h a v el o w e rb i o l o g i c a l a c t i v i t y t h a nt h e s t r o b i l u r i nd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gs u b s t i t u t e dp y r a z o l er i n gw h i c he x h i b i t e dg o o d f u n g i c i d a la c t i v i t ya g a i n s tr b ( o 9 2m e l ) ，t l b ( o 3m e l ) ，c d m ( 1 2 5m e l ) a n d w p m ( 1 5 6m e l ) t h e 一m e t h y l - p m e t h o x y a c r y l a t ec o m p o u n d sc o n t a i n i n g s u b s t i t u t e dp y r a z o l er i n g1 - 14 、1 - 16h a dg o o da c a r i c i d a la c t i v i t yw i t h10 0 c o n t r o lo f zc i n n a b a r i n u sa t15 0m g l t h ei n f l u e n c e so nb i o a c t i v i t yo fs u b s t i t u t e dp y r a z o l ea n dp y r i m i d i n ew e r e d i s c u s s e dr e s p e c t i v e l y ：p y r a z o l e ss u b s t i t u t e dw i t hp h y l sa t3p o s i t i o nh a dh i g h e r a c t i v i t yt h a nt h i o p h e na n dc o m p o u n d sw i t hr r - m e t h y lh a dh i g h e ra c t i v i t yt h a nt h a t w i t hr i = h y d r o g e n ，p y r i m i d i n e ss u b s t i t u t e dw i t hm e t h y la t2 ( r 3 ) a n d5 ( r 3 ) p o s i t i o n a n dp h e n y la t6p o s i t i o n ( a t ) w e r em o s ta c t i v e k e yw o r d s ：s t r o b i l u r i n , p y r a z o l e ，p y r i m i d e ，s y n t h e s i s ，d e s i g n , b i o a c t i v i t y i v 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：貔 年眵r g e l 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 年乡月踟 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年 月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 论文 南开大学 南开大学学位论文电子版授权使用协议 ( 请将此协议书装订于论文首页) 本人系本作品的唯一作者( 第一作者) ，即著作权人。现本人同意将本作品收 录于“南开大学博硕士学位论文全文数据库。本人承诺：已提交的学位论文电子 版与印刷版论文的内容一致，如因不同而引起学术声誉上的损失由本人自负。 本人完全了解直五盔堂图显堕差王堡在：焦旦堂僮途塞的筐堡塑选! 同意 南开大学图书馆在下述范围内免费使用本人作品的电子版： 本作品呈交当年，在校园网上提供论文目录检索、文摘浏览以及论文全文部分 浏览服务( 论文前1 6 页) 。公开级学位论文全文电子版于提交1 年后，在校园网上允 许读者浏览并下载全文。 注：本协议书对于“非公开学位论文”在保密期限过后同样适用。 院系所名 作者签名 学号： ， 第一章前言 第一章前言 新世纪农药( 农用化学品、作物保护用化学品卜环境相容农药或绿色农药 或生物调控剂( b i o r e g u l a t o r ) ：是影响、控制和调节各种有害生物的生长、发育和 繁殖的过程，在保障人类健康和合理的生态平衡的前提下，使有益生物得到保 护，有害生物得到较好的抑制，以促进农业现代化向更高层次发展的特殊生物 活性物质，其特点可以用6 个字概括：高效、安全、经济【l 】。 新农药创制的特点：周期长、投资惊人、成功率低、风险高、利润丰厚、竞 争激烈。 新农药品种自研制到最终商品化通常经历以下5 个阶段：先导化合物的发 现、先导化合物的优化( 初步毒性试验、申请专利) 、大田与公开试验( 工艺研 究、剂型研究、毒性试验、市场调研) 、登记注册试验( 三废治理、代谢和残留 研究) 、试销与上市。 而新农药创制的过程即先导化合物的发现和先导化合物的优化。先导化合 物经进一步优化，最后得到待开发的候选化合物。这些化合物能否商品化不仅 由其生物活性决定，而且与其工艺、环境毒理、市场等有关，商品化的化合物 不一定是生物活性最高的，而是与环境最相容的化合物【2 】。 在新农药开发过程中，最初发现具有生物活性的新型结构的化合物，即先 导化合物。新农药创制中获得先导化合物的基本途径： 1 ) 随机合成与筛选：2 ) 经验合成与筛选；3 ) 对已知农药进行化学修饰； 4 ) 以天然产物为母体，进行合成；5 ) 利用异株克生原理( a l l e l o c h e m i c a la p p r o a c h ) ； 6 ) 生物合理设计或分子模拟法或基于分子结构的设计。 也可归结为如下的三种途径即随机筛选，模仿既存农用化学品、天然产物 和它们的代谢物设计新型化合物，分子模拟法。先导化合物的发现过程类似于 给锁头配钥匙。 先导化合物通常具有较好的生物活性，部分化合物有时可直接开发为商品 化品种，但绝大部分的先导化合物的生物活性还需要进一步的提高，使之成为 活性更佳的化合物。提高活性的过程即优化【3 1 。 优化过程中可以采用如下规律或方法：1 ) 饱和环开裂；2 ) 饱和侧链环合； 3 ) 烃基结构和芳香环缩合；4 ) 烃基结构和芳香环替换；5 ) 衍生为类似物；6 ) 引 第一章前言 入或除去双键；7 ) 芳香环变为杂环，或杂环变为芳香环；8 ) 饱和环变为芳香环 或杂环，反之芳香环或杂环变为饱和环；9 ) 引入空间结构大或疏水性强的基团； 1 0 ) 更换功能相似的基团等。其中7 、8 和1 0 涉及到生物等排理论的应用，适时 的应用计算机辅助设计等亦是必要的。 新世纪农药创制的研究方向即以持续发展、保护环境和生态平衡、确保研 究开发的化合物符合2 1 世纪农药的标准为前提的。主要的研究方向如下： 除草剂：寻找作用机理独特或具有多作用机理的酶或氨基酸抑制剂( 解决 抗性问题) 、灭生性除草剂( 为了转基因作物的研究) 、作物生长调节剂、解毒 剂以及从天然产物中寻找异株克生化合物等。 杀菌剂、杀虫杀螨剂：寻找作用机理独特或具有多作用机理的新型化合物； 从天然产物如信息素中获得的免疫或抵御外来害物的化合物如作物活化剂等或 结合生物技术将某种基因引入到作物中使其可将合成的小分子化合物转化为天 然产物，从而起到免疫或抵御外来害物的作用；昆虫生长调节剂等。 综上所述，尽管公认新世纪是生物技术的世纪，但新世纪的农业仍离不开 农药，农药在新世纪仍将继续发展。在农药研究方面，目前虽然有组合化学等 的应用，但传统的研究方法依然重要。 尽管回归自然大势所趋，但天然资源有限，因此以天然产物为先导化合物 进行研究发现更优的化学农药，仍将是农药研究重要的途径之一。新世纪作物 保护依然需要如下多种途径密切配合：化学防治、生物防治、育种( 转基因作 物) 、物理方法、栽培管理等。新世纪的农药( 化学农药) 虽不是作物保护的唯 一途径，但依然是最重要的途径【4 j 。 参考文献 1 】李正名应用化学，1 9 9 3 ，1 0 ( 5 ) ：1 4 2 】陈万义，薛振祥，王能武新农药的研究与开发北京：化学工业出版社，1 9 9 4 3 】刘长令新农药研究与开发文集北京：化学工业出版社，2 0 0 2 【4 】刘长令新型苯并吡喃一2 - 酮类和噻唑类化合物的分子设计、合成及生物活性研究： 博士 学位论文】天津：南开大学，2 0 0 2 2 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 由于对农药环境安全性的关注及现有农药的抗性问题，人类需要不断探寻 有新的作用点及新的作用机制的农药新品种。天然产物因其结构的多样性而成 为满足人类这种需求的源泉：如除虫菊酯类杀虫剂便是以天然除虫菊酯为模型 仿生合成的。以天然抗生素为模型来创制新的杀菌剂也十分令人瞩目。近年发 展起来的b 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂就是以s t r o b i l u d n 类天然抗生素为先导创制 出来的。 s t r o b i l u r i n 类化合物的发现源于天然产物s t r o b i l u r i na 和b 、o u d e r n a n s i na 和 m y x o t h i a z o la t l l 。 9 c h 3 s t r o b i l u r i na ( x = h ，y = h ) s t r o b i l u r i nb ( x = c h 3 0 ，y = c i ) o u d e m a n s i na o c h 3 ： m y x o t h i a z o la 图2 1 天然s l r o b i l u r i n 的代表 s t r o b i l u r i na 和b 是1 9 7 7 年i 刍a n k e 2 等人从s t r o b i l u r u st e n a c e l l u s 中发现的。 s t r o b i l u r i na 与19 6 9 年m u s i k e k 3 】等人从o u d e m a n s i e l l am u c i d a 中分离得到的 m u c i d i n 极其相似。a n k e 4 等人为了弄清两者是否为同一物质，结果又从d m u c i d a 中分离得到结晶状的o u d e r n a n s i na 。直到1 9 8 4 年才证实s 仃o b u i l u r i na 与 m u c i d i n 系同一物质，并确证了s t r o b i l u r i na 和b 的构型均为( e z e ) 型【5 】。 1 9 8 1 年b e c k e r 6 】等人首次报道7 s t r o b i l u r i na 、b ，o u d e m a n s i na 及m y x o t h i a z o l 不仅结构相似，而且它们的杀菌活性均源于同样的作用机制：通过阻碍细胞色 素b 和c l 之间的电子传递来抑制线粒体呼吸。这一独特的作用机制，使得巴斯夫、 i c i ( 捷利康) 等公司对其产生了浓厚的兴趣。天然产物因光稳定性差，易挥发 等原因，难以直接用作杀菌剂使用。最初巴斯夫及i c i 都合成了二苯乙烯类化合 物图2 2 ，但由于稳定性不好，其田间实验效果并不佳，为了解决光稳定性，i c i 3 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 以取代苯氧基替换图2 2 化合物的苯乙烯基侧链，合成了二苯醚类化合物。巴斯 夫则合成了含有苯氧亚甲基、苯亚甲基氧侧链的化合物及活性基为甲氧基亚胺 基乙酸酯的化合物【刀。1 9 9 2 年，先正达推出 s t r o b i l u r i n 类杀菌剂嘧菌酯，巴斯 夫则开发出了醚菌酯。 图2 2 先导化合物及结构修饰 h o f f m a n n l ar o c h e 的一个杀菌合成小组【8 】贝0 通过在侧链引入肟醚基，合成 了一系列醛亚胺基或酮亚胺基氧基邻甲苯基丙烯酸甲酯衍生物。在此基础上， 1 9 9 8 年诺华( 现先正达) 【9 】推出了肟菌酯。值得一提的是日本盐野义的苯氧菌胺 当时并非以s t r o b i l u r i na 为先导，而是以氨基甲酰基异恶唑为先导【lo 】。 自1 9 9 6 年先正达公司的嘧菌酯和巴斯夫公司的醚菌酯在德国登记上市以 来，s t r o b i l u r i n 类杀菌剂已经受市场考验达1 0 年，在这1 0 年中，该类产品虽也 遭遇抗性干扰，但仍以无人能及的超过1 0 的年增长率一路凯歌，直逼杀菌剂 产品中的龙头老大三唑类杀菌剂【1 1 1 ，到2 0 0 9 年此类杀菌剂的销售额已超过 位居第一位的三唑类杀菌剂而跃居首位。s t r o b i l u r i n 类杀菌剂以其独特的作用机 制、对环境极其友好的态度，几乎覆盖了全球主要的杀菌剂市场。目前已有不 下1 0 个s t r o b i l u r i n 类杀菌剂活跃在国际市场上，其中一些品种已成为公司利润 排行榜中举足轻重的明星产品。在今后的l o 年专利即将过期的前十大品种中， 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂占据三席，分别第一、三、五位，依次为嘧菌酯、唑 菌胺酯和醚菌酯，这三个品种2 0 0 5 年的销售额分别为6 3 5 、4 2 0 、3 9 4 亿美元。 先正达公司自1 9 9 2 年发现、1 9 9 6 年上市嘧菌酯以来，对该类杀菌剂的研究 方兴未艾；1 9 9 8 年发现了肟菌酯，后因为公司合并的缘故卖给了拜耳公司，1 9 9 9 年拜耳将该产品推向市场；2 0 0 0 年发现、2 0 0 1 年率先在德国登记的啶氧菌酯是 先正达公司为农药工业奉献的又一力作，该产品主要用于谷物，对小麦叶枯病、 网斑病和云纹病有较其它s t r o b i l u r i n 类杀菌剂更强的治疗效果。 巴斯夫公司继1 9 9 6 年向市场推出醚菌酯以来，又分别于2 0 0 2 年、2 0 0 3 年 4 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 和2 0 0 6 年开发了唑菌胺酯、醚菌胺和肟醚菌胺，理所当然地成为成功开发此类 杀菌剂品种最多的公司，其中唑茵胺酯以其无以伦比的广谱性迅速占领市场， 其销售额逐年飙升，目前已跃至5 亿美元以上。拜耳并没有止步于仅从先正达 公司购买肟菌酯，甚而在此之前就开始涉足该领域的研究，早在1 9 9 4 年便发现 了氟嘧菌酯，并于2 0 0 4 年投放市场；1 9 9 8 年发现、2 0 0 1 年上市的咪唑菌酮虽 然结构上迥异于s t r o b i l u r i n 类杀菌剂，但其作用机制与该类杀菌剂基本一致，目 前该产品由拜耳公司开发。日本盐野义公司1 9 9 3 年研究发现的苯氧菌胺则另辟 蹊径，并与先正达和巴斯夫公司一样，成为从事该领域研究最早的公司之一， 该产品于1 9 9 8 年上市，成为防治水稻稻瘟病的优良品种。杜邦公司开发的恶唑 菌酮也是q 。抑制剂，只是分子中没有甲氧基丙烯酸酯的活性基团，而公司新近 研制的k z l 6 5 则属于s t r o b i l u r i n 类杀菌剂。另外，日本宇部兴产还开发了 u b f 3 0 7 1 2 。 s t r o b i l u r i n 类杀菌剂作为杀菌剂领域的后起之秀，不仅引起了国外公司的强 烈关注，国内研究机构也对其兴趣有加，如沈阳化工研究院开发的烯肟菌酯和 烯肟菌胺等、浙江化工研究院研发的苯醚菌酯等都是很有市场前途的好品种( 见 表2 1 ) 。这里需要强调一下，恶唑菌酮和咪唑菌酮虽非s t r o b i l u r i n 类杀菌剂，但 其作用机理相同，因此在此一并介绍。 表2 1商品化和正在开发中的s t r o b i l u r i n 类杀菌剂 5 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 6 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 续表 7 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 第一节s t r o b i l u r i n 类杀菌剂的的分类及合成 s l r o b i l u r i n 类化合物的修饰可分为侧链、桥和活性基3 部分( 见图2 3 ) 。 侧链 活性基是s t r o b i l u r i n 类化合物结构中最主要的结构单元，其变化不大，大多数的变化 仅仅是在c ，o ，n 三个原子之间。根据文献报道的化合物及其生物活性测试结果，以下 基团( r 代表氢、烷基或取代烷基、芳基，优先选甲基、乙基) 都可作为具有生物活i 生的 s l r o b i l u r i n 类m 冶物的活性基，其中活| 生基为甲争基丙烯酸甲酯基( a ：x = c ；w 兰0 ；r l - i 乇产o a 禺) 、丁烯酸甲酉旨基( a ：x = c ；w 三o ；r l = c h 3 ；i t fo a 黾) 、肟醚甲酉自基( a ： x _ n ；w 兰o ；r i = r f o c h 3 ) 、酮基( a ：x _ n ；w 三o ；r l = o c i - 1 3 ：r 2 = c h 3 或c 2 h 5 ) 及肛甲氧墓氯基甲酸香旨基( b ：r l = i 己fo c 】喝) 处于同话性水平并惯哥琪它活| 生基；当 其八侗异构由e 式变为顺式z 时，活性骤减；糍e 旬变为o s 时，活懒。研究 发展至今，甲氧基丙烯酸甲酯和肟醚甲酯占主导地位。 还有很多五元环如三唑啉酮e 等很多结构，多是从b 衍生的，或考元环多是由a 或b 衍生的。 ab c x f f i c h o rn ；w = o o rs ； r i = r 、o r 、o h o r s r ； r 2 = r 、o r 、o h 、s r o r n h r 、n o r 、n c o r 胀，。丫 d r 2 f f i o r o rn h r 因此将s t r o b i l u r i n 类杀菌剂的活性基团大致分为：( 1 ) 甲氧差霸谢黝目类a ( ) ( | - c h ) ， 这类品件葡萄苤酒旨、啶氧菌酯、烯肟菌酯、苯醚菌酯、u b f - 3 0 7 和嘧螨酯( 杀螨剂) ；( 2 ) 肟基乙酸酯及肟基乙酰胺类a ( x - n ) ，这类品种有醚菌酯、肟菌酯、苯氧菌胺、醚菌胺、 肟碗瞄胺和啁册亏菌胺；( 3 ) 甲荤湾雅甲醐旨类b ，遇黼利晖和坐菌胺酯；( 4 ) 肟基二恶 ，i n 娘洲“瓣 r i n = o r 少 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 嗪类c ，这类品种有氟嘧菌酯。( 5 ) 五、六元环为活i 生基的f 抬物d 、e 。这星剐门主要 介绍二下前三类。 2 1 1 甲氧基丙烯酸酯类 p 甲氧基丙烯酸甲酯活性基团的合成有以下方法 1 3 1 4 】： 1 通过取代苯基乙酸甲酯与甲酸甲酯在碱性条件下进行c l a i s e n 缩合而成， 常用的碱是氢化钠，该反应有高度的立体选择性，得到的产品基本上是e 构型 产物。 2 通过p d c u 催化的s t i l l e 反应方法得到的是( e 亿) 2 种构型的混合物。 xd+snbu3。一x婶i o s 0 2 c f 3 m e o b c 入v o m 。 3 通过s u z u k i 将b 甲氧基丙烯酸甲酯基作为一个整体连接到取代的苯环 上。 x q om 雌k e m 拱。 此类化合物的代表品种有嘧菌酯、啶氧菌酯、烯肟茵酯、苯醚菌酯、u b f 3 0 7 和嘧螨酯( 杀螨剂) ，部分品种的创制思路及合成路线介绍如下： 嘧菌酯是模仿天然产物s t r o b i l u r i na 化学结构而产生的新型高效广谱 s t r o b i l u r i n 类杀菌剂，创制思路见图2 5 。先正达的科研人员1 9 8 1 年开始此类化 合物的研究，合成大约1 4 0 0 个化合物，于1 9 8 8 年的选出多个活性优异的化合 物，其中包括嘧菌酯。 嘧菌酯是先正达公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，因 其具有高效、广谱的特性，是农药界继三唑类杀菌剂之后的又一类极具发展潜 力和市场活力的新型农用杀菌剂 1 2 , 1 5 。 9 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 图2 5 嘧菌酯的创制思路 合成嘧菌酯的路线是以邻羟基苯乙酸为起始原料制得中间体3 甲氧基 - 2 - ( 2 羟基苯基) - 丙烯酸甲酯，再与4 ，6 二氯嘧啶、取代苯酚反应即得目的物，或 4 , 6 二氯嘧啶与取代苯酚反应后再与中间体反应制得目的物。 叩一瞬。一队，兰a 9 b 肛h ，a y 丫a 图2 6 嘧菌酯的合成路线 烯肟菌酯是由沈阳化工研究院1 9 9 7 年发现的国内第一个甲氧基丙烯酸酯类 杀菌剂，2 0 0 2 年在国内完成农药临时登记 1 6 】。烯肟菌酯以对氯苯甲醛为起始原 料合成，见图2 7 。 a d 锄尘o a d 从_ 口d n ，0 h 图2 7 烯肟菌酯的合成路线 1 0 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 嘧螨酯是由巴斯夫公司研制、日本曹达公司开发的第一个甲氧基丙烯酸酯 类杀螨剂，已于2 0 0 1 年在日本上市【1 7 1 。它是在甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的基础 上随机合成，并经优化发现的。 嘧螨酯的合成是以脒盐酸盐为原料，与三氟乙酰乙酸乙酯合成2 异丙氧基 4 - 羟基一6 - ( - - 氟甲基) 嘧啶，然后与取代苄氯( 溴) 反应即得目的物。 h a c n h n h 2 c n 一一 - o 弋h c i h 3 cs 2 h 3 c oo f 3 c 人八八 f l u a r p y r i m 图2 8 嘧螨酯的合成路线 专利报道中的甲氧基丙烯酸酯类化合物，变化较多的部位是侧链，且侧链 大多在活性基的邻位，专利中曾经报道过的侧链有：烷氧基、烷基、芳基、杂 芳基、卤素、羟基、稠环、偶氮等各种取代基。将甲氧基丙烯酸酯类化合物按 照侧链的变化分为以下几类进行介绍。 我们将甲氧基丙烯酸酯类化合物的活性基和桥用a 表示，宰表示连接位点。 2 1 1 1 取代亚甲基为侧链 ( 1 ) 2 位为亚甲基连c 的化合物 该类化合物在早期报道较多，但未能出现商品化品种。巴斯夫报道的化合物 1 1 0 均有一定的杀菌活性【1 8 2 3 1 。其中化合物4 、5 在5 0 0 p p m 对小麦颖枯病、苹 果黑星病防效均高于9 0 ；化合物6 8 在2 5 0 p p m 对小麦白粉病、苹果黑星病防 效均高于9 0 ；化合物9 在6 p p m 对番茄晚疫病、小麦白粉病、葡萄霜霉病防效 均大于9 0 。艾格福( 现拜耳) 公司报道的化合物1 0 在1 0 p p m 对蚜虫等害虫有 h r 彬乏 n n 一0 一 q 广c 喝 瞰。 第二章s t r o b i l u f i n 类化合物研究概述 一定的杀虫效果 2 4 1 。 旷a 酽a 邸r ah 荔r a 叩讲r a 叮a c t 电苷a ( 2 ) 2 位为亚甲基连n 的化合物 该类化合物报道相对较少。日本农药公司报道的化合物1 1 在2 0 0 p p m 对番茄 晚疫病、水稻稻瘟病、小麦灰霉病防效均大于9 5 嘣2 5 1 。罗门哈斯报道的化合物 1 2 具有广谱的杀菌活性，在3 0 0 9a i h m 2 小麦叶锈病、番茄晚疫病防效1 0 0 2 6 1 。 a 匙怼a 徉 扩川一c 。氏，；5 v a ( 3 ) 2 位为亚甲基连o 的化合物 该类化合物商品化品种较多。目前商品化的品种主要是啶氧菌酯、烯肟菌 酯和苯醚菌酯。 另外各大农药公司对该类化合物报道也比较多。巴斯夫报道的化合物1 3 2 0 均有一定的杀菌活性2 7 。3 4 1 。其中化合物1 3 在2 5 0 p p m 具有较好的杀菌效果；化 合物1 5 在5 p p m 对稻瘟病的防效高于9 5 ；化合物1 6 在6 3 p p m 对稻瘟病、小 麦白粉病等防效高于7 0 ；化合物1 7 、1 8 在1 0 0 p p m 能1 0 0 杀死红蜘蛛；化 合物2 0 在6 p p m 对小麦白粉病、颖枯病、锈病防效高于9 0 。 a c 2 h 5 1 3 1 4 邺一0 叩丫v o v a x 1 2 1 9 趴5 d v 力 芦a 坞 第二章s t r o b i l t t r i n 类化合物研究概述 罗门哈斯公司( 现陶氏益农公司) 报道的化合物2 1 2 4 均有较好的杀菌活性。 化合物2 1 2 3 在3 0 0 p p m 对小麦叶锈病、番茄晚疫病防效防效均高于9 0 ，而且 还具有一定的杀虫杀螨活性【3 5 - 3 7 ；化合物2 4 具有广谱的杀菌活性，1 5 0 p p m 对 小麦白粉病、颖枯病、灰霉病、水稻稻瘟病、纹枯病等病害的防效均大于9 0 0 6 0 3 8 】。 先正达公司报道的化合物2 5 2 7 也均有很好的杀菌活性，在2 0 p p m 对小麦白粉 病、叶锈病、颖枯病、葡萄霜霉病等防效高于8 0 。且化合物2 6 在2 0 0 p p m 对 蚜虫、烟芽夜蛾等害虫也有很好的杀虫效果 3 9 - - 4 2 1 。 f 瓮nn 坩t 。 一d o 弋一芦弋c a a 捷利康报道的化合物2 8 3 0 均有一定的杀菌活性。其中化合物2 8 在4 0 p p m 对小麦叶锈病高于8 0 4 3 1 ；化合物2 9 、3 0 在10 0 p p m 对小麦白粉病、小麦锈病、 苹果黑星病等病害防效1 0 0 1 4 4 1 。帝国化学报道的化合物3 1 在1 0 0 0 p p m 对红蜘 蛛、桃蚜、烟芽夜蛾防效9 0 以上【4 5 舶】。日本曹达报道的化合物3 2 在2 0 0 p p m 对稻瘟病、苹果黑星病、葡萄霜霉病、灰霉病均高于7 5 ，且在1 2 5 p p m 还具 有较好的杀虫效果，另该化合物也具有一定的抗真菌效果，可用于医药1 4 7 。 0 力v aa g a h u 弋，人c t 艾格福公司报道的化合物3 3 在5 0 0 p p m 对小麦白粉病和稻瘟病均有很好的 防效【4 8 】。日本a g r o k a n e s h o 农药公司报道的化合物3 4 3 6 在4 p p m 对小麦白粉 病的防效均为1 0 0 4 9 1 。日本宇部兴产报道的化合物3 7 、3 8 在2 0 0 p p m 对小麦 灰霉病、小麦白粉病、水稻纹枯病等病害防效1 0 0 【5 0 】。沈阳化工研究院刘长令 等报道的化合物3 9 、4 0 均有很好的杀菌活性。其中化合物3 9 在在1 0 0m g l 下 对黄瓜霜霉病、小麦白粉病的防效均可达到1 0 0 5 1 】；化合物4 0 在2 0 0 p p m 对黄 瓜霜霉病、灰霉病、小麦锈病、番茄早疫病等防效1 0 0 ，另外其还有一定的杀 妒 u 勰 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 虫杀螨活性，l o p p m 对淡色库蚊的杀除率达1 0 0 ，6 0 0 p p m 对粘虫、小菜蛾、 桃蚜也有很好的活性【5 2 1 。湖南化工研究院报道的化合物4 1 在2 5 p p m 对小麦白粉 病、稻瘟病防效均为1 0 0 ，另外在l o o p p m 对红蜘蛛和豆蚜杀除率9 0 以上 5 3 1 。 另外其报道的化合物4 2 在1 0 0 p p m 对黄瓜灰霉病、水稻稻瘟病、番茄晚疫病、 小麦白粉病、颖枯病、锈病防效均高于9 0 s 4 j 。 a ( 4 ) 2 位为亚甲基连s 的化合物 目前商品化的品种有u b f 3 0 7 及嘧螨酯。 巴斯夫报道的化合物4 3 、4 4 均有一定的杀菌活性。其中化合物4 3 在5 p p m 对小麦白粉病、锈病、葡萄霜霉病防效高于9 0 【5 习；化合物4 4 在6 3 p p m 对小 麦白粉病防效高于8 5 ，艾格福公司报道的化合物4 5 在5 0 0 p p m 对小麦白粉病、 稻瘟病、番茄晚疫病等病害防效1 0 0 【4 5 1 。s c h e r i n gag 报道的化合物4 6 、4 7 在1 2 5 p p m 对晚疫病、黑星病、小麦白粉病、稻瘟病等病害具有很好的防效【5 6 - s t 。 住友公司报道的化合物4 9 、5 0 在5 0 0 p p m 对水稻纹枯病、马铃薯晚疫病、小麦 灰霉病等防效均为1 0 0 5 8 】。三菱化学株式会社报道的化合物4 8 在5 0 0 p p m 对 水稻稻瘟病和纹枯病防效均大于9 0 t 5 9 】。宇部兴产报道的化合物5 1 在2 0 0 p p m 对稻瘟病、黄瓜霜霉病防效高于9 5 1 6 0 。帝国化学报道的化合物5 2 在1 0 0 0 p p m 对红蜘蛛、桃蚜、烟芽夜蛾防效9 0 以上【6 。华中师范大学杨光富等人报道的 化合物5 3 对小麦黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、黄瓜灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹 枯病等有较好的防划o z - 。 9 8 v a 4 3 1 4 _ 力 啦吼 l；船 p 吼撕翟 瓴势 岔 萨 ， 一 s 矿忑鸽 1 叩 掣a y 钉 0 一批羊警 v s ，；一邺锻 旷 a a 吣“ 第二章s t r o b i l u r i n 类化合物研究概述 莎哲a 魄s ag 卜oa 莎已a 2 1 1 2 侧链直接连氧的化合物 目前该类化合物商品化品种是嘧菌酯。 在氧原子上直接连接苯环或其它杂环的化合物有化合物5 4 6 9 6 孓7 3 】，均具有 杀菌活性。巴斯夫公司报道的化合物5 4 具有杀菌活性，并具有杀虫活性。美国 孟山都公司报道的化合物5 5 ，在1 0 0 1 p p m 剂量下，对雪霉叶枯病的防效为 1 0 0 。拜耳报道了化合物5 6 、5 7 ，化合物5 6 在1 0 0 p p m 剂量下，能够完全抑制 苹果白粉病，化合物5 7 在4 0 0 9a i h m 2 剂量下，对大麦网斑病的防效为1 0 0 。 英国帝国化学报道的化合物5 8 6 5 均具有杀菌活性，其中化合物5 8 在4 0 p p m 剂 量下，对小麦白粉病的防效为1 0 0 ；化合物5 9 以1 0 0 p p m 剂量进行喷雾，对小 麦叶锈病、大麦白粉病、苹果黑星病和葡萄霜霉病等的防效为1 0 0 ；化合物6 0 以1 0 p p m 剂量对叶面进行喷雾，对大麦白粉病和水稻稻瘟病等防效为6 0 1 0 0 ； 化合物6 l 以1 0 0 p p m 剂量进行叶面喷雾及根部处理，对水稻稻瘟病等防效为 1 0 0 ；化合物6 3 以0 0 5 的剂量进行喷雾，对小麦叶锈病、小麦对白粉病和葡 萄霜霉病的防效为1 0 0 ；化合物6 4 在