（有机化学专业论文）喹唑啉酮与噻酚并嘧啶酮衍生物的合成与杀菌活性.pdf

喹唑啉酮类杂环和噻酚并嘧啶酮杂环具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔 的应用前景。本论文研究了运用原料易得、条件温和及收率较高的氮杂w i t t i g 反应方法， 来合成新型喹唑啉酮类化合物和噻酚并嘧啶酮类化合物，并探索了所合成化合物的成环反 应条件、波谱性质与生物活性，发现部分化合物具有良好的杀菌活性。共合成了3 个系列 6 5 个未见文献报道的喹唑啉酮类衍生物和噻酚并嘧啶酮衍生物。具体研究内容如下： 1 、进一步研究了碳二亚胺2 与酚类化合物在碱( 无水k 。c 0 3 固体) 催化条件下的成环 反应，结果表明这是种在室温下即可顺利制备2 一芳氧( 硫) 基一4 ( 3 h ) 喹唑啉一4 一酮4 的有效方法。 2 、首次研究了应用氨杂w i z t i g 反应方法用碳二亚胺2 与醇在碱( 醇钠) 催化条 件下的成环反应，来合成2 一烷氧基4 ( 3 h ) 一喹唑啉一4 一酮1 5 ，结果表明这是一种在室温即 可顺利制各该类化台物的有效方法。 3 尝试用多种方法来合成中间体膦亚胺8 ，找到合成化合物n 的新方法。合成方法 b 具有于反应时间短，实验步骤少，产率高，易分离等优点，这为进一步合成各种类型的 2 - - 取代噻酚并嘧啶酮衍生物提供非常重要的合成路线。 4 、首次研究了应用氮杂w i t t i g 反应方法，在十分温和的条件下，合成五种类型新型 的2 - - 取代基( 烷氨基，芳氧基。烷氧基，三唑基等) 噻酚并嘧啶酮衍生物，并探讨成环 反应的规律。 5 、研究了部分喹唑啉酮类化合物的生物活性，结果表明此类化合物表现出定的抑 菌活性，特别是2 烷氧基一4 ( 3 h ) 一喹唑啉一4 酮1 5 这类含烷氧基喹唑啉酮衍生物表现出 较好的抑菌活性。这类化合物的中绝大部分对部分菌种表现出8 0 以上的b 级抑菌活性。 6 、研究了部分噻酚并嘧啶酮类化合物的生物活性，结果表明此类化合物表现出一定 的抑菌活性，杀菌测试结果表明化合物l l 对甜菜褐斑效果较好，全部表现出7 5 - - 8 5 的b 级抑制活性。 关键词：喹唑啉酮衍生物，噻酚并嘧啶酮衍生物，氮杂w i t t i g 反应，碳二亚胺 生物活性，杀菌活性 a b s t r a c t o u i n a z o l i n o n e sh a v eb e e nf o u n dt os h o wf u n g i c i d a l ，h e r b i c i d a l ，p e s t c i d a la n dm e d i c i n a l a c t i v i t i e s ，a n dh a v et h ea p p l i e df o r e g r o u n de x t e n s i v e l y i nt h i sp a p e r , w es t u d i e dt h es y n t h e s i s o f n o v e lq u i n a z o l i n o n e sb yu t i l i z i n ga z a - w i t t i gr e a c t i o nt h a th a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l e s t a r t i n gm a t e r i a l ，m i l dc o n d i t i o na n dg o o dy i e l d s t h es p e c t r a lp r o p e r t i e s ，b i o l o g i c a la c t i v i t i e s a n dt h ec o n d i t i o nf o rc y e l i z a t i o no fq u i n a z o l i n o n e sw e r ea l s or e s e a r c h e da n ds o m eo ft h e mw e r e f o u n dt os h o wg o o df u n g i c i d a la c t i v i t i e s s i x t yf i v eu n r e p o r t e dq u i n a z o l i n o n e si nt h r e es e r i e s w e l es y n t h e s i z e d i tm a yb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 t h e c y c l i z a t i o n o fc a r b o d i i m i d e2w i t h p h e n o l s i n p r e s e n c e o fs o l i dp o t a s s i u m c a r b o n a t ew a ss t u d i e df u r t h e r t h er e s u l t ss h o wt h a ti ti sag o o dm e t h o df o rp r e p a r i n go f2 一 p h e n o x y ( t h i o ) - 0 h ) - q u i n z o l i n - 4 - o n e s 4a tr o o m t e m p e r a t u r e 2 t h ec y e l i z a t i o no fe a r b o d i i m i d e2w i t ha l c o h o l si np r e s e n c eo fs o d i u ma l k o x i d ew a s s t u d i e d f i r s t l y t h e r e s u l t ss h o wt h a ti ti sa g o o d m e t h o df o r p r e p a r i n g o f 2 - a l k y l o x y 3 h - q u i n z o l i n - 4 - o n e s1 5 a tn o r m a lt e m p e r a t u r e 3a t t e m pt ou s em a n y w a y s t os y n t h e s i z ei m i n o p h o s p h o r a n e8r e s u l t e di nab e t t e rm e t h o d b ，w h i c hh a sm a n ym e r i t ss u c h s h o r t - t i m e ，l e s ss t e p ，h i g h y i e l d ，a n dt ob ee a s i l y s a p e r a t e d t h e s e p r o v i d ea ni m p o r t a n tw a y t os y n t h e s i st h i e n o 2 ，3 - d 】p y r i m i d i n e 42 - s u b s t i t u t e d t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m d i n e 1 1w e r e f i r s t l ys y n t h e s i z e d f r o m a z a - w i t t i g r e a c t i o ni nsv e r ym i l dc o n d i t i o n 5t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e so fp a r t i a lq u i n z o l i n o n e sw e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a t t h e ye x h i b i t e df u n g i c i d a la c t i v i t i e s e s p e c i a l l y , 2 - a l k o x y3 h q u i n a z o l i n - 4 - o n e s1 5 m o s to f t h e me x h i b i t e dm o r et h a n8 0 ( g r a d eb 、i n h i b i t i o no fp a r t i a lf u n g ii n5 0 m g l 6t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e so f p a r t i a lt h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n e1 1 w e r es t u d i e d t h er e s u l t s s h o w e dt h a tt h e ye x h i b i t e df u n g i c i d a la c t i v i t i e s m o s to ft h e me x h i b i t e dm o r et h a n8 0 ( g r a d e b 、i n h i b i t i o no fp a r t i a lf u n g io f b e e ts p e c k l k e yw o r d s ：q u i n a z o l i n o n e s ，a z a - w i t t i gm a c f i o n ，c a r b o d i i m i d e ，t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n e ， b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，f u n g i c i d a la c t i v i t i e s 第一章文献综述 含氮杂环因其具有良好生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重 要的作用。近些年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环化合物 新农药对温血动物毒性很小，对鸟类鱼类的毒性也很低，这为农药的发展开辟了极其广阔 的发展前景”“1 ，目前国内外关于含氦新型杂环的合成及生物活性的研究十分活跃，已发现 了许多唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。同时，关于含氮杂环合成新方法的研究也 十分活跃，尤其是氮杂w i t t i g 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高已发展成为一 种合成氮杂环的新方法。目前。我国迫切需要加强含氮杂环领域新药的研究与开发。下面 就最近唑类化合物的研究进展和最近氮杂w i t t i g 反应的研究进展作一综述。 第一节喹唑啉酮类化合物的研究进展 一睦唑啉酮类化合物的应用 喹唑啉酮类杂环在长期的研究发展中已成为广泛，高效的医药，农药”，是一类具 有良好生物活性的化合物。在农用杀菌剂方面，如高效杀螨剂f e n a z a q u i n 由d o w e l a n c o 公司开发成功，推向市场”。 6 c h 2 c h 产_ c ( c h 3 ) 3 f e n a z a q u i n 防治稻瘟病的农药唑瘟酮，已商品化的氟喹唑( h u q u i n c o n a z o l e ) p j 是先灵公司开发 的带有喹唑啉酮结构的三唑类杀菌剂。叶面喷施可防治由子囊菌纲、担子菌纲和半知菌纲 真菌引起的多种阔叶及禾谷类作物上的重要病害。它对苹果上的主要病害苹果黑星病及苹 果白粉病有优异防效。同时还能防治其它病原菌如白粉病、链核盘菌、尾孢霉属、茎点霉 属、壳针孢属、埋核盘菌属、柄锈菌属、驼孢锈菌属和核盘菌属等真菌引起的植物病害。 它具有保护、治疗及内吸活性，且对作物非常安全。该杀菌剂的推荐剂量为2 5 1 5 克有 效成分百升。其合成路线如下： 5 皎3 - c , 善 在医药方面，有些喹唑啉酮类化合物在抗痉挛”，抗肿瘤，抗病毒，抗h i v 及杀真 菌，杀菌“”1 等方面有优良的活性。一些喹唑啉酮可用作镇静催眠药和利尿药，如抗高血 压药哌唑唪( p y r a z o s i n ) ，消炎药丙喹酮，利尿药甲苯喹酮等。 ：砖。“洲毪， 典型的镇静药物安眠酮( m e t h a q u a l o n e ) 1 ，首次合成早在五十年代初“”“，1 9 6 5 年 发现它是一类不致瘾的镇静催眠药“”1 。近些年来，安眠酮占据镇静药的主导地位，由 s a p s f s l 生产的镇静药大约有6 0 是安眠酮”“，在1 9 9 9 年期间，大约共有3 9 7 1 种安眠酮 类衍生物由s p a s f s l 合成“。 ( 安眠酮) ，随着医学的发展，最近又发现2 ，3 ，6 取代的喹唑啉酮可用于减轻哺乳动物中由血管紧 张素诱发的高血压及治疗充血性心力衰竭”“。某些2 ，8 二取代的喹唑啉酮化合物适宜作为 药物、尤其是治疗炎症、血栓栓塞疾病和心血管疾病的药物中的活性化合物”。一些连有 特殊取代基的喹唑啉酮可用于预防和治疗各种糖尿病并发症1 。 二喹唑啉酮类化合物的合成方法 2 崦 从喹唑啉酮类化合物的应用可以看出，寻找和探索这类化台物的合成方法对于寻找新 的农药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。文献报道的合成方法主要有以下 几种： 1 利用原甲酸三甲酯合成支气管扩张药喹胍丁酯或噻呱异丁酯” c g 2 c h 2 r ( ： 2 由邻酰氯基苯甲酸与胺加热反应制得。”4 型生。 p c i 3o r p p a 3 由苯并嗯嗪酮与胺反应制得 o 嵌。一锨o ：1 4 由邻酰胺甲苯酰胺分子内反应制得3 2 1 嚣一叫 0 硕士学位论文 1 虾r r s 1 f j 小n 3 利用对甲基硫尿合成3 - - 对甲苯基一2 一巯基4 喹唑蹲i 酮 s r 1 n h 2 1 1 1 型r 1 n h ! h c i 4 利用尿素合成抗离血压药物畦唑嗪和呱唑嚷” ：x q 。l ：砖伊哪虮一：嫩。硷 ( 喹唑唪) 5 合成利尿药甲苯喹唑酮”1 乙酰 ( 哌唑嚷) 。甄c i 取5 n h 2 而c h 3 h 州s 啦 u n h t 矿、i 娜持沓。州翔咭 砖 咐 州 蚕f 戏 一 坠 驳 蝴 八。u 嫩 帅 咖 蹲 a 她 l 盘 婴 簿篙莹黧1 11 i i 、v ，、l 、j l 、 、 、 6 利用三组分串连a z a - w i t t i g 反应制得1 利用膦亚胺与r n c o 、r n c s 、c 0 2 或c s 2 反应形成活性中间体碳二亚胺，进一步分子 内亲核成环，与r n c o 、r n c s 反应室温即可进行，而用c 0 2 或c s 2 反应时需加热。 ( x - - o s ) 第二节噻酚并嘧啶酮的应用与合成 具有噻酚并嘧啶环结构的化合物是一类有良好的生物活性和药理活性的杂环化合物， 早在七十年代就备受人们的关注。据文献报道，许多噻酚并嘧啶酮的衍生物具有杀菌”“， 杀真菌1 ，抗滤过性病原体”，抗惊厥“”“1 及除草等活性“，有些还可以作为镇定剂“。 有文献报道噻酚并嘧啶酮类衍生物( 如h ，l b ) 对防止关节中软骨退化非常有效5 “。 软骨衰退的主要原因之一是i l - i ( i n t e d e u k i n 1 ) 通过产生大量的分解蛋白酶来刺激软骨 退化“1 。具有噻酚并嘧啶结构的n s a i d ( n o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r yd r u g s ) 可阻止i 卜1 的增加。这样，通过抑制i l 一1 的增加来防止软骨退化5 “。 脚：。y n , 丫c h 8 (1a)(ib) 呼吸系统传染病己成为严重影响当今人类健康的重要疾病之一，比如今年全球流行的 孙唪 姜咯 硕士学位论文 1 a s r sr j7 i s j s s a r s 病毒不仅使人类不能正常的生活、工作，而且对生命有严重的威胁。还有一些常见的 传染病，比如说哮喘、肺结核，这些病在没有研制出抑制其病原体的有效药时，同样也威 胁着人类的生命。即使是近些年来，每年仍然有3 百万人死于结核病”1 ，大约有一百万人 患有哮喘病。因此研制有效的杀菌剂迫在眉睫。一些文献报道了含有噻酚并嘧啶酮衍生 物可以抗结核，抗哮喘( 如化合物l c ，l d ) ”1 。由此可见，设计和合成新的噻酚并嘧啶酮 类衍生物并探讨其活性具有广阔的应用前景。 磁o h 撤o 。磁娥。 ( 1 e )( 1 d ) 从噻酚并嘧啶酮类化合物的应用可以看出，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻 找新的农药、医药等先导化舍物具有较大的理论和应用价值。文献报道的合成方法主要有 以下几种： 1 辱l l 用邻氯基酯和羰基异硫氰酸醋反应” h 2 利用邻氨基酯和酰氯，亚胺反应“。 狐h 啪c n h 。 s i is ” 姗3 呵嚣一颐纛一 3 氮杂w i t t i g 反应 6 1 ) k o h 吐丝璺! 呵嗽 瓣 哑= p p h n c o 颐c o o e t 阜( 叉。晋一l s j l 一m 叫p 颐：三。】n a e t o 一e t c h 吣n 。 第三节氮杂y i t ：t i g 反应的最近进展 膦亚胺叶立德的氦杂w i t t i g 反应是一种将p = n 转化为c = n 的有效方法。最近，该反 应广泛地应用于氨杂环的合成【6 ，并已成为一种合成新型氮杂环及具有生理活性的天 然杂环化合物的新方法。本文拟就最近几年氮杂w i t t i g 反应的研究进展作一综述。 一、分子间氯杂w i t t i g 反应( i n t e r m o l e c u l a r & 黯w i t t i g r e a c t i o n ) 膦亚胺可与醛酮、异( 硫) 氰酸酯等在温和的中性条件下反应，以良好的产率生成相 应的席夫碱、碳二亚胺等。虽然伯胺亦可与醛酮缩合生成席夫碱，但是如果相应的伯胺( 如 烯氨) 不稳定或在酸性缩合条件下产物或反应物不稳定，则可应用分子间氮杂w i t t i g 反应 来制备。最近的许多研究结果亦显示了在有机合成中应用分子间氮杂w i t t i g 反应的优越性 【6 5 1 。 1 、糖分子中的保护基得到保护1 应用糖基膦亚胺与异硫氟酸酯在甲苯中反应，制得了不对称的糖基碳二亚胺，这是首 例不对称糖基碳二亚胺的合成报道。该反应由于在温和的中性条件下进行，所以糖分子中 的保护基未被破坏。糖基碳二亚胺可进一步应用于官能化的糖分子的合成。 7 。叼。r c 。剖一卧。；：等n 。岫。c “2 n = c = n a 坐u 舛r c 一州= c 。 r = m e ，s u g a r ；y = h o h s p i p e r i d i n y 2 、亚砜的旋光活性得到保护3 后姒一t 昔呲后涔 若用伯胺代替瞵皿胺反应，对于多氟取代的r f ，则由于伯胺与反应物的加成产物较 稳定，必须使用强的脱水试剂，才能发生进一步的消去反应生成产物，而这样又容易造成 产物的消旋化。 3 、缩醛保护基得到保护 羰基铁与0 ，p 一不饱和醛的络合物与膦亚胺在二氯甲烷中反应，可制得络合物在酸 性条件下脱保护，得到的4 - 醛基1 氮杂1 ，3 二烯，可进一步应用于其它羰基铁络合物的 合成。这是首例官能化的l - 氨杂1 ，3 二烯与羰基铁络合物的合成报道。 。：詈t飞吼-ph警“c夼fe(co磊)sfne(co)48 3 夺。 翥t 西一彳麓，。! 蓍 - 、n 4 “ 3 一， 若直接用伯胺代替膦亚胺会破坏缩醛保护基。 二、分子内氮杂i t t i g 反应( i n t r a m o i e c u i a ra z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 分子内氮杂w i t t i g 反应可应用于台成五一八元杂环，由于这种方法原料易得、条件 温和、产率良好，而且是在中性条件下进行，尤其适合于合成分子中含有对酸碱敏感基团 8 j 自士学位论文 1 盯e r s t i l e s 的物质。因此，分子内氮杂w i t t i g 反应已成为一种合成氮杂环的有效手段。 1 、五员杂环的合成 分子内氨杂w i t t i g 反应可合成许多五元杂环，尤其适合于一些手性五元杂环的制备。 经连续的s t a u d i n g e r 反应和分子内氨杂w i t t i g 反应，得到吡咯啉衍生物 该反应由于在温和的中性条件下进行，产物未发生消旋化。 2 、六员杂环的合成 应用分子内氮杂w i u i g 反应也可合成许多六元杂环【刈及其生物碱。喹唑啉酮类生物 碱f - v a s i e i n o n e 可应用分子内氮杂w i t t i g 反应合成【7 1 】：叠氮化物与三丁基膦在甲苯中回流， 得到的喹唑啉酮中间体，除去保护基，即制得喹唑啉酮类生物碱l - v a s i c i n o n e ( 9 7 ) 。类 似的方法成功地应用于合成其它手性喹唑啉酮类天然产物 2 - 7 5 i ，由于分子内氮杂w i t t i g 反应在中性条件下进行，反应物的手性在反应过程中保持不变。 瓦。移o 恤詈峻o 。叫掌吨0 3 、七员杂环的合成。7 1 歧艿詈，。玲凹0 旦：玲 0 4 、八员杂环的合成1 m 争节一 o 哆g 詈嗡 三、串联的氮杂i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 串联反应能让几个不同的反应连续发生，一环扣一环地形成最终产物，避免了分离 中间体的麻烦，因而是一类很有发展前景的反应。串联的氮杂w i t t i g 反应通过膦亚胺与 异( 硫) 氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等) 发生分子间氮杂w i t t i g 反应， 形成活性中间体碳二亚胺( 或异氯酸酯、异硫氰酸酯、氯代亚胺、席夫碱等) ，再进一步 发生连续的成环反应。这种方法尤其适用于膦亚胺与异( 硫) 氟酸酯的反应，因相应的伯 氨与异( 硫) 氰酸酯的反应生成活性差的( 硫) 脲，而氮杂w i t t i g 反应则生成具有良好 亲电活性的碳二亚胺，因而使该方法在杂环合成中取得了广泛的应用。下面根据串联反应 方式的不同，分别予以叙述。 1 、串联的亲核进攻成环( t a h o e = a z a - w i t t i g h e r e r o c u m u i e r i e - r e e d i a t e da n n u a t i o n ) 许多亲核基团可通过对氨杂w i t r i g 反应产物的亲核进攻而形成杂环化合物，在分子 中适当部位的含氮基团是常用的亲核基团。 ( 1 ) 、舍氯基团的亲核进攻” 膦亚胺与酰氯在三乙胺存在下于甲苯中反应，生成中间体氯代亚胺，再发生分子内酰 氨基对氯代亚胺的亲核进攻，而生成稠合的嘧啶酮衍生物【舳- 8 ”。 r 2 c o c t b 3 n 玲1 一焱： 蟮l 这种串联反应方式还可应用于进一步的成环反应。膦亚胺与异氰酸酯在室温下作用， 得到的碳二亚胺中间体再于8 0 ( 2 反应，经中间体进一步的分子内m i c h a e l 加成，制得2 , 3 二氢6 h 嘧啶并【2 ，1 b 】喹唑啉_ 4 ( 1 h ) - 酮“。 1 0 m 。迁 巳 f ：i 警二a 5 m 士学位论文 l 谗影肼旺 m n l i 一心。 ( 2 ) 、舍氧基团的亲核进攻1 由于酸性较强的羟基易与膦亚胺形成内盐或螺环磷烷，并不是所有的羟基均可顺 利发生串联的亲核进攻成环。然而，由于氮杂w i t t i g 反应产物的高活性，一些羰基、 酰氨基乃至酯基上的氧原子均可发生分子内亲核进攻而形成杂环化合物。 躲潞触i 一。 ( 3 ) 、含硫基团的亲核进攻 坩油警 。曲h ( 4 ) 、含活泼碳基团的亲核进攻 8 s o p 。：丽p h n c o n a o h ( s ) m 2 、三组分串联氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t i gr e a c t i 0 1 3w i t ht h r e ec o m p o n e n t ) 三组分串联a z 8 一w i t t i g 反应正是利用a z a w i t t i g 反应的产物与亲核试剂反应，再 实现进一步成环的反应，已成功地应用于许多杂环及稠杂环的合成中。这种方法是应用分 子中适当部位含有酯基或a 、b 一不饱和基等的膦亚胺叶立德与异氰酸酯发生分子间 1 1 一 等 ， m 瓯 a z a w i t t i g 反应，形成活性中间体二亚胺再加入亲核试剂以发生进一步的成环反应。 该方法采用了三种反应物，故称为三组分串联a z a w i t r i g 反应。 ( 1 ) 、使用邻位有酯基取代的膦亚胺来进行成环反应- 1 ：孓= 等笼c o o 。e t 。一h y 於r 1 。c 守o o e r 婴v 簪 ( 2 ) 、使用邻位有氰基取代的膦亚胺来进行成环反应 h2 = | ，矿j 弋k n 扎 ( 3 ) 、使用邻位有a 、b 一不饱和取代基的膦亚胺来进行成环反应。 一。骂 e = c o o e t n 0 2 ；y = r 1 0 ，r 1 一钠h r 1 n h 2 r s h 3 、串联的电环合成环( t a n d e ma z a 一- i t t i g e i e c t r o c y c ii cr i n gc i o s u r e ) 串联的电环合成环是首先通过膦亚胺叶立德的分子间氮杂w i t t i g 反应引入共轭的氮 杂己三烯，再利用其电环合成环。例如”2 】 铘“簪邻“卜一- 2 h 嘧一z 5 h 1 4 、串联的杂d i e is a i d e r 成环( t a n d e ma z e w i t t i g h e t e r o d i e is - a i d e rc i o s u r e ) 1 2 式扎 差t 。锋。 严 k 救 一 硕士学位论文 s l e r si f f l l 、 杂d i e l s a 1 d e r 反应是制备杂环化合物的一种重要方法，应用氮杂w i t t i g 反应制得 氮杂二烯，再利用氨杂二烯与亲双烯体的杂d i e ls - a l d e r 反应，可以为杂环化合物的合成 提供一条新的途径。由于一般由氮杂w i t t i g 反应得到的氮杂二烯是缺电子体系，因而与 一般的亲双烯体反应收率很低，然而，如果使用活泼的亲双烯体则可得到满意的结果。例 如1 。式耐。i。之。i业60-阻80。n7t-oohccooe, 飞。 d j 旷i 型避a ，l 、 p h n - p p h 3 。 l r 人p p nl工c 日 5 、应用双麟亚胺叶立德的串联反应( t a n d e mr e a c t i o n u t i ii z i n gb is i m i n o p h o s p h o r a n e ) 由双膦亚胺的反应可以制备一些通常难以制得的杂环体系，因而其研究很引人注目。 和单膦亚胺相比，双膦亚胺叶立德的反应由于彼此之间的相互作用而显得更为复杂，其中 往往经过多步的串联反应过程，然而，反应的操作却十分简便，而且容易制得一些复杂的 杂环系“1 。例如 时* 如 p p h 3p p | 1 3 o o 揣笞量 等啦 综上所述，氮杂w i t t i g 反应作为合成含氮化合物( 尤其是氮杂环) 的一种新方法， 其潜力正不断地被人们认识。应用氮杂w i t t i g 反应不仅可以合成许多已知的具有生理活 性的氮杂环化合物，还可以合成一些新的杂环体系。可以预见，氮杂w i t t i g 反应在含氮 化台物及杂环合成中会起越来越大的作用。 徽篡慧篙、 第四节课题的提出 根据上述文献综述，喹唑啉酮类化合物和噻酚并嘧啶酮类化合物具有良好的生物活 性，本课题拟主要设计与合成新型喹唑啉酮类衍生物和新型噻酚并嘧啶酮类衍生物，并探 讨其生物活性，尤其是杀菌活性，通过在其2 位引入各种不同类型的取代基团，如2 - - 烷 氨基，2 一烷硫基、2 一烷氧基、2 一三唑基，2 一烷( 芳) 硫基等，研究喹唑啉酮环和噻酚并 嘧啶酮上取代基对母体生物活性的影响以指导进一步的合成与性质研究。 由于氮杂w i t t i g 反应已成为一种有效的合成杂环的新方法，本课题试图利用三组分 串联a z a - w i t t i g 反应所具有的反应条件温和，收率良好等特点，来合成新型的2 一取代 ( 芳氧基，烷氧基) 喹唑啉酮衍生物及2 一取代( 烷氨基，芳氧基，烷氧基，三唑基) 噻 酚并嘧啶酮衍生物，并探讨成环反应的规律。 本课题的研究，有利于探索新的具有应用价值的唑类杀菌剂，为发现新杀菌剂积累 数据和经验，同时，可以提高氮杂w i t t i g 反应在杂环合成中的应用价值，为杂环化合物 的合成提供成环的新方法。 1 4 第二章2 一芳氧基- 3 h 一喹唑啉- 4 - 酮的合成与杀菌活性 2 取代的喹唑啉酮衍生物，部分化合物表现出良好的的杀菌和消炎活性。文献中已报 道了多种这类杂环的合成方法，然而2 芳氧基取代的3 h 喹唑啉4 酮却缺乏有效的制备方 法。为了系统的研究2 位取代对3 h 喹唑啉4 酮母体生物活性的影响，我们探索出合成 2 - 芳氧基- 3 h - 喹唑啉4 - 酮衍生物的新方法。该方法应用氮杂w i t t i g 反应得到碳二亚胺， 与酚及其衍生物反应，在十分温和的条件下，制得了2 芳氧基3 h 喹唑啉- 4 一酮。 第一节合成路线 以膦亚胺1 与异氰酸酯发生a z a - w i t t i g 反应，生成碳二亚胺2 ，再在催化量的固体碳 酸钾作用下进一步与酚类化合物反应，经过中间体3 的环化反应，得到2 2 个未见文献报 道的目标化合物4 ( 具体合成实验见第五章实验四) ，其合成路线如下： 三攀q 三一v , 。c o a ( s l a r = p h ，3 - m e - p h ，4 - ( 2 1 - p h ，4 - m e - p h o ( s ) a r = o p h ，0 - ( 4 - o c h 3 ) p h ，o - ( 4 ，s c h a ) p h ，p h ，o 一( 4 - b r ) p h ，o - ( 4 一c 1 ) p h ， o ( 3 n o ：) p h ，二巯基苯并噻唑，l 了“ 波 五t 如 铒o 硕士学位论文 m a sf e r sj i 正s i i 第二节中间体膦亚胺的制备 中间体膦亚胺1 由下列三步合成，即由邻氨基苯甲酸与亚硝酸钠，叠氮化钠反应得 叠氮苯甲酸s ，5 与无水乙醇在二氯亚砜催化下酯化制得叠氮苯甲酸乙酯，6 再与三苯 基膦经s t a u d i n g e r 反应即可得到膦亚胺l 。 其合成路线如下： q ：? 骂迅q ：_ 型斗颐：_ ! ! ! ! ! 数 一c o o e t 。 1 邻叠氮基苯甲酸乙酯( 6 ) 的制备。1 先叠氮化再酯化，具体方法见第五章实验一，二。产品为一黄色油状物，产率为7 6 。 2 膦亚胺( 1 ) 的制备 以二氯甲烷作溶剂，室温下进行，反应6 小时左右得一白色晶体，具体方法见第五章实 验三。 中间体膦亚胺的制备 讨论如下 第三节结果与讨论 ( 1 ) 由邻氨基苯甲酸制各邻叠氨基苯甲酸是中间体膦亚胺的制备成败的关键。 ( 2 ) 因于亚硝酸化了的邻氨基苯甲酸稳定性不好，重氮化反应应在冰盐浴条件下进行， 温度最好在零度左右反应过程中体系黄色不能太深，特别不能变黑，最佳滴加 】6 孽慧慧 速度为1 滴，2 3 秒，滴加过快体系温度升高，颜色加深，副产物增多，产率降低； 滴加过慢，比较费时。相反，叠氮化时，滴加速度不能太慢，最佳滴加速度为1 滴1 秒。 ( 3 )p h 值的控制也很重要。重氮化反应体系为酸性；叠氮化时，体系逐渐由酸性转化 为碱性。 ( 4 )邻叠氮基苯甲酸不可强光照射烘干，否则颜色变黑。 ( 5 )制备邻叠氮基苯甲酸乙酯( 6 ) 时，体系绝对无水，须在冰盐浴下慢慢滴加二氯亚 砜，否则反应剧烈不易控制。 ( 6 ) 得到的邻叠氮基苯甲酸乙酯( 6 ) 不宣久置，提纯后立刻和三苯基瞵在室温下反应。 ( 7 )膦亚胺较稳定，置闭光，干燥处可放置1 2 个月左右。 二2 一芳氯基- 3 h - 睦唑啉- 4 一酮的制备( 反应结果见表2 1 ) 合成2 芳氧基3 h 一喹唑啉4 酮4 的关键除邻叠氮基苯甲酸的制备外，不稳定中间体碳 二亚胺2 的制备以及异氟酸酯中苯环上取代基电子效应和空间位阻，亲核试剂的亲核能力 对反应也有所要求，归纳如下： ( 1 )二亚胺2 不宜久置，随用随制，制备时不宜搅拌，保持体系绝对无水，因为 二亚胺2 极容易水解。分离出三苯氧膦后的碳二亚胺不用分离直接使用。 ( 2 )异氰酸酯的苯环上( 特别是4 位) 连有吸电子取代基时，制备碳二亚胺2 的反 只需要6 7 小时即可且反应产率较高；而未连吸电子取代基时，反应时间 应须1 2 小时左右。例如当异氰酸酯为对氯苯基异氰酸酯时，产物容易结晶。 同时，异氰酸酯苯环的空间位阻对反应影响非常大，甚至使反应不能发生。 例如用2 一氯苯基异氰酸酯制各的碳二亚胺2 与亲核试剂的反应能力很弱。 ( 3 )异氰酸酯的苯环上( 特别是3 位) 连有给电子取代基时，制各碳二亚胺2 的反 应也只需要6 - 7 小时即可，且反应产率较高。例如当异氰酸酯为3 甲基苯基 异氰酸酯时，收率很高。 ( 4 ) 亲核试剂的亲核性及空间结构也会影响反应的速度和产率。例如当h y 为8 羟基喹啉时，反应1 0 分钟后出现混浊，该沉淀为副产物，且关环较慢，需 要c h ，c n 作溶剂。在6 0 c 回流1 2 小时，否则只能得到胍中间体。当h y 为 1 7 ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) 对硫甲基苯酚及对氧甲基苯酚时，产率较高。 若没有碳酸钾催化，碳二亚胺2 与酚的反应并不进行。文献报道酚与碳二亚 胺要在高温下( 约1 6 0 c ) 才能反应“，然而碳二亚胺2 在高温下不稳定或 成环为异喹啉”“1 。考虑到酚盐的亲核性强于酚，我们在反应体系中加入碳酸 钾催化，以c h 。c n 作溶剂，结果室温下顺利制得了2 芳氧基3 h 喹唑啉4 一酮。 由分离得到胍中间体这一事实可以看出，碳二亚胺2 和酚的反应是分两步完 成的：第一步发生亲核加成得到中间体胍。这一步反应很快，往往是加入h y 后立即生成胍，溶液颜色变深；第二步是胍分子内亲核成环。这一机理符合 三组分串联a z a w i t t i g 反应的机理。 在喹唑啉酮4 的i r 谱图中，环内c = 0 的强伸缩振动峰出现在1 6 9 0 c m 1 左 右，在其1 h n m r 谱中，主要存在芳环的吸收和亲核基团上的吸收。在其m s 谱图中，可以看出此类化合物有较强的分子离子峰，其主要断裂发生在2 一 位取代基上，同时喹唑啉酮的断裂碎片也很明显。这些特征说明其波谱数据 与分子结构相吻合。 表2 12 一芳氧基一3 h 一喹唑啉- 4 - 酮的制备 化合物 a r la r 2 反应条件晶体驻产率( )溶点( 色 硕士学位论文 m a s t e r st f 工e s i s 第四节2 一芳氧基- 3 h - 喹唑啉- 4 一酮的波谱性质 一j r 分析 2 一芳氧基一3 h 一喹唑啉一4 一酮4 的i r 数据见表2 2 ，其中4 9 的i r 谱图见围2 1 表2 2 2 一芳氧基- 3 h 一喹唑啉一4 一酮4 的i r ( v c a “) 化合物r陆 y y hr c 悄 1 6 1 4 ，1 5 8 4 ，1 5 6 4 。1 4 7 3 1 6 2 0 ，1 5 8 7 ，1 5 0 9 ，1 4 7 3 1 6 1 8 1 5 6 7 1 4 7 4 1 6 1 4 ，1 5 9 0 ，1 4 7 4 1 6 1 6 ，1 5 9 1 ，1 4 7 1 1 6 2 0 ，1 5 8 3 1 5 6 5 ，1 4 7 3 1 6 0 5 ，1 5 8 6 ，1 5 6 3 ，1 4 7 2 1 6 0 4 ，1 5 0 4 1 4 7 5 1 6 1 7 ，1 5 6 6 ，1 4 7 3 1 6 1 6 ，1 5 6 1 1 4 7 2 1 6 1 7 ，1 5 7 0 ，1 4 7 4 4 i1 7 0 3 1 6 2 0 ，1 6 0 7 ，1 5 0 4 ，1 4 7 4 1 3 5 21 1 9 9 4 i n 1 7 0 31 6 1 4 1 5 6 8 1 4 7 31 3 5 71 2 1 3 4 n1 6 9 7 1 6 1 7 1 6 0 7 ，1 4 9 11 4 0 31 2 0 4 4 01 7 0 2 1 6 1 1 ，1 5 6 6 ，1 4 8 6 ，1 4 7 2 1 3 6 11 2 0 7 4 p1 6 9 41 6 11 ，1 5 6 5 1 4 9 3 ，1 4 7 51 3 5 91 2 3 7 4 q1 6 8 0 1 6 1 9 ，1 5 9 2 ，1 4 8 7 ，1 4 7 3 1 3 5 61 2 1 1 4 r1 6 8 9 1 6 2 1 1 5 8 8 ，1 4 7 11 3 5 8l1 9 9 4 s1 6 9 7 1 6 2 0 ，1 5 9 0 ，1 4 7 3 1 3 5 91 2 4 8 4 t1 6 8 0 1 6 1 8 ，1 5 6 7 ，1 4 7 31 3 5 81 2 1 0 4 u 1 6 8 9 1 5 8 7 ，1 5 3 3 ，1 4 5 2 1 2 5 06 9 7 4 v1 6 8 0 1 5 8 9 1 5 3 3 ，1 4 5 21 2 5 57 4 6 姗 蜥 耋i | 彗 m m 蛳 跏 跏 季| 季i 掰 蛳 拼 渤 啪 珊 渤 !i1 l 埘 瑚 咖 咖 啷 啪 曩 毫； 似 嘟 抽 舳 如 削 抽 盯 船舳 ； “ 从其 ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) 圈2 1 4 9 的l r 谱图 r 数据，可以归纳如下： 所有基团的特征吸收峰均很明显 对于2 一芳氧基- 3 h 一喹唑琳- 4 - 酮环内c = o 的强伸缩振动峰，出现在 1 6 8 0 - 1 7 2 0 c m l 左右。由于环内共轭，使波数稍低移。 2 一芳氧基一3 h - 喹唑啉一4 一酮c = n 和苯环c = c 伸缩振动混在一起。因受环内共轭 影响，在1 5 0 0 c m 。1 附近出现2 - 5 个较强的吸收峰。 有明显的a r - 0 - c 醚键伸缩振动吸收峰。 饱和c h 的伸缩振动吸收峰在2 9 6 0 c m “附近吸收峰很强。 这些i r 波谱特征说明其波谱数据与分子结构相吻台。 2 1 二元素分析 元素分析数据见表2 - 3 ，从表中可以看出其计算值与实验值相近。 表2 - 32 - 芳氧基3 h 喹唑啉4 酮4 的元素分析 三1 h n m r 分析 2 一芳氧基一3 h 一喹唑啉一4 一酮4 的1 h n i , i r 分析见表2 4 ，其中4 i 的1 l t n m r 谱图见圈2 2 。 从其1 h n i i r 分析可以归纳如下： ( 1 ) 各类氢的化学位移与分裂均很特征。 ( 2 ) 化合物有两个苯环，环上氢的化学位移值接近，而分裂方式又不同，故谱图表现为 二级谱图，化学位移范围较大，在7 o 一8 4 之间，表现为较复杂的多重峰。 ( 3 ) 4 c 和4 m 的苯基上连有s c | b ，故在2 5 0 附近出现甲基的单峰。4 b ，4 h ，4 l 的苯基 上连有o c h 。，故在3 8 0 附近出现甲基的单峰。 ( 4 ) 4 e 和哪的喹啉环在8 7 2 附近双重峰。 ( 5 ) 苯基上连结的甲基在2 4 附近有单峰。 ( 6 ) 4 v 因基团2 一巯基苯并噻唑的影响使甲基在43 有强吸收峰。 表2 42 一芳氧基- 3 h 一喹唑啉一4 一酮4 的。h n m r ( c d c l 3 ，6 ，2 0 0 ) 赶l z ) 化合物芳环氢 s c t l 。 o c mc h 3 4 a84 2 - 7 2 0 ( m 1 4 h ) 4 b 4 c 4 d 4 e 4 f 4 r 4 s 4 t 4 u 80 1 6 8 5 ( m 1 3 h ) 8 1 9 - 7 81 5 7 8 3 0 - 7 8 2 3 7 1 5 ( m 。1 3 h )2 4 9 ( s ，3 h 2 2 ( m 1 6 h ) 1 6 ( m 8 h ) 1 2 ( m 1 3 h ) 82 4 - 7 1 8 ( m 1 3 h ) 8 2 1 - 6 8 4 ( m 1 2 h ) 8 2 2 7 0 0 ( m 1 2 h ) 8 4 2 7 1 2 ( 。8 h ) 8 1 9 7 2 2 ( m ，1 5 h ) 8 2 0 - 6 8 0 ( m 1 2 t t ) 8 2 0 7 0 0 ( m 1 3