（农药学专业论文）几种老年疾病新药的新合成及药效研究.pdf

删i i iiii lli i i l l l1 1 i t1 1 1 1 i l li i l l u l y 17 9 8 3 13 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 年月日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月曰 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 年月日 摘要 摘要 本文研究了三类老年疾病急需药剂的新合成方法，现分述如下： 1 老年疾病用药抗凝血酶抑制剂阿加曲班的研究 1 9 9 2 年日本首先批准a r g a 拓o b a n 一水合物作为非肠道使用抗凝血酶药 剂。相继多个国家登记并广泛用与临床。它的合成吸引了众多化学家的关注。 本文从国内易得的原料开始，经二十多步反应，成功合成了a r g a t r o b a n 。 在一些关键中间体的合成，做了重要改进。3 甲基喹啉的磺化，可有效的控 制8 位的磺化产物9 0 以上，显著提高了制备3 甲基8 喹啉磺酰氯的收率； 探索出制备高含量反式4 甲基2 氰基哌啶的方法，使制备( 2 r ，4 r ) - 4 - 1 甲基2 哌啶甲酸甲酯取得突破性进展；高压氢化反应有效的控制2 1 ( r ) 和 2 1 ( s ) a r g a t r o b a n 的比例为6 5 ：3 5 ；找到稳定制备a r g a t r o b a n 一水合物的可 靠方法；成功的分离出本合成路线中的两个未知的副产物，并确定其化学结 构，找到有效降低其含量的反应条件。本文制备的a r g a 打o b a n 一水合物的 质量达到国际公认的标准，填补了国内空白。本文从a r g a t r o b a n 中分离出单 一的2 1 ( s ) a r g a t r o b a n ，首次通过动物试验证明，2 1 ( s ) a r g a t r o b a n 抑制凝血酶 活性比2 1 ( r ) a r g a t r o b a n 高约4 倍。 2 老年疾病用药抗血小板聚集剂氯吡咯雷的研究 氯吡咯雷作为血小板聚集抑制剂，已在国内外广泛用于临床。多年来我 国主要依靠从国外进口原药，满足国内需要。为了尽快使该药品立足国内， 本文研究筛选氯吡咯雷的最佳合成路线，并对各中间体的合成作了重要改 进。先拆分后缩合的合成路线原料便宜，立足国内，反应条件温和，操作条 件简单，总收率比文献提高约8 ，原料成本低。 3 老年疾病用药智能促进剂奥拉西坦的研究 奥拉西坦是广泛用于临床的智能促进剂。众多研究者对以双乙烯酮为起 始原料制备奥拉西坦进行了多年的研究。本文尝试了多种合成路线后，选择 氯化、酯化、关环、酯化、还原的路线，探索前两步一锅反应，收率提高 摘要 2 0 ；吡咯啉酮乙酸甲酯代替乙酯，简化操作，便于分离，使得总收率提高 1 0 以上，原料成本下降，提高市场竞争力。 关键词：老年疾病阿加曲班氯吡咯雷血栓奥拉西坦 智能促进剂 a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h ep a p e r , w er e s e a r c hn e ws y n t h e s i sm e t h o df o rt h r e ek i n d so fd i s e a s e st h a t o l dp e o p l ea r ei nd e m a n du r g e n t l y s t a t er e s p e c t i v e l ya sf o l l o w ： 1 o n ek i n do fp h a r m a c yf o ro l dp e o p l e - t h er e s e a r c ho fa r g a t r o b a nm o n o h y d r a t ea s a n t i h r o m b i np h a r m a c y i n l9 9 2 ，j a p a nf i r s ta p p r o v e da r g a t r o b a nm o n o h y d r a t ea sa n t i h r o m b i np h a r m a c y a f t e rt h a ts om a n yc o u n t r yr e g i s t r a t i o na n dw i d e l yu s e di nc l i n i c i t ss y n t h e s i s a t t r a c t e dm a n yc h e m i s t s i nt h i sp a p e r , w es t a r t e df r o mt h er a wm a t e r i a l sf o rd o m e s t i c e a s y t o g e t ，a f t e rm o r et h a n2 0s t e p so fr e s p o n s e s ，s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d a r g a t r o b a n w eh a v em a d es o m ei m p o r t a n ti m p r o v e m e n t si ns o m eo ft h ek e y i n t e r m e d i a t e s w es e p a r a t e dt w ou n k n o w nb y - p r o d u c t ss u c c e s s f u l l y , a n dc o m f m n s t h e i r s t r u c t u r e ；e x p l o r e d t h e p r e p a r a t i o n o ft h e h i 曲c o n t e n tt r a n s f o r m 4 - m e t h y l 2 - p i p e r d i n ef o r m i ca c i d , t h en e wm e t h o d so fc o n t r o l l i n gt h ep r o p o r t i o no f 2 1 ( r ) a n d21 ( s ) a n dt h ep r e p a r a t i o n o fs u l f u r i c m o n o h y d r a t e a r g t r o b a n m o n o h y d r a t eq u a l i t ya c h i e v e dt h ei n t e r n a t i o n a l l yr e c o g n i z e ds t a n d a r d ，f i l l st h eb l a n k f o ro u rc o u n t r y 2 o n ek i n do fp h a r m a c yf o ro l dp e o p l e - t h er e s e a r c ho fc l o p i d o g r e la sap l a t e l e t a g g r e g a t i o ni n h i b i t o r a sap l a t e l e ta g g r e g a t i o ni n h i b i t o r , c l o p i d o g r e lh a sb e e nw i d e l yu s e di nc l i n i c a la t h o m ea n da b r o a d o v e rt h ey e a r sr e l ym a i n l yo nt h ei m p o r to f d r u g sf r o ma b r o a dt o m e e td o m e s t i cn e e d s ，i no r d e rt om a k et h ed r u gb a s e d0 1 1t h ed o m e s t i c i nt h ep a p e r w ec h o s et h eb e s t s y n t h e t i c r o u t eo fc l o p i d o g r e l ，a n dm a d ea i l i m p o r t a n t i m p r o v e m e n ti nt h es y n t h e s i so fi n t e r m e d i a t e s r a wm a t e r i a l sw e r ec h e a p e rt h r o u g h t h es y n t h e t i cr o u t eo fc o n d e n s a t i o na f t e rt h ef t r s ts p l i t ，b a s e do nt h ed o m e s t i c ，m i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s i m p l eo p e r a t i o nc o n d i t i o n s ，t o t a ly i e l dw a si n c r e a s e dt h a n l i t e r a t u r ea b o u t8 ，t h el o wc o s to fl a wm a t e r i a l s ，a n d a p p l i e dt oi n d u s t r i a l p r o d u c t i o n i h 3 o n ek i n do fp h a r m a c yf o ro l dp e o p l e - t h er e s e a r c ho fo x i r a c e t a m 硒ap r o m o t i o no f i n t e l l i g e n t o x i r a c e t a mi sw i d e l yu s e di nc l i n i c a la sa na g e n to fp r o m o t i o no fi n t e l l i g e n t m a n y r e s e a r c h e r sc o n d u c t e dy e a r so fr e s e a r c ho fp r e p a r i n go x i r a c e t a mb yd i k e t e n ea st h e s t a r t i n gm a t e r i a l i nt h i sp a p e r , w et r i e dk i n d so fs y n t h e t i cr o u t e s ，a n dc h o s et h er o u t e o fc h l o r i n a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n , c y c l i z a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n ，r e d u c t i o n , a n de x p l o r e dt h e f i r s tt w os t e p so fap o to fr e a c t i o n ，t h ey i e l di n c r e a s e d2 0 ，p y r r o l i n ek e t o n ea c e t i c a c i dm e t h y le s t e rr e p l a c e dp y r r o l i n ek e t o n ea c e t i ca c i da c e t i ce s t e rs i m p l i f i e dt h e o p e r a t i o n ，e a s e dt h es e p a r a t i o n ，m a k i n gt h et o t a ly i e l di n c r e a s em o r et h a n10 ， d e c l i n e dt h ec o s to fr o wm a t e r i a l s ，a n de n h a n c e dm a r k e tc o m p e t i t i v e n e s s k e yw o r d s ：o l dp e o p l ea r g a 仃o b a n o x i r a c e t a m p r o m o t i o no fi n t e l l i g e n t i v 4 4 3 结果与讨论4 6 第五节a r g a t r o b a n 结构鉴定和分析试验4 6 第五章2 1 一( s ) a r g a t r o b a n 的制备及药效研究7 4 第一节2 1 一( s ) a r g a t r o b a n 的制备7 4 5 1 1 2 1 - ( s ) a r g a t r o b a n 的制备7 4 v 目录 5 1 2 2 1 - ( s ) a r g a t r o b a n 的结构证明7 5 第二节2 1 - ( s ) a r g a t r o b a a 的药效学研究7 8 5 2 1 2 1 - ( s ) 和2 1 一( r ) a r g a t r o b a n 注射液的配制和动物实验7 8 5 2 2 结果与讨论8 3 第六章结论与展望8 5 参考文献8 6 第二部分抗血小板聚集剂c l o p i d o g r c l 的研究8 7 第一章前言8 7 第二章氯吡格雷合成路线综述9 2 第三章立题思想9 5 第四章实验部分9 6 第一节邻氯扁桃酸的拆分：9 6 4 1 1 实验9 6 4 1 2 结果和讨论9 7 第二节( r ) 邻氯扁桃酸甲酯的合成9 9 4 2 1 采用的合成路线9 9 4 2 2 实验。9 9 4 2 3 结果和讨论：9 9 第三节2 对硝基苯磺酸基2 ( 2 氯苯基) 乙酸甲酯的合成l o l 4 3 1 采用的合成路线1 0 2 4 3 2 实验1 0 2 4 3 3 结果和讨论。1 0 2 第四节氯吡格雷的合成。1 0 4 4 4 1 采用的合成路线1 0 5 4 4 2 实验10 5 4 4 3 结果和讨论。1 0 5 第五节硫酸氢氯吡格雷的合成1 0 7 4 5 1 采用的合成路线1 0 7 4 5 2 实验1 0 7 第五章结论与展望- l l l 参考文献11 3 v i v 引言 引言 2 1 世纪是人口老龄化的时代。目前，世界上所有发达国家都已经进入老龄 化社会，许多发展中国家正在或即将进入老龄社会。1 9 9 9 年，中国也进入了老 龄社会，是较早进入老龄社会的发展中国家之一。中国是世界上老年人口最多 的国家，占全球老年人口总量的五分之一，中国的人口老龄化不仅是中国自身 的问题，而且关系到全球人口老龄化的进程，备受世界关注。 目前，中国已有2 1 个省( 区、市) 成为人口老年型地区。自1 9 8 2 年第三次人 口普查到2 0 0 4 年的2 2 年间，中国老年人口平均每年增加3 0 2 万，年平均增长 速度为2 8 5 ，高于1 1 7 的总人口增长速度。2 0 0 4 年底，中国6 0 岁及以上老 年人口达到1 4 3 亿，占总人口的1 0 9 7 。老龄化水平超过全国平均值的有上海 ( 1 8 4 8 ) 、天津( 1 3 7 5 ) 、江苏( 1 3 7 5 ) 、北京( 1 3 6 6 ) 、浙江( 1 3 1 8 ) 、重庆 ( 1 2 8 4 ) 、辽宁( 1 2 5 9 ) 、山东( 1 2 3 1 ) 、四川( 1 1 5 9 ) 、湖南( 11 5 1 ) 和安徽 ( 1 1 1 8 ) 等1 1 个省市。 从2 0 0 1 年2 1 0 0 年，中国的人口老龄化发展趋势可以划分为三个阶段： 第一阶段，从2 0 0 1 年到2 0 2 0 年是快速老龄化阶段。这一阶段，中国将平 均每年增加5 9 6 万老年人口，年均增长速度达到3 2 8 ，大大超过总人口年均 0 6 6 的增长速度，人口老龄化进程明显加快。到2 0 2 0 年，老年人口将达到2 4 8 亿，老龄化水平将达到1 7 1 7 ，其中，8 0 岁及以上老年人口将达到3 0 6 7 万人， 占老年人口的1 2 3 7 。 第二阶段，从2 0 2 1 年到2 0 5 0 年是加速老龄化阶段。伴随着2 0 世纪6 0 年 代到7 0 年代中期的新中国成立后第二次生育高峰人群进入老年，中国老年人口 数量开始加速增长，平均每年增加6 2 0 万人。同时，由于总人口逐渐实现零增 长并开始负增长，人口老龄化将进一步加速。到2 0 2 3 年，老年人口数量将增加 到2 7 亿，与0 1 4 岁少儿人口数量相等。到2 0 5 0 年，老年人口总量将超过4 亿， 老龄化水平推进到3 0 以上，其中，8 0 岁及以上老年人口将达到9 4 4 8 万，占老 年人口的2 1 7 8 。 第三阶段，从2 0 5 1 年到2 1 0 0 年是稳定的重度老龄化阶段。2 0 5 1 年，中国 老年人口规模将达到峰值4 3 7 亿，约为少儿人口数量的2 倍。这一阶段，老年 引言 人口规模将稳定在3 _ 4 亿，老龄化水平基本稳定在3 1 左右，8 0 岁及以上高龄 老人占老年总人口的比重将保持在2 5 3 0 ，进入一个高度老龄化的平台期。 与其他国家相比，中国的人口老龄化具有以下两个突出的特征： 一是老年人口规模巨大。 2 0 0 4 年底，中国6 0 岁及以上老年人口为1 4 3 亿，2 0 1 4 年将达到2 亿，2 0 2 6 年将达到3 亿，2 0 3 7 年超过4 亿，2 0 5 1 年达到最大值，之后一直维持在3 _ 4 亿 的规模。根据联合国预测，2 1 世纪上半叶，中国一直是世界上老年人口最多的 国家，占世界老年人口总量的五分之一，2 1 世纪下半叶，中国也还是仅次于印 度的第二老年人口大国。 二是老龄化发展迅速。 6 5 岁以上老年人占总人口的比例从7 提升到1 4 ，发达国家大多用了4 5 年以上的时间，其中，法国1 3 0 年，瑞典8 5 年，澳大利亚和美国7 9 年左右。 中国只用2 7 年就可以完成这个历程，并且在今后一个很长的时期内都保持着很 高的递增速度，属于老龄化速度最快国家之列。 人口老龄化给中国的经济、社会、政治、文化等方面的发展带来了深刻影 响，庞大老年群体的养老、医疗、社会服务等方面需求的压力也越来越大。尤 其在医疗方面更为突出。老年人是一个多发病群体，由于身体机能的衰弱。主 要疾病体现在心脑血管以及神经系统。心脑血管疾病是危害人类生命和健康最 主要的疾病，根据近年来有关资料统计，我国每年因心脑血管疾病死亡者占死 亡病因的半数左右。而高血压、脑卒中和冠心病是心脑血管疾病的代表性疾病。 随着社会生活水平的提高和工作节奏的加快，心脑血管疾病已成为威胁老 年人健康和长寿的第一号杀手。据卫生部统计：我国心脑血管疾病患者的首次 发病年龄2 3 在6 0 岁以上，特别是心脑血管疾病的发病率、死亡率、致残率、 复发率都很高，并且并发症多的特点：即发病率高达1 3 6 ，每天已两万人的速 度递增；死亡率高达4 5 ，占总死亡人数的5 0 ；致残率高；脑中风病人的致 残率高达7 5 、冠心病人成为半劳力；复发率高；心脑血管疾病( 心梗，脑梗) 五年内复发率高达4 2 ；并发症等：由心脑血管意外引发的呼吸系统、消化系 统以及泌尿系统病症也在呈逐年上升的趋势。 近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升，虽 然抗血栓药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，已基本能有效地 预防和治疗血栓，但静脉血栓栓塞及心肌梗死等仍然有较高的致死率。随着基 2 引言 因工程技术和蛋白质工程技术的发展及其在溶栓药物开发方面的应用，使得抗 血栓治疗的药物主要分为抗凝血药物、抗血小板类药物和溶血栓药三大类。 1 抗凝血药物 抗凝血药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓 塞性疾病的预防与治疗，临床应用主要有肝素类、香豆素类抗凝剂、藻酸双酯 钠、水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班( a r g a t r o b a n ) 、方达帕鲁( f o n d a p a n n u xs o d i u m ) 、 e x a n t a 等。其中重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、e x a n t a 为近年发展的新型 直接凝血酶抑制剂。 1 1 重组水蛭素( r e c o m l b i n a n th i r u d i n ，d e s i r u d i n ，l e p i r u d i n ，r - h r d ) 1 9 9 9 年 德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目，现已完成中 试发酵。我国生产的重组水蛭素属h v - 2 序列，但经改造将第4 7 位a s p 换成l y s ， 且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比例大大提高，而且较水蛭素的出血不良反 应发生率低，重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较 广，f d a 己批准用于h i t 综合症的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急 性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小板减少症和防止深静脉血栓形 成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。采用重组水蛭素的并发症为 出血现象，其发生率与剂量有关。r - h r d 虽然为蛋白质物质，但分子量较小， 免疫原性较弱，尚未有抗体产生的报道。 1 2 方达帕鲁f o n d a p a r i n u xs o d i u m ( a r i x t r a ) ：2 0 0 1 年1 2 月通过f d a 认证， 为塞诺菲( s a n o f i s y n t h e l a b o ) 和欧加农( o r g a n o n ) 公司共同开发的新代抗血 栓制剂，为人工合成的戊糖类物质，它是特异性地抑制血液凝集级联中的x a 因 子而最终显现抗凝血效应的。主要用于降低髋骨骨折或髋及膝关节置换整形术 后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物。还可用于肺血 栓的治疗，在体内方达帕鲁和a t i 特异性结合，并抑制凝血因子x a 的活性， 防止血栓的形成。血液清除t l 2 为1 3 - 、- 2 1 h ，每日注射1 次即可。一般患者注 射时不需要进行常规凝血监测。当冶疗浓度小于2 m g l ，它与目标蛋白的结合率 大于9 4 ，在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。因f o n d a p a r i n u xs o d i u m 是 化学合成类药物，无需考虑被污染的问题。作用时间比低分子肝素长，而且不 引起血小板减少症眩3 。死亡危险率也相对降低5 6 ，还能降低致命性肺栓塞( p e ) 的发生率。现正进行i 期临床实验口 。 3 引言 1 3 阿加曲班( a r g a t r o b a n ) ：最近已被f d a 批准在临床上使用，为选择性 的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位呈立体性结合，快速、选择性、可 逆性的阻断凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板凝集以及血管收缩。还可抑制凝 血酶导致的凝血因子的活化作用，使血栓更容易接受纤溶酶的作用，促使血 栓溶解。临床表明阿加曲班经肝脏代谢，给药2 4 h 内，原形药物经尿液及粪便 的排泄率分别为2 3 ，1 2 。在2 4 例肾功能各不相同的志愿者中，以5 0 u g m i n k g 的速度持续静脉输注本品4 h ，肌酐清除率与a p t t 稳态比率之间的变化趋势较小 ( 脚2 0 ，p = 0 0 3 ) 。但肌酐清除率、a p t t 及a c t 的有效半衰期均无显著变化 趋势。表明阿加曲班对肾功能不全的患者影响很小，可安全应用于肾损害患者， 在h i t 、h i t t s 患者是首选的药物m 3 。 1 4 e x a n t a ( x i m e l a g a t r a n ，m e l a g a t r a n ) 阿斯利康公司( a s t r a z e n e c a ) 的e x a n t a 为直接凝血酶抑制剂用于预防矫形术后的深部静脉栓塞和预防心肌梗死、肺 栓塞和中风。c 5 e x a n t a 的期临床研究e x p r e s s 的结果表明该药在预防大静 脉栓塞t e ) 的疗效较依诺肝素更为显著，使危险率相对降低6 3 ，且当 e x a n t a 与阿司匹林合用时，使死亡、复发性心脏病以及严重胸痛的发生率降低 了2 4 。阿斯利康公司公布的临床试验结果表明，e x a n t a 能够将死亡、心血管 突发事件以及中风发生率减低3 4 。e s t e e m 研究的数据表明，e x a n t a 会影响肝 脏的功能，转氨酶会在服药1 周后开始升高。持续1 2 个月，然后经1 3 个 月恢复到正常水平。研究者指出每天2 次，每次2 4 m g 对于患者来说是安全有效 的，不同剂量的e x a n t a 的效果没有显著性差异。 2 抗血小板药物 具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成，可以有效 防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。近年来随着人们对冠状动脉 粥样硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合症和支架植入后血栓形成机制的深入 了解，抗血小板药物得到越加广泛的应用。根据其作用机制分为2 类：抑制血 小板代谢类药物和血小板膜g pi ib i l i a 受体拮抗剂。 g pi ib m a 为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拮抗剂为一类新型抗 血栓药。在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成 的组织损伤，并可增加再灌注的次数。g pl i b m a 受体拮抗剂可将血栓患者的 死亡和心肌梗死的危险性分别下降3 4 和4 l 嘶 。该类药物己成为当前抗血栓 4 引言 药物的研究热点。经f d a 批准的有：阿昔单抗、硫酸氢氯吡格雷、埃替巴肽、 替罗非班、奥扎格雷、氯苄吡啶等f 刀。 2 1 阿昔单抗( a b e i x i m a b ，r e o p r o ，c 7 e 3 ) ：1 9 9 4 年f d a 批准用于临床。阿 昔单抗是小鼠单克隆抗体，经证实能抑制纤维蛋白原与血小板的结合，为了避 免其抗原性，将该单克隆抗体的f c 段去掉，其f a b 片段与人i g 的恒定区连接， 形成嵌合体，得到c 7 e 3 ，即阿昔单抗。c 7 e 3 会导致出血倾向，在临床上用阿昔 单抗与低剂量的瑞替普酶联合用于血栓的治疗，效果较好隅1 。阿昔单抗是嵌合 的人一鼠单克隆抗体，虽已减低免疫原性，但仍有小部分患者对阿昔单抗产生 了抗体。另有报道阿昔单抗可致伪血小板减少症的发生，其原因可能是e d t a ( 同 该药一起使用的抗凝剂) 改变了血小板表面糖蛋白b 的构象，暴露出抗原决定簇 而识别自身抗体引起凝集。在伪血小板减少症得到控制后，仍可进行抗凝与抗 血小板的治疗眇1 。 2 2 埃替巴肽( e p t i f i b a t i d e ，i n t e g f i l i n ) ：埃替巴肽是人工合成的环状七肽，含 有血小板膜g p i ib 1 1 1 。受体特异识别的l y s g l u - a s n 序y d ( 类似于纤维蛋白原) ， 抑制血小板膜g p i i b i l i a 受体与纤维蛋白原的结合。可用于治疗患有无q 波心 肌梗死的患者，也可用于预防p t c a 术后缺血性并发症的发生。该药有口服和 注射两种制剂。静脉用药5 m i n 后，血浆浓度达峰值。用药4 6 h 后，血浆浓度 达稳定值。当其静脉推注在9 0 - 2 5 0 u g k g - 1 时，血浆浓度峰值与剂量成正相关。 埃替巴肽的血浆浓度与其抗血小板聚集作用成正相关，它进入血液循环后，2 5 药物与血浆蛋白相结合。埃替巴肽主要经肾脏排泄，其t l 2 为1 1 5 h 。严重 肾功能不全患者药物清除速度减慢，老年人药物清除速度略有减慢，血液透析 可增加药物清除n 们。常见不良反应为出血，较轻微，大多数局限在血管穿刺处 或静脉补液处。其他不良反应有低血压，但不严重。 2 3 氯吡格雷， 化学名称为( s ) a ( 2 氯苯基) 6 ，7 二氢噻吩并 3 ，2 c 吡啶 5 ( 4 h ) 乙酸甲酯，是由法国s a n o f i 公司研制，临床上使用其硫酸盐。氯吡格雷 与噻氯匹定同属噻吩并吡啶衍生物，作用机制与噻氯匹定类似，但作用强度和 耐受性均高于噻氯匹定。氯吡格雷在副作用方面比噻氯匹定更为有利，和阿司 匹林的总体耐受性相似。临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉 综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。 2 4 替罗非班( t i r o f i b a n ，a g g r a s t a t ，t i r o f i b a n h y d m c h l o r i d e ) 为化学合成的非 肽类药。它有两种作用：一是通过对磷酸腺苷( a d e n o s i n e5 - d i p h o s p h a t e ，a d p ) 的 5 引言 抑制来抗血栓，其选择性较强，替罗非班t l 2 约2 h ，约6 5 通过肾排泄。在复 发中风研究中，可显著降低急性、亚急性缺血并发症的发生。二是可使凝血酶 活化，进而选择性的激活单核血小板的粘附作用，引起组织因子释放，而启 动凝血。并促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白1 ，所以在冠状动脉腔内成形术 p t c a 术后使用该药可防止出血现象的发生，其不良反应较少。 目前还有l o t r i f i b a n 和f o x l f i b a n 等正在进行临床试验。 3 溶栓药 又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而促进溶栓。随着基因工程技术和 蛋白质工程技术的发展，针对一代( 链激酶、尿激酶等) 、二代( 阿替普酶、 葡激酶等) 溶栓药纤维蛋白特异性差异，体内半衰期短，需大剂量连续用药等 弊端进行改造，致力于应用蛋白质工程开发出三代溶栓药( 蚓激酶、瑞替普酶、 降纤酶、b a t p a 等) 。此类药的优点可使其滴注的速度更快，专一性更强。它 们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂( t p a ) 进行蛋白质工程技术的改造获得 n 列。目前，利用基因工程手段根据不同目的构建各种突变体、嵌合体和双特异 性制剂成为近年来研究的热点。 3 1 瑞替普酶( r e t e p a s e ，r t p a ) 1 9 9 6 年通过f d a 认证。r t p a 是t p a 的 突变体，由德国b o c h r i n g e rm a n n h e i m 公司利用基闪定点突变克隆技术，在e c o l i 中表达获得。在体外r t p a 与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有 选择性，它有较长的t l 2 ，无抗原性，是种长效、专一性强的抗血栓药物。 3 2 兰替竹酶( 1 a n o t e p l a s e ，r e a ) 布迈一施贵宝公司( b m s ) 采用重组d n a 技术生产，是t - p a 的中间缺失突变体衍生物。在用药时加入甘露醇可将t l 2 延 长至3 7 m i n ，具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。t i m e 2 试验证明兰替竹酶与 阿替普酶的作用相似，但脑溢血的比率较高，因而不适合老年人及女性患者使 用1 引。 3 3 孟替普酶( m o n t e p l a s e ) ：日本e i s a i 筑波研究所开发，为单弹丸药。t l 2 为2 3 m i n ，无致命性出血的危险。孟替普酶不依赖于p a i 1 的活性而独立作用。 由于传统的溶栓治疗能够促进p a l 1 活性，导致血管再堵塞，因此，在心肌梗死 ( m i ) 患者接受冠脉血管成形术和孟替普酶联合治疗的安全性和有效性方面还 存在争议。 6 引言 3 4 帕米普酶( p a m i t e p l a s e 。s o l i n a s e ) ：日本y a m a n o u c h i 公司开发，是t - p a 的突变体，其溶栓效果比阿替普酶强，t 1 2 为3 0 - - 4 7 m i n 。 3 5 替尼普酶( n t p a )勃林格英汉姆基因技术公司生产经欧共体批 准的新型抗血栓单弹丸药。是t - p a 3 个位点的突变体，导致血浆清除率降低了8 倍，增加了抗p a i 1 的活性，与纤维蛋白的亲和力增加。t l 2 延长为1 5 - 1 9 m i n ， 抗a 2 抗纤溶酶的活性提高。具有纤维蛋白特异性而无抗原性。给药方便简捷， 可用于心肌梗死患者入院前治疗( 如救护车或家中的急救) 。慢性患者用此药 治疗1 年，使死亡率降低了9 7 。 3 6 安克洛酶( a n c r o d ) ：蛇毒蛋白酶，在英国上市，可降低血液粘稠度， 虽然用药前3 h 疗效不如t - p a ，但是在发病6 h 内用药会使疗效改善，降低颅内 出血发病率。 3 7 降纤酶：以中国蝮蛇毒为原料提纯的一种单一成分酶制剂，能直接作 用于纤维蛋白原a 链，分解纤维蛋白原，抑制血栓形成，并诱发组织型纤溶酶原 激活物( t p a ) 释放，增强t - p a 的作用，促进纤溶酶的生成进而溶解血栓。同 时降纤酶还具有降低血粘度、抑制红细胞聚集、降低血管阻力、改善微循环等 作用。 3 8d s p a a l ( b a t p a ) ：d s p a - a l 是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶 酶原激活物，为单弹丸药。已经进入i i 期临床试验。本品是一种天然溶栓药， 可以用重组技术在哺乳动物细胞中生产，溶栓能力与t - p a 相同，但有更高的纤 维蛋白特异性，t l 2 为2 8 h 。由于来自动物，故有抗原性，在动物模型中，己发 现有抗体形成u 钔。 总之，随着社会老年化和人们生活水平的提高，血栓类疾病也日益突出， 因此寻找新的溶栓药物成为国内外医药界的研究热点。理想的抗血栓药应当是 有效、安全、给药方便、有效率达1 0 0 、能溶解陈旧血栓、能抗p a i 、无抗凝 血反应、复发率低、对血压无影响、无抗原性、价格合理等。对于高效、安全、 低毒的抗血栓药的研究成为了必须。并且对于由此引起的老年人并发症的研究 也日益成为科研工作者的重要研究领域。 我们根据临床数据和患者需求的统计，针对性的对抗凝血酶抑制剂阿加曲 班，抗血小板聚集剂硫酸氢氯吡格雷进行了研究，并深入研究了抗凝血酶抑制 剂阿加曲班光学异构体的合成、分离分析以及药效；与此同时，又对治疗老年 人的另外一种常见疾病即老年痴呆的药物一奥拉西坦进行了新的合成研究。 7 引言 参考文献 1 孙茂盛啤酒酵母生产的重组水蛭素的纯化及脱色中国生物化学与分子 生物学报，1 9 9 9 ，1 5 ( 5 ) ：7 8 0 22k e m ns j ，g o ak l f o n d a p a r i n u xs o d i u m d r u g s ，2 0 0 2 ，6 2 ( 11 ) ：16 7 3 3 b a u e rk a ，h a w k i n sd w , p e t e r sp c ，e ta 1 f o n d a p a r i n u x ，as y n t h e t i c p e n t a s a c c h a r i d e ：t h ef i r s ti na n e wc l a s so fa n t i t h r o m b o t i ca g e n t s - t h e e l e c t i v e f a c t o rx ai n h i b i t o r s c a r d i o v a s cd r u gr e v , 2 0 0 2 ，2 0 ( 1 ) ：3 7 e 4 袁莉娟等新型凝血酶抑制剂阿加曲班中国新药杂志，2 0 0 5 ，1 4 ( 2 ) ：2 3 0 e52c h a r l e sw ，f r a n c i s m ，s c o t td ，c ta 1 c o m p a r i s o no f x i m e l a g a t r a nw i 1w a r f a i nf o r t h ep r e v e n t i o no fv e n o u st h r o m b o e m b o l i s ma f t e rt o t a lk n e er e p l a c e m e n t n e w e n g lm e d ，2 0 0 3 ，3 4 9 ( 1 8 ) ：1 7 0 3 e62b o e r s m ae ，a k k e r h u i sk m ，t h e r o u xp ，e ta 1 p l a t e l e t g l yc o p r o r e i ng l y c o p r o t e i n i ib l l l ar e c e p t o ri n h i b i t i o ni nn o n - s t e l e v a t i o na c u t ec o r o n a r ys y n d r o m e s c i r c u l a t i o n ，1 9 9 9 ，1 0 0 ( 2 0 ) ：2 0 4 5 7 r i c h a r ds g p l a t e l e ta g g r e g a t i o ni n h i b i t o r sf o ru s ei np e r i p h e r a lv a s c u l a r i n t e r v e n t i o n s ：w h a tc a l lw el e a nf r o mt h ee x p e r i e n c ei nt h ec o r o n a r ya r t e r i e s v a s ei n t e r vr a d i o l ，2 0 0 2 ，13 ( 3 ) ：2 2 9 82r o c h a - s i n g hk j ，t r o k e yj c o m b i n e dg l y c o p r o t e i ni ib i l i ar e c e p t o ri n h i b i t i o n a n dl o w - d o s ef i b r i n o l y s i sf o rp e r i p h e r a la r t e r i a lt h r o m b o s i s c a t h e t e r c a r d i o v a s ci n t e r v ，2 0 0 2 ，5 5 ( 4 ) ：4 5 7 9 j a m e se ，d a