（农药学专业论文）含硝基缩氨基胍类化合物的合成及其杀虫活性的研究.pdf

中国农业大学硕士论文 摘要 摘要 本论文在综述新烟碱类杀虫剂和钠离子通道抑制剂的研究进展的基础上，借鉴新烟碱类和含 缩氨基( 硫) 脲类两类杀虫剂的活性结构，采用活性亚结构拼接的方法。设计了一类结构新颖、 未见文献报道的含硝基缩氨基胍类化合物化合物结构如下： h n 0 2 。 r c 芦n 一 刑卜c n h 一( c 协c i - t 3 一n 一黻 )一n 一# 黧c 卜 共合成了目标化合物2 5 个，其中1 5 个烷基系列化合物，3 个苄基系列化合物，7 个氯代吡 啶环系列化合物所合成目标化合物的结构均通过了核磁共振氢谱、红外光谱和元素分析的确证， 对它们的合成方法和光谱性质也进行了讨论。 对目标化合物初步的杀虫活性试验表明，只有部分目标化合物具有很低的杀虫活性，其余的 化合物没有杀虫活性。其中z i , i o 1 1 5 、z n q 一1 2 2 、z n q 一1 2 8 、z n q 1 3 1 、z n q - 1 3 2 和z n q 1 3 3 化合物，在5 0 0 , g m l 剂量下对东方粘虫的杀死率只有1 0 关键词：缩氨基胍，合成，杀虫活性 a b s t r a c t s t u d y o nt h es y n t h e s i sa n di n s e c t i c i d a la c t i v i t i e so f n i t r oa r y l i d e n e a m i n og u a n i d i n ed e r i v a t i v e s o u t o r e db yp r o f e s s o ro i nz h a o - h a i ) c o l l e g eo fs c i e n c e , c h i n aa g r i c o l t u t a lu n i v e r s i t y , h o v e m b e t2 0 0 6 t h i sp a p e rr e v i e w st h ea d v a n c e m e n to fn e o n i c o t i n i e di n s e c t i c i d e sa n ds o d i u mi o nc h a n n e l i n h i b i t o 搭f r o mt h es t l u l = t n r eo fn e o n i c o t i n i o d sa n ds e m i c a r b o z o n e so rt h l o s e m i c a r b o z o n e s , an o v e l s t r u c t u r eo fan i t r oa r y l i d e n e a m i n og n a n i d i n ed e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e db yt h em e t h o do fl i n i n ga c t i v e s u b - s t r u c t u r e t h es t r u c t u r eo f t a r g e tc o m p o u n d sa sf o l l o w s ： l ：n 0 2 i i 。 r c h = n - n 融_ c n 卜c 嘲以埯 r c h = n - - n 熙c 电 卜c n 卜c 轩弋 严z r c h = n n h c n h c r = ( s a b s t i t e t e ) l x - a z o c y c l i c ，( s u b s t i t u t e ) h 科盯w y c l j c ；n d ，1 ，2 t w e n t y - f i v ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d t h e j rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y1 hn m r , i ra n d e l e m e n t a la n a l y s i s t h e i rs y n t h e t i cm e t h o d sw e r es t u d i e da n dt h ec o n l m o nc h a r a c t e r s t i c so ft h e i rs p e c t r a w e r ea l s od i s c u s s e d t h ep r e l i m i n a r yi n s e c t i c i d a la c 6 v i t i e st e s ts h o w e dt h a tn oe x c i t i n ga c t i v i t i e sw h i c hw e e x p e c t e d t h el e t h a lr a t eo fc o m p o u n d s ( z n q - 1 1 5 ，z n o - 1 2 2 、x n o - 1 2 5 、z n q - 1 3 1 、z n q - 1 3 2 a n d z n q 一1 3 3 ) t om y t h i , m as e p a r a t ew a l k e rd i d n te x i i e e d1 0 a tc o n c e n t r a t i o n o f5 0 0 m m l k e yw o r d s ：a f y l i d e n e a m i n og u a n i d i n ed e r i v a t i v e s , s y n t h e s i s , i n s e c t i c i d a la c t i v i t y n 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名：搬时间：上彳年，月拐月 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名：殆磷0 一名：枣棚 时间：州年1 1 月格日 ， 时吼a 口e 年q , 9 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 弓i 言 第一章文献综述 近年来，随着生命科学的蓬勃发展，含氮和多氮化合物更加引起了人们的极大兴趣。生物活 性大分子蛋白质、酶和核酸都是和生命有关的含氮化合物目前，有许多合成药物也是含氮和多 氮化合物，许多天然产物如生物碱，一些维生素和抗菌素等也多为含氮和多氮化合物多氮化合 物在除草剂、杀虫剂和杀菌剂方面的应用也很广泛 近二十年来，不断涌现出许多具有高效甚至超高效的杀虫、杀菌和除草活性的含氮和多氮的 农药品种，给农药的发展带来了极其广阔的发展前景其中含硝基亚氨基的多氮化合物具有良好 的杀虫生物活性，在农业领域显示了很大的应用价值，成为开发高效、低毒、低残留杀虫剂的热 门领域之一 1 2 新烟碱类杀虫剂的研究进展 近二十多年来，含氮杂环化合物己成为杀虫荆领域研究开发的热点，其中尤以新烟碱类杀虫 剂最为突出继1 9 9 1 年毗虫啦成功进入市场之后。烯啶虫胺、啶虫脒、噻虫啭、噻虫唼、噻虫 胺、呋虫胺等相继开发成功，成为杀虫剂发展史上的又一个新纪元由于新烟碱类化合物普遍具 有高效、广谱、高选择性以及对抗性害虫防效优异等特点，而受到广泛的关注，目前已成为农业 害虫防治的重要手段 1 2 1 新烟碱类杀虫剂的作用机理 新烟碱类杀虫剂的作用机理与其它传统杀虫荆有所不同如有机磷、氮基甲酸酯类作用于乙 酰胆碱酯酶，拟除虫菊酯类作用于昆虫神经轴突，影响害虫神经细胞中的钠离子通道而新烟碱 类杀虫剂是主要作用于昆虫神经接合后膜，通过与烟碱乙酰胆碱受体( 1 x a c h r ) 结合，干扰了昆 虫神经系统正常传导，引起神经通道的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而使昆虫异常兴奋， 全身痉挛、麻痹而死 乙酰胆碱受体是镶嵌在神经细胞膜内的相对分子质量为4 5 0 ，0 0 0 的糖蛋白，它从突触后膜的外 表面向膜内延伸，穿过膜结构并且伸进细胞质中，每一个受体的疏水基部分捧列在外表，与膜结构中 的类脂融合，而亲水基部分构成分子的中心乙酰胆碱受体的功能是在突触部位接受由前膜释放的 乙酰胆碱的激活，使突触后膜产生动作电位，继而使神经冲动沿突触后神经元向下传导【l j 新烟碱类杀虫剂是n a c h r 的激动剂田用f 3 1 1 1 标记的毗虫啉研究其对家蝇头部神经膜的结合 发现。毗虫啉作用于多种类型的n a c h r 3 1 用美洲蜚蠊和蝗虫所做的电生理学研究表明，作为 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 n a c h r 的激动剂，吡虫啉及其类似化合物可以增强神经突触后电位【】分子生物学研究显示，新烟碱 类杀虫；f ! j 主要作用于昆虫n a c h r 的a 亚基，这与其他杀虫剂的作用机制不周【5 j ，因此该类杀虫剂与 其它杀虫剂一般无交互抗性嗍，但这类杀虫剂的毒性具有选择性，也就是说，它们对昆虫比对哺乳动 物有更强的毒性作用 7 1 。这主要是由于这类杀虫剂所作用的n a c h r 的位点不同，其n 位未被取代的 亚胺基作用于哺乳动物a a c h r 的c l4 8 2 亚单位，而杀虫剂分子中带负电荷的部分则作用于昆虫的 a a c h r 的阳离子亚单位，所以毗虫啭对昆虫比对哺乳动物有更强的毒性也就是说它的毒性具有选 择性州如吡虫啉对大鼠口服毒性为中等，对皮肤毒性低，对鱼几乎无影响，就这点来讲是安全的。 采用定位诱变( s 沁_ d i r e c 列m u 伍l 即i s ) 技术研究表明, n a c h r 的d 亚单位的谷氨酰胺残基很可 能位于靠近n a c h r o 杀虫剂复合物中的杀虫剂的硝基附近，推测n a c h r 的谷氨酰胺残基参与了 n a c h r - 新烟碱类杀虫和的相互作用纠 y a m a m o t o 等人所研究的n 1 核磁共振谱表明，吡虫啉的氨基n 原子被大大的去屏蔽，强大的吸 电子基团使n 原子带部分正电荷【l q j 。这样，部分正电荷足以提高吡虫啉在作用点上的活性，又足以穿 透入中央神经系统内。当吡虫啉进入中央神经系统后，就会自动识别分子靶标烟碱样的乙酰胆 碱受体( n a c h r ) ，然后与其结合，使吡啶上的n 原子象乙酰胆碱上的乙酰氧一样对烟碱样的乙酰胆 碱受体的a 亚基起作用，激活了突触膜，而质子化了的吡咯环的n 原子与受体上阴离子部位以电吸 引力结合【1 1 1 ( 吡虫啉是以电吸引力结合的，而有的化舍物也有可能以拒水性力结合) 1 2 2 新烟碱类杀虫剂的进展情况 对烟碱类杀虫剂的研究开发可追溯到2 0 世纪6 0 年代初对天然烟碱的研究，但直到2 0 世纪8 睥 代才取得实质性进展1 9 7 8 年，s o l o w a y 报道了类新的硝基亚甲基杂环类杀虫剂及其结构活性 关系吲，其中活性最好的代表化合物是n i t h i a z i n ，该化合物杀虫活性高、作用快、毒性低，但 光稳定性差，无法解决残效问题，难于商品化1 9 8 1 年，s h e l l 公司在保持n i t h i a z i n 高活性的同 时，克服了光稳定性差的问题，发现了硝基亚甲基杂环类杀虫剂w l l 0 8 4 7 7 ，2 0 世纪8 0 年代中初期 曾进入应用开发阶段1 9 8 5 年，德国拜耳公司成功开发了吡虫啉，其新颖的作用方式、选择毒性 强、高效、广谱和对环境相容性好等特点，立即引起了人们的注意， 国外一些大的农药公司相 继进入了烟碱类似物研究领域，参与了此类化合物的合成研究，从而使其成为杀虫剂研究开发的 一大热点，使对烟碱类杀虫剂的研究取得了重大的突破 吨q 留 熘碱n a l f i a z i aw l l 0 8 4 7 7 1 2 2 1 第一代烟碱类杀虫剂( c l l l o r o n l c o 痂a y l 化合物) 毗虫琳( i m i d a c l o p r i d ) 是1 9 8 5 年由德国拜耳公司日本特殊农药制造公司联合开发l 廿j ，1 9 9 1 年上市，迄今已在1 0 0 多个国家用于至少6 5 种作物上该杀虫剂不仅具有优良的内吸性、高效、 2 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 杀虫谱广、持效期长和对哺乳动物毒性低等特点，而且还具有良好的根部内吸活性、胃毒和触杀 作用，对同翅目( 吮吸口器害虫) 效果明显对鞘翅目、双翅目和鳞翅目也有效，但对线虫和红 蜘蛛无效既可用于茎叶处理、种子处理，也可以进行土壤处理。适宜的作物为禾谷类作物、马 铃薯、甜菜、柑桔、烟草、番茄、落叶果树、蔬菜和棉花等。但据报道，同翅目昆虫烟粉虱、根 叶粉虱、灰飞虱、桃蚜、烟蚜等的田间种群已经对毗虫啉已经产生了不同程度的抗药性。 烯啶虫胺( n t e n p y r a m ) 是1 9 8 7 年由日本武田公司开发并于1 9 9 5 年商品化的1 1 j ，对半翅且害 虫有很强的杀虫活性具有卓越的内吸和渗透作用，低毒、高效、残效期长等特点对各种蚜虫、 耪虱、水稻叶蝉和蓟马有优异防效，对用传统杀虫剂防治产生抗药性的害虫也有良好的活性，可 有效防治多种刺吸口器类害虫适宜的作物为水稻、蔬菜、果树和茶叶等，既可用于茎叶处理， 也可以进行土壤处理。 啶虫脒( a c e t a m i p r i d ) 是1 9 8 9 年由日本曹达公司开发 1 5 1 ，1 9 9 6 年商品化的种广谱性内吸杀 虫荆，适用于叶面和土壤施用也可用作种子处理剂对半翅目、鞘翅目和鳞翅日害虫有杀卵和 杀幼虫活性，也可防治缨翅目成虫及对有机磷和拟除虫菊酯已产生抗性的害虫，无挥发性，低毒， 药效可持续4 个星期它可用于多种作物，包括谷物、甜菜、棉花、梨果、核果、柑桔、葡萄、 蔬菜、烟草、茶叶及观赏作物等用于棉花的推荐用量为2 5 0 9l i k ，用于烟草和桃为2 5 0 3 0 0 9 a l ，h h 噻虫啉f t h t a d o p i i d ) 是1 粥6 年由德国拜耳公司开发的新烟碱类杀虫剂1 1 6 4 ，具有用量少、速 效好、活性高、持效期长等特点对刺吸口器害虫有优异的防效，对各种甲虫( 如马铃薯甲虫， 苹花象甲、稻象甲) 和鳞翅目害虫( 如苹栗树上的潜叶蛾和苹果蠢蛾) 也有效既可用于茎叶处 理，也可以进行种子处理与常规杀虫剂( 如拟除虫菊酯、有机磷类和氨基甲酸酯类) 没有交互 抗性。因此可用于抗性治理，其在土壤中半衰期短，对鸟类、鱼和多种有益节肢动物安全适宜 的作物为水稻、果树、蔬菜，棉花和马铃薯等它可用于防治番茄上的蚜虫和粉虱、马铃薯蚜虫、 茶叶上的黄茶蓟马和茶绿叶蝉，还有苹果、梨树、桃树上的蚜虫、果蝇和潜叶虫以及杏树、草莓 和绿胡椒上的蚜虫在推荐剂量下使用对作物安全，无药害该产品于2 0 0 0 年商品化，并已在欧 洲、日本和美国申请登记 c l c c 捶啶虫胺( a i t e a l , y r a m ) 3 队 毗 厂、 9 噼虫毗 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 2 2 2 第二代烟碱类杀虫剂( e i a n i c o t i n y l 化合物) 噻虫嗪( i h i a m e t h o x a m ) 是1 9 9 1 年由原诺华公司( 现先正达公司) 开发的一种广谱性杀虫剂 p t j ，可用于蔬菜、棉花、烟草、马铃薯、柑桔及其它果树，防治刺吸式害虫和咀嚼式害虫其对 鞘翅目、双翅目、鳞翅目，尤其是同翅目害虫有高活性与吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺等无交互 抗性在推荐剂量下使用对作物安全，无药害它通过植物的芽和根部吸收。并迅速在植物体内 传导。它对捕食性螨类安全，对益虫仅有轻微至中等毒性该药剂有多种施用方法，在室内和田问 试验中，以l o 2 0 0 9a i 月l l l 1 1 2 剂量经叶面、土壤和种子处理，可以有效地防治所有的靶标害虫如蚜 虫、粉虱、蓟马、大稻缘蝽，粉蚧、金龟子幼虫、马铃薯甲虫、跳甲、线虫，地面甲虫、潜叶虫 和一些鳞翅目类害虫 噻虫胺( c l o t h i a n i d i n ) 是1 9 8 9 年由日本武田化学工业有限公司发明、并与德国拜耳作物科学 公司联合开发的新烟碱类广谱性杀虫剂【“。具有良好的传导性和内吸作用。对作物非常安全，它 的施用方法灵活，在田问可用于叶面喷洒，土壤处理及种子处理用于水稻、果树、茶叶、草皮 和观赏作物。噻虫胺杀虫谱广，对防治主要鳞翅目害虫有很高的活性，尤其在种子处理的某些领 域有独特的优点 a k d 1 0 2 2 是由a g r ok a n e s h o 公司研究开发的含氯代噻唑环的合成烟碱类杀虫剂，具有广谱、 内吸活性该化合物是噻虫胺( d o l l i i a i l i d 缸) 的闭环衍生物，实质上也是它的前体杀虫剂适用于 水稻，蔬菜、果树及其他园艺作物【明 c n 龟c - - s 肾n 、n 0 2n 、n 0 2 i c 协q m n 0 2 1 2 2 3 第三代烟碱类杀虫剂( f u r a n i c o t l n y l 化合物) 呋虫胺( d 缸咖f u r a n ) 是由1 9 9 3 年日本三井化学公司开发的四氢呋喃胍类杀虫剂鲫，它对烟碱 乙酰胆碱也有拮抗作用，用于水稻、果树、蔬菜，大田作物、草皮和观赏作物防治半翅目害虫及 其他害虫呋虫胺杀虫谱广，具有卓越的内吸渗透作用，并在很低的剂量即显示了很高的杀虫活性 4 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 对哺乳动物、鸟类及水生生物十分安全，对作物无药害其于1 9 9 3 年在日本介绍，以后在以韩国为 代表的亚洲各国、本国及欧洲各国获得登记产品于2 0 0 2 年首次在日本上市，用于水稻，果树和 蔬菜；2 0 0 3 年3 月在韩国上市；2 0 0 5 年在美国获得登记目前正开发在棉花、观赏作物、草坪、 家庭和花园，以及公共卫生方面的用途。 1 2 2 4 其他烟碱类杀虫剂 。几。、队 m n 0 2 呋虫胺衄m 忙缸a n ) j p - 3 3 9 是中国国家南方农药创制中心以国外已成功开发的高效、低毒和广谱的烟碱类杀虫剂 作为先导化合物1 2 1 1 ，结合烟碱类及哒嗪酮类杀虫荆的结构特征以及构效关系，进行结构修饰并采 用类同合成中亚结构拼接法将有效结构进行连接而合成对蚕豆蚜有一定的活性，而作用方式与 吡虫啉类似；在1 0 p p m 彻底控制蚊子幼虫：但它对粘虫及螨类未表现出活性 氯噻啉( i m i d a c l o t h i z ) 是一种内吸性的新烟碱类杀虫剂网o k a z w a ，t o m i z a w a ，y o m a n o t o 等曾对该产品进行了研究。但工作主要停留在实验室阶段南通江山农药化工股份有限公司在国 内首先作为农用杀虫剂开发并商品化( 2 0 0 2 年) 其可用于防治吮吸式口器害虫，如蚜虫、叶蝉、 飞虱、蓟马、粉虱及其抗性品系，同时对鞘翅目、双翅目和鳞翅目害虫也有效，尤其对水稻二化 螟、三化螟毒力比其它烟碱类杀虫剂高，可以广泛用于水稻、小麦、蔬菜、烟草、棉花、果树、 茶树等作物但对蜜蜂及家蚕毒性较大，田问使用时，应注意其对蜜蜂及家蚕的危害影响 1 9 9 5 年德国拜耳公司开发的新化合物( 1 ) ，该化舍物防治对有机磷和氨基甲酸酯已产生抗性 的叶蝉、飞虱有效，在2 0 0 p p m 的浓度下，对所试的叶蝉、飞虱的防治率都是1 0 0 1 2 3 1 c n 9 弋瞄芷r 忙峨 2 n 0 2 j p - 3 3 9 5 a u o 。9 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 1 3 钠离子通道抑制剂的研究进展 1 3 1 钠离子通道抑制剂的作用机理 目前，我们广泛使用的杀虫剂多为调节神经受体和离子通道的神经毒素唧，其主要作用于害 虫的乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 、乙酰胆碱酯酶受体( a c h r ) 、t 氨基丁酸( g a b a ) 门控氯离子通 道和电压敏感的钠离子通道 2 5 1 其中，电压敏感的钠离子通道既是医药研究中的重要作用靶标， 也是农药杀虫剂的作用靶标之一近十多年来，药物学家对钠离子通道抑制剂进行了大量的研究 工作，并取得了显著的成果而在农药中除了大家熟知的拟除虫菊酯类杀虫剂外，其它的钠离子 通道抑制剂新品种发展甚慢 离子通道是神经细胞膜上由大的耱基化蛋白形成的跨膜小孔离子通道是具有高度选择性的 亲水性通道，可让适当大小、适当电荷的离子通过钠离子通道的主要组成是一个分子量为 2 a 0 - 2 6 0 k d a 的大型糖基化o 亚基跨膜多肽o 亚基有4 个同源重复的结构域( i ， 区) ，每一亚区均有6 个相似的跨膜螺旋片断( s 1 一s 6 ) 由2 4 条跨膜螺旋和交联环捧列形成四重 对称结构，中央即为钠离子通道【珥川根据钠离子通道的生理活性和结合特性，至少已发现了9 类不同的钠离子通道神经毒素 2 s 1 在钠离子的不同区域存在着不同的毒素受体位点；o s b o r n e 和 f c p p 口认为神经毒素在钠离子通道上存在6 个受体位点( 见下圈i - i ) 嘲，但z l o l o k l n 认为应该是 存在有9 个受体位点刚其中有3 个位点为目前已发现的钠离子通道抑制杀虫剂的靶标位点，共 包括6 种不同类型的钠离子通道抑制杀虫剂；滴滴涕和拟除虫菊酯类作用于受体位点7 ，毗唑类和 二苯基甲醇哌啶类作用于受体位点9 藜芦碱类和n 烷基酰胺类作用于受体位点2 p ” 神经辘突钠通道的6 个结台( 捧用) 位点鹩示蠢隧 娄绞嚣伯承龋槽域艘形实鳇遥t 巍承辅掏域 a c n ：乌妥碱 、叮d ：擘j 苜喊；b t x ；虢罐螋毒索+ c t x ：术鬻惹瓤 1 雠，瓤艨毒素。s t x ，咯蚌薄蘩l m 零舔嚣糍爨糍赣繁獭翁萌霹鲻国 圈1 - i 神经轴突钠通道的位点6 个结合( 作用) 位点示意图 6 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 下面就各种不同类型的钠离子通道抑制剂目前的发展状况作一综述 1 3 2 滴滴涕及其类似物 1 8 7 4 年德国化学家z e i d l e r 首先在实验室合成了滴滴涕；1 9 3 9 年瑞士化学家m u l l e r 经过研究 发现滴滴涕具有杀虫活性，后来经过工艺改进，并于1 9 4 2 年正式投放市场销售和应用，用于植 物保护和卫生方面由于滴滴涕在防治疟疾和其他传染病方面取得的极大成功，m u l l e r 在1 9 4 8 年获得了诺贝尔医学奖吲 d d t 主要是防治双翅目昆虫和咀嚼口器害虫，而对蚜虫的活性根低，对螨类几乎无效印】 甲氧d d t 是d d t 类似物中最重要的一个品种，由于在环境中易分解，残留量低等特点，所以至 今许多发展中国家仍大量应用；1 9 7 2 年美国原药产量曾达到五千吨。滴滴滴e ) 是由r o b i n - h a a s 公司开发并商品化的品种主要用于果树和蔬菜害虫的防治。 滴滴涕及其类似物的主要作用机理是在引起昆虫神经去极化的过程中延长了钠电流，产生了 钠尾电流；从而使得钠离子通道延迟关闭，引起重复后放和突触传递的阻断p 哪 由于有机氯杀虫剂滴滴涕及其类似物的毒理学和环境污染问题，1 9 7 2 年美国率先限制使用滴 滴涕现在美国、欧洲国家及其他许多国家已完全禁止使用我国也在2 0 世纪年代明令禁止 在粮食作物和水果、蔬菜中使用，1 9 9 1 年起彻底淘汰了此品种 但是，目前许多发展中国家仍继续大量使用滴滴涕及其类似物，且使用范围甚为之泛此主 要是因为滴滴涕及其类似物的生产成本低，而且药效很好但目前该类杀虫剂新型化合物的研究 开发基本陷于停顿状态 1 3 3 拟除虫菊酯类杀虫剂 早在十六纪初，已有人发现除虫菊的花具有杀虫作用1 9 4 7 年由美国l af o r g e 等合成了第 一个拟除虫菊酯杀虫剂丙烯菊酯( a n e t h r i n ) ，并于1 9 4 9 年商品化由于其对光不稳定，只能 用于室内防治卫生害虫，不能用于田间其它品种有胺菊酯( 忙妇t h i i n ) 、苄呋菊酯( r e - - t h e ) 、 丙炔菊酯( p r a n e t h r i n ) 、苯醚菊酯( p h e n o t h r i n ) 等。 1 9 7 3 年，英国e l l i o t t 以苯氧苄基为酵部分，通过对酸部分的改造，合成了氯菊酯( p e n m h r t ) 和溴氰菊酯( d e l t a m e t h r i n ) ，成功解决了光不稳定的问题，可大量应用于田问防治害虫氯菊酯则 成为第一个商品化的农用除虫菊酯杀虫剂 1 9 世纪年代，许多农药公司分别对醇、酸、酯等部分进行了改造，研究开发出大量高效、 低毒的拟除虫菊酯类杀虫荆品种如氰戊菊酯( f e n v a l e r a t e ) ，氯氰菊酯( c y p e r m e l h r l n ) ，三氟氯氟 氰菊酯( c y h a l o t h r i n ) ，氟氯氰菊醑向n u 山l i n ) ，醚菊酯( e l h o 幻班嘲等 目前，商品化的拟除虫菊酯类杀虫剂已达三十多个，其销售额位居世界杀虫剂市场的第二位， 占百分之- - - - 十以上同时，拟除虫菊酯类杀虫剂的新品种也层出不穷，且结构新颖、多样，大大 扩展了拟除虫菊酯的范畴圈如咪唑酮菊酯国却f o 血证) ，醚硅菊酯( s s i - 1 1 6 ) 、氟硅菊酯 ( s t 3 a f l n o f e n ) 、f - 1 3 2 7 、f - 7 8 6 9 、兰氟苯醚菊酯( i m i d a t e ) 、d i m e f l u t h r i n ( 2 0 0 4 年公开) 降瞎等 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 醴硅菊醋( s s i - 1 1 6 ) 邺 v e c 尽管拟除虫菊酯的结构与早期的除虫菊素相比有了非常大的变化，但它们的作用机理都基本 相同，主要是拟除虫菊酯结合到静息或失活的通道，依赖电压激活的通道失活暂时延长，从而引 起较大的去极化后电位，使得钠离子通道延迟关闭，出现钠尾电流而重复后放、突触传递的阻断 近年来，对拟除虫菊酯类杀虫剂新品种的研究开发进展较慢，商品化新品种寥寥无几，这可 能与未能很好解决其交互抗性等问题有直接关系所以。目前许多农药学家、昆虫学家正在致力 于解决拟除虫菊酯杀虫剂对鱼的毒性和其产生交互抗性的问题p 7 i 以获得延长现有商品化品种使 用寿命的方法 1 3 4 吡唑类杀虫剂 1 9 7 3 年p h i l i p s - d u p h a r 公司m u l d e r 首先报道了吡唑类化合物p h 6 0 4 1 具有较强的杀虫话性 网，且4 位被苯环取代后o 哪6 呲) 的活性有所增强嗍并于1 9 8 2 年发现毗唑类杀虫剂对有机磷、 氨基甲酸酯类杀虫剂产生抗性的害虫也有很好的防治效果删 1 9 8 4 年r o h ma n dh a a s 公司研究开发出杀虫活性高，对哺乳动物低毒，环境中易降解的吡唑 类杀虫剂聪3 4 2 1 m l 它的主要作用靶标是钠离子通道。 1 9 9 2 年d u p o n t 公司成功研究开发出一类新颖的毗唑类杀虫剂，其代表化合物为o x a d i a z l n e 类似物d p x - m p 0 6 2 ( i n d o x a e m b ) ，2 0 0 1 年登记上市，它也是吡唑类杀虫剂第一个商品化品种旧 c o ，丑4 l 8 p h 胡m 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 r h 3 4 2 l 茚虫威( i n d o x a c a f i o ) 可有效防治粮、棉、果、蔬等作物上的多种害虫；尤其对所有鳞翅目 害虫有特效，用于蔬菜和果树- 用量为1 2 5 7 0 9a i h r n 2 ，且与其它杀虫剂如拟除虫菊酯类、有 机磷类、氨基甲酸酯类等均无交互抗性【4 3 】对哺乳动物，鱼类、鸟类等安全，并耐雨水冲刷；如 果与其他杀虫剂适当地轮用或混用，此类杀虫剂的受体位点与拟除虫菊酯类的受体位点不一样， 所以不会与拟除虫菊酯类杀虫剂产生交互抗性可用于害虫的综合防治和抗性治理。所以它是综 合防治系统中理想的药剂1 吖 毗唑类杀虫剂的作用机理是以种与局部麻醉剂完全不同的方式阻遏电压敏感性钠通道。主 要是阻断害虫神经细胞中的钠离子通道，导致靶标害虫协调性差，麻痹、最终死亡药j 【通过接 触和被摄食迸入虫体，使得害虫的行为迅速变化，致使害虫迅速停止摄食，从而极好地保护了靶 标作物 4 5 j 在研究毗唑类化合物及其作用机理时，可结合高杀虫活性的新烟碱类化合物、缩氨基脲类化 合物等的作用机理和生物活性基团，将具有多种生物活性的缩氨基脲和硝基亚氮基两种活性基团 组合在同一化合物中，合成出系列新的目标化合物，可能获得新的具有更好杀虫、杀菌，除草等 生物活性的化合物，并有望研究出具多作用靶标的新品种 例如1 9 9 7 年诺华公司研究开发的吡蚜酮 胛曲啦= i n c ) 就是这类新型杀虫剂的一个代表，它 的结构上有与茚虫威相似的缩氨基脲骨架结构其对已使用的杀虫剂敏感或产生抗性的蚜虫、粉 虱和叶蝉等有特效害虫在死亡之前，即停止进食其作用机理独特，与已知的杀虫剂作用机理 均不相同，与现有杀虫剂无交互抗性且具有优异的内吸话性，主要作茎叶外理研究表明它可 能是通过神经系统发挥作用的，但具体的作用机理尚在研究中，很可能具有多个作用靶标 4 0 3 r - 7 6 8 是新型杂环化学杀虫剂，由日本农药公司发现并开发。该杀虫剂与毗蚜酮( p y m e t r o r l n e ) 主体结构相似，作用方式类似，对主要蚜虫的活性与吡虫啉和氟氯菊酯相当，对作物、环境安全 且与有机磷类、氨基甲酸酯类及拟除虫菊酯类无交互抗性唧 睇取州叼n 、 矗 。价随 o x d r - 9 6 8 可见，对于毗唑类杀虫剂的研究，我们不仅耍在结构上有所创新。更应注重其作用特性的研 究，这样才能更好地有的放矢 9 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 i i i 1 3 5 二苯基甲醇哌啶类( b e i i z h y d r o l p i p c r i d i n c s ) 杀虫剂 1 9 9 9 年j l y g a 曾报道3 - - - 苯基甲醇哌啶类杀虫剂的研究开发的过程f m c 公司最先发现 了天然产物n o m i n i n c 具有很弱的杀虫活性，并把它作为初次先导化合物，对其进行结构优化后 得到了吲哚类( i n d o l e p e r i z i n c ) 化合物。此吲哚类化合物的杀虫活性明显有所增强所以被选择 为二次先导化合物，并最后发现了具有很强杀虫活性的二苯基甲醇哌啶类( b c n z h y & o l - p i p c d d i n e ) 化合物 4 8 1 c f m c 公司对上述系列化合物进行活性测定后，发现二苯甲酵哌啶( b z p s ) 类化合物有很好 的杀虫活性在二苯甲酵哌啶类杀虫剂中，化合物f 4 2 6 5 、f 5 8 7 2 和f 5 2 6 8 的各生物学活性实 验结果比较一致，活性较强，f 5 5 2 5 相对较差田间实验表明f 4 2 6 5 的药效和溴虫腈、高顺氯氟 菊酯相当，甚至更好 r f 4 2 6 5r l = 叫醇删h - 皿钾勘脚， f 5 2 6 8r i = 厶越n 孽 5 - 埘嘲n k睁c b f 5 5 2 5r i = i 唰a u b mg f c f 3 f 5 8 7 2i t l = 印如p 唧，l 口一曲hr 庐a 近年来，丑本o t s u k a 公司也开展了此类化合物的研究并于2 0 0 0 年提出了下列结构化合物 药效优于上述化合物经过对温血动物的毒性测定，认为该化合物属低毒，对人畜安全刚 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 f m c 公司的j o o l m w i e r e n g a 等对n 一芳基烷基二苯甲醇哌啶类化合物作用机理进行了研究， 结果表明它们与吡唑类及其类似物相似，都是作用于钠离子通道，主要是抑制离子的转运m 5 2 1 二苯基甲醇蹶啶类杀虫剂杀虫谱广，尤其是对鳞翅日害虫具有很高的活性，以及对哺乳动物 毒性低，所以使其具有极好的商业化前景嗍 1 3 6藜芦碱类杀虫剂 藜芦碱( v e r a t r i n e ) ，藜芦定( v e r a n i d i n e ) 是以百合科( l a c e ) 朋以加簖亚科藜芦 属( v e r a t r u m l i n n ) 植物藜芦中提取的藜芦生物碱中的一种类固醇类化合物 ( v h 吐h 岫 早在1 6 世纪人们就认识到藜芦有灭虱作用；到1 8 世纪中叶。欧洲、美洲有用藜芦根治虫的 报道；而在2 0 世纪4 0 年代初就有商品化的藜芦杀虫剂闯世 1 9 9 3 年，藜芦碱杀虫剂在我国河北省石家庄植物农药研究所登记生产目前，北京、河北、 河南、出东等多家企业也登记生产e 5 鍪芦碱可溶性液剡，分别用于踌治攮花的提蚜、撼铃虫： 甘篮、十字花科蔬菜的菜青虫，用量为5 6 0 省ga i j h m z s 3 1 藜芦碱杀虫剂具有对人畜低毒，不 污染环境，药效可持续l o 天以上等特点 藜芦碱、藜芦定作为一种钠离子通道抑制剂，可通过阻止钠通道的失活并将电压依赖性通道 的激活电位转变成趋f 甸超极化的状态，从而使钠离子通道在静息膜窀位水平处于开放状态，导致 神经元的兴奋性显著提高佟”5 嗣而且，它还可以完全阻断钠离子通道的失活 s t l 藜芦碱杀虫剂属于植物源杀虫剂，主要依靠人工栽培藜芦，并从其提取物加工而成，这存在 占用耕地，生产成本高等问题而且作为植物源杀虫荆普遍存在毒力不够强大，防治谱窄，作用 缓慢等不足所以，以藜芦生物碱为先导化合韧是一个诱入的研究方向，对其进行结构改造。开 发出新的人工合成藜芦碱杀虫剂 1 1 禽 n i n ) ：h 6 讼 吱 i 如1 9 9 5 年u j i v a r y 等人就仿生合成出一系列藜芦定非甾体类似物，发现其中一个化合物对美 洲蜚壤有明显活性，u 值为2 0 q 删姗其结构如下： c c 现在，对该类化台物的研究己进入了结构优化阶段，不久将有望创箭出一类新颖的仿生农药 1 3 7 n 烷基酰胺类杀虫剂 n 烷基酰胺类杀虫剂是以从菊科( c o m p o s i t a e ) ，胡椒科( p i p e r a c e a e ) 和芸香科( r u t a c e a e ) 等植物的根、茎和果实中提取的不饱和n 异丁基酰胺为先导，并对其进行结构改造合成而得。 n 烷基酰胺类杀虫剂作用机理与藜芦碱类杀虫剂相似，均作用于位于钠离子通道与电压依赖 的活化和失活有关的位置，通过阻止钠离子通道失活，将通道活化状态的电压依赖转化为更负的 膜电压而引起钠离子通道在静息电位的持续活化m 1 墙革碱( p e l l i t o r i n e ) 及其类似物一直被看作是有希望发展新型杀虫剂的先导化合物。进行结 构优化的品种( 短6 z ，8 e ) - n 异丁基0 9 - ：苯基- 2 ，6 ，8 - 壬三烯酰胺( i p t ) 对家蝇就表现出很 好的神经毒性，在活体昆虫试验中引起放电增强和运动神经冲动传导阻塞嗍 o p e l l i t o r i n e o 孵 1 9 8 0 年，施y a k a d o n 等人报道胡椒酰胺( p i p e r c i d e a ，m b ，i h c ) 有明显的杀虫性和生理 特性，具有快速击倒作用；对抗拟除虫菊酯的害虫的毒性很高当把这三种化合物混合后，毒性 提高，表现出增效作用；且分子稳定性有所增加i 砜1 1 1 9 8 6 年e l l i o t 等人报道，以化舍物i 为先导化合物合成出一系列活性很好的化合物，它们的 活性均优于先导化合物，其中最有潜力的是化合物b 1 8 5 0 2 和1 1 1 6 2 1 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 0 v 吖 1 9 9 8 年，魏玉平等从假荜拔中提取到异丁基酰胺化合物，并发现其杀虫活性，且9 - ( 3 ，4 亚甲二氧基) 二：十九之，4 - - _ 二烯酰胺赈啶对赤拟谷盗有明显的熏蒸作用l 叫 可见。以n - 烷基酰胺话性成分为先导化合物，不仅可以研究开发出活性优异的新化合物，而 且可以克服先导物的某些物理性质的不足，扩大其应用范围 目前，虽然有关n 烷基酰胺等活性成分的研究十分活跃，所得活性物质种类较多，但能应用 于生产的还很少不过，随着研究的深入，相信在不久的将来能刨制出一类新型的仿生农药品种 总的来说，目前商品化钠离子通道抑制剂品种虽多。但主要局限于拟除虫菊酯类杀虫剂，其 他结构类型品种很少。且拟除虫菊酯的毒性、选择性和抗药性问题急待解决如前所述，钠离子 通道可能的作用位点较多，因而提供了较多可供开发的化合物结构类型，但目前被开发的位点还 不多，这给研究者提供了广阔的空间。但要在该领域取得突破，还需化学家和毒理学家的密切合 作，在彻底明确受体结构的情况下，利用生物台理设计，设计合成出专一性强的高活性品种可 以预见，对钠离子通道抑制剂的研究开发会不断取得进展，相信在不久的将来，会有更多结构新 颖的钠离子通道抑制剂类农药品种被开发和应用到生产实践中去。 1 3 。8 含缩氨基脲类似结构的化合物 日本q i u g a j 制药公司于1 9 9 2 年在筛选新型杀虫剂过程中发现一些半卡巴腙化合物( 即缩氮基 脲) ( 2 ) 具有杀虫活性嗍其对斜纹盲夜蛾在使用浓度为5 珈i ；i 肘，于9 6h 死亡率达到8 0 r ( 2 ) 1 3 吖m 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 拜耳公司的s c h w a m b o mm i c h a e l 等在1 9 9 3 年发现了下列化合物( 3 ) 对黑曲霉、虎皮香菇、金 黄色葡萄球菌等的m i c 值 2 伽i i n g ，l ，对假单孢菌p 螂l 如m d 4 ，n f m a s 4 的m i c 为2 5 0m g ，l 。这是 一个兼具毗啶吗啉和硫脲结构的腙类化合物嗍 ( 3 ) 氟毗草腙( d i f l u f e n z o p y r ) 为原诺华公司于1 9 9 9 年所研制、巴斯夫公司所开发的脲腙类除草 荆唧l ，已在美国和加拿大获得登记，为一种生长素输送的抑制剂。该药剂主要用于玉米田苗后防 除各种阔叶杂草和禾本科杂草用量为1 3 3 2 6 2 9a i y n m z 哆。 正 氟毗草朦( d i 如如孵f ) 马桢等人合成并报道了结构通式为：( 4 ) 、( 5 ) 两类化合物，药理筛选证明它们具有较显著 的抗日本血吸虫的作用脚】 。科睁卅伞一 ( 4 ) ( 5 ) 丘昌隆等合成的甲酰基、乙酰基二茂铁取代缩氨基腮( 硫脲) 类化台物( 6 ) 对金色葡萄球 菌、大肠杆菌和枯草杆菌有良好的抑菌活性嗍 - - - - - n - - n i - j m 卜r 综上所述。新烟碱类和缩氨基脲类化合物均体现出很好的生物活性，并具有巨大的研究开发 前景所以，我们设计以它们为先导化合物合成系列新的、生物活性好的化合物 1 4 中国农业大学硕士学位论文第二章论文设计方案 2 1 论文设计思想 第二章论文设计方案 二十世纪四十年代开始，人们因为有机合成杀虫剂的迅速发展而担心其安全性问题。r c a b o n 的寂静的春天 一书出版就产生了极大的影响，虽然矛头指向d d t ，但却波及整个农药工业 使“农药”这词背上了沉重的包袱。 现在人们充分认识到杀虫剂的研究开发不仅有益于农业，同时也促进了自然科学中其它领域 的发展目前，由于人口的增长、人类对食品与健康的需求、现有农药的抗性及安全性问题以及 经济发展的刺激和影响，人类对新农药的开发提出了更高的要求。人们已对所知的生物和化学合 成物以及对己知活性的天然资源进行了大量的随机筛选合成，并获得了许多具有生物活性的杀虫 剂 其中，新烟碱类杀虫剂就具有杀虫谱广、用量低、内吸及植物传导性好、杀虫机制新颖和环 境兼容性好等生物特性，已成为世界农药研究和开发的主要领域m ，日益受到农药研究工作者的 重视该类杀虫剂中的毗虫啉( i m l d a c l o p t i d ) 、噻虫嗪( t h l a m e t h o x a m ) 、噻虫胺( c t o t h i | n i d i n ) 、 呋虫胺( d i n o t e f u r a n ) 、氯噻啉( i m i d a c l o t h i z ) ，a k d 1 0 2 2 和j p 3 3 9 都含有一个重要活性基团 硝基亚氨基 然而，缩氨基脲类化合物中许多是钠离子通道抑制剂，缩氨基脲正是这类化合物的基本括性 单元。考虑到如果能把上述两者统一到同一分子中可能会获得具有较好生物活性的新化合物所 以本论文设计将具有多神生物活性的缩氨基服