抗菌药概论.ppt

抗菌药物概论,Introductiontoantibacterialdrugs,抗菌药物概论主要内容,抗菌药物的发展简史常用术语抗菌药物的作用机制细菌耐药性抗菌药物应用基本原则,化疗药物发展简史,古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.,化疗药物发展简史,1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用,1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素,DiscoveryandDevelopment,6-APA,常用术语,化学治疗(chemotherapy)对所有病原体(微生物、寄生虫、肿瘤细胞)所致疾病的药物治疗。,Drug,Host(patient),Infectiouspathogen,Hostdefenses,infection,Antimicrobialeffects,Pharmacokinetics,therelationshipofHost-Drug-Pathogeninchemotherapy,resistance,Chemotherapyandtoxicity,常用术语,抗微生物药（antimicrobialdrugs）抗菌药物（antibacterialdrugs）抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药（antiviraldrugs）,常用术语,抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱抗菌药仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药,常用术语,化疗指数（chemotherapeuticindexCI）评价化学治疗药物有效性与安全性的指标化疗指数:CI=LD50/ED50化疗指数越大，表明该药物的毒性越小,常用术语,抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用杀菌药（bactericidaldrugs）不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用,最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度,常用术语,常用术语,抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应,抗菌药物的作用机制,抗菌药的作用机制,(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)（二）改变胞浆膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane)（三）抑制蛋白质的合成(modificationofproteinsynthesis)（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis)(五)影响叶酸代谢(interferethefolicacidmetabolism),细胞膜,细胞壁,磺胺类甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类万古霉素,胞壁合成抑制剂,膜通透性,(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall),细菌细胞壁的特点：人体细胞不具有细胞壁的主要成分为肽聚糖（粘肽）革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约50%80%，菌体内渗透压高革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同，在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障,Gram-positivebacteria,Gram-negativebacteria,干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall),青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,（二）改变胞浆膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane),多肽类抗生素如多黏菌素E(polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损抗真菌药物多烯类的制霉菌素，两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡,（三）抑制蛋白质的合成(inhabitationofproteinsynthesis),细菌核糖体的沉降系数与人体不同细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基细菌核糖体与人体的生理、生化功能不同抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段,（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis),利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。,(五)影响叶酸代谢(interferethefolicacidmetabolism),细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖,细菌耐药性,（一）细菌耐药性的产生,细菌耐药性(bacterialresistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象,（二）耐药性的种类：,固有耐药（intrinsicresistance）（天然耐药性）获得性耐药（acquiredresistance）细菌固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定代代相传不会改变,获得性耐药由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭细菌的获得性耐药特点不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,（三）耐药的机制,1.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变3.改变细菌外膜通透性4.影响主动流出系统,1.产生灭活抗菌药物的酶,-内酰胺酶：（-lactamase）由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的-内酰胺酶使-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用氨基苷类抗生素钝化酶：（aminoglycosidemodifyingenzyme）细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用其他酶类：氯霉素乙酰转移酶（CAT）灭活氯霉素；酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶（nucleotidyltransferase）灭活林可霉素,2.抗菌药物作用靶位改变,由于与抗生素结合靶蛋白的改变细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶蛋白靶蛋白数量的增加,3.改变细菌外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性,4.影响主动流出系统,某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）,Antibioticseffluxpumpsofgramnegativebacteria.Multidrugeffluxpumpstraverseboththeinnerandoutermembranesofgramnegativebeacteria.Thepumpsarecomparedofaminiumofthreeproteins,andareentergizedbytheprotonforce.Incressedexpressionofthesepumpsisanimportantcauseofantibioticsresistance,四、抗菌药的合理应用,用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,联合用药目的,1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱,1.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+SD预防流脑,联合用药指征,1.协同作用（增强）：1+122.相加作用：1+1=23.无关作用：1+1=14.拮抗作用：1+11,联合用药结