（有机化学专业论文）含三氟甲基杂环化合物的合成研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本论文主要研究了以三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块用于合成含三氟甲基 杂环化合物的反应研究，主要工作由两部分组成： 第一部分：芳亚甲基丙二腈类化合物的合成及其与三氟乙酰乙酸乙酯的反 应研究。首先我们在无溶剂，无催化剂条件下，通过直接加热的方法很方便的 合成了芳亚甲基丙二腈类化合物2 ，然后我们以三氟乙酰乙酸乙酯1 为含氟砌 块与化合物2 反应合成了一系列含三氟甲基的3 ，4 二氢一2 皿吡喃类衍生物3 ， 哌啶一2 一酮类衍生物4 和3 ，4 二氢吡啶一2 ( 1 功酮类衍生物5 ，详细研究了反应溶 剂和温度对反应的影响，并通过改变反应溶剂和温度，实现了对反应的选择性 控制，提出了可能的反应机理。 第二部分：三氟乙酰乙酸乙酯1 与b 一硝基苯乙烯类化合物7 的反应研究。 我们发现以d m e 为溶剂，在三乙胺催化下，在回流温度下，1 可以与化合物7 反应生成2 一三氟甲基2 ，5 二氢呋喃衍生物8 和9 ；回流温度下，在t s o h ( 1 2 e q ) 作用下，以不同的醇做溶剂，化合物8 以不同的比率转化为化台物9 和l o ，在 t - b u o h 中，化合物8 可以专一性的转化为化合物9 ，而在乙醇和甲醇中，化合 物8 主要转化为化合物1 0 ，同时，以t - b u o h 为溶剂，化合物9 可以通过一锅 法、分步反应由化合物1 和化合物7 直接得到。对化合物8 ，9 和1 0 的形成提 出了可能的机理。 关键词：三氟甲基，三氟乙酰乙酸乙酯，杂环化合物，m i c h a e l 加成反应 v 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t i n t t u s t h e s i s ，t h er e a c t i o n s o fe t h y l 4 ，4 ，4 一t r i f l u o r o 一3 一o x o b u t a n o a t e ，a s a t r i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n gb u i l d i n gb l o c k s ，w e r es t u d i e da n ds o m en e wm e t h o d sf o r t h es y n t h e s i so ft r i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l e sw e r ed e v e l o p e d t h et h e s i s c o n s i s t so f t w op a r t s ： i np a r to n e ，w es y n t h e s i z e da r y l i d e n e m a l o n o n i t r i l e s2u n d e rs o n e n ta n dc a t a l y s i s f r e ec o n d i t i o n ，a n ds t u d i e dt h er e a c t i o no fe t h y l4 , 4 ，4 一t r i f l u o r o 一3 一o x o b u t a n o a t e1 w i t h2 as e r i e so f t r i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l e s ：3 , 4 一d i h y d r o 一2 h - p y r a n s3 ， p i p e r i d i n 一2 一o n e s 4a n d 3 , 4 - d i h y d r o p y r i d i n 一 2 ( 1 功一o n e s 5d e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s z e df r o mt h i sr e a c t i o n t h ee f f e c to fs o n e n ta n dt e m p e r a t u r eo nt h i sr e a c t i o n w a ss t u d i e di nd e t a i l ，a n dw ef o u n dt h a tt h ep r o d u c t sc o u l db e s e l e c t i v e l y s y n t h e s i z e db yv a r i a t i o no fr e a c t i o ns o l v e n to rt e m p e r a t u r e t h ep o s s i b l em e c h a n i s m f o ra l lt h en e wc o m p o u n d sw a sp r o p o s e d i n p a r tt w o ，t h e r e a c t i o n so f e t h y l4 , 4 ，4 - t r i f l u o r o 3 一o x o b u t a n o a t e w i t h 1 - a r y l 一2 一n i t r o e t h y l e n e sw e r es t u d i e d u n d e rt h ec a t a l y s i so fe t 3 n ，t h er e a c t i o nc a n p r o c e e d a tr e f l u x e d t e m p e r a t u r e i nd m ea n di ta f f o r d e d 2 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) - 2 ，5 一d i h y d r o n r a nd e r i v a t i v e s 8a n d9 c o m p o u n d8c a nb e t r a n s f o r m e di n t oc o m p o u n d9a n d1 0b yt h et r e a t m e n to f1 2 e q o ft s o ha tr e f l u x e d t e m p e r a t u r e i n 卜b u o h ，t r e a t m e n to f8w i t h1 2 e q o ft s o ha f f o r d e dc o m p o u n d9 e x c l u s i v e l y , w h i l ei nn u c l e o p h i l i ea l c o h o l ss u c ha se t o ha n dm e o h ，i tm a i n l y y i e l d e dc o m p o u n d1 0 f u r t h e r m o r e ，c o m p o u n d9c a nb ed i r e c t l ys y n t h e s i z e df r o m1 a n d7t h r o u g ho n e p o tt a n d e mp r o c e d u r e ap l a u s i b l ep a t h w a yf o rt h ef o r m a t i o no f c o m p o u n d8 ，9a n d1 0w a sp r o p o s e d k e y w o r d s ：t r i f l u o r o m e t h y l ，e t h y l 4 , 4 ，4 一t r i f l u o r o - 3 - o x o b u t a n o a t e ， h e t e r o c y c l e s ，m i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：牲日期：碑骨矽冉 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名觯导师签名：妊日期： 牙碑 i i 圳js 。 上海大学硕士学位论文 第一章前言 有机氟化学是有机化学的一个重要分支。氟化学的起源可以追溯到1 8 8 6 年，h e n r im o i s s a n 第一次从电解熔融的k i - i f 2 中分离得到了氟气【1 ，随后关于氟 化学的研究才逐渐展开。1 8 9 6 年s w a r t s 等首次合成了一氟乙酸乙酯【2 】，这是一 个在氟化学发展史上具有里程碑式的事件，它标志着现代有机氟化学的丌始。 在随后的一百多年里，随着对氟化学研究的不断深入，人们合成了大量的含氟 有机化合物，仅在1 9 8 9 年至1 9 9 8 年的十年间，被c a s 收录的新的含氟有机化 合物就达6 1 0 8 7 3 爪 3 1 。但有关具有生物活性的含氟有机化合物的系统研究则始 于5 0 年代，1 9 5 4 年，j f r i e d 4 1 在研究可的松( c o r t i s o n e ) 衍生物的过程中，发现9 位氟取代的可的松衍生物作为糖皮激素( g l u c oc o r t i c o i d ) 其活性要比非氟取代的 高1o 2 0 倍。这一意外发现促进了当时对这类化合物氟取代衍生物性质( 尤其是 生理活性1 的研究，结果导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现【5 】。然而更 具突破性意义的是1 9 5 7 年d u s e h i n s k y 发现的以5 一氟脲嘧啶( 5 一f u ) 为代表的核酸 拮抗剂，发展出一系列具有良好抗癌活性的药物，如5 一f u d r 、5 - f u d r p 等等 ( s c h e m e1 1 【6 】，并且还在自然界中发现了天然含氟的抗生素n u c l e o c i d i n e 。可以 说从那时起化学家们逐渐认识到在有机分子中选择性的引入氟原子可使其生理 活性发生意想不到的变化，这为生物活性的含氟有机化合物的研究奠定了基础， 并大大促进了含氟药物的发展。现在已经有许多含氟有机化合物用于各种疾病 的临床治疗，如h a l o p e r i d o l t 、f l u o x e t i n e 8 1 、c i p r o f l o x a c i n 9 1 、h a l o t h a n e 1 、 e f a v i r e n z 川、c a s o d e x 【1 2 和p e m n o r o d e c a l i n 1 习( s c h e m e2 1 。在1 9 9 0 年以前，上 市的药物中大约有2 2 0 个含氟药物，占合成药物的8 ，而到1 9 9 7 年含氟药物 就增加到了1 5 0 0 个 1 0 1 。而且虽近发展的一些农药中，很大一部分也是含氟化合 物，例如由m o n s a n t o 和b a y e r 公司联合开发的用于冬小麦的广谱除草剂j v 4 8 5 是一个含有四个氟原子的化合物【l4 1 。而且最近发展的一些农药中，很大一部分 也是含氟化合物，例如由m o n s a n t o 和b a y e r 公司联合开发的用于冬小麦的广谱 除草剂j v 4 8 5 是一个含有四个氟原子的化合物【l ”。含氟化合物还可用作性能优 良的染料，高分子功能材料以及含氟液晶材料等i l “。 上海大学硕士学位论文 o 9 f c o r t i s o n e h 5 一f u d r s c h e m e l h o h o h n u c l e o c i d i n e h o 八 c j 肌b 。 叩膨 h a l o p e r i d o l ( a n t i p s y c h o t i c ) o 砷 厶 c i p r o f l o x a c i n ( a n t i b a c t e r i a l ) 参华i 卜 b r h a l o t h a n e ( a n a e s t h e t i c ) 篡珂8 r h o 、- m e 8 0 u ，c j c a s o d e x f l u o x e t i n e ( a n t i d e p r e s s a n t ) o f f h n p e f f l u o r o d e c a l i n ( b l o o ds u b s t i t u t e ) e f a v i r e n a j v4 8 5 f 3 s c h e m e 2 氟原子或含氟基团的引入能显著地改变有机化合物的生理活性是由于氟原 子的以下独特性质决定的 1 6 】： 第一，氟原子半径与氢原子、羟基非常接近( r f = 1 3 5x1 0 。1 0m ，r h = 1 2 0 x 1 0 。1 0m ，r o h = 1 4 0 x1 0 。om ) ，使得氟原子代替分子中的氢原子或羟基后整个分 子体积变化不大，因而不会被生物体内的酶受体所识别，能毫无困难地代替非 。如 ； h 上海大学硕士学位论文 氟母体进入生物体的代谢过程( 伪拟效应) 。 第二，氟原子的电负性是所有元素中最高的( c ：2 5 ，h ：2 1 ，f ：4 0 ) ，分子中 引入氟原子后电子云分布将会发生偏移，从而分子的偶极矩和酸碱性将受到影 响，邻位基团的性质、分子构型也将发生变化。许多含氟有机化合物与相应的 非氟化合物相比，往往化学性质、物理性质均有很大的变化，反应性也相差很 大。而在代谢过程中则表现为含氟底物与受体的结合方式不同于非氟底物，从 而引发代谢上的障碍或有时会导致复杂的化学反应，形成共价键，使受体不可 逆失活。 第三，碳一氟键的键能很高( c f ：4 8 5k j m o l ；c h ：4 1 6k j m 0 1 ) ，而且氟原子 很难以正离子或自由基的形式离去，因此在代谢过程中酶往往不能以断裂碳一 氢键的方式来断裂碳氟键，从而使得含氟化合物虽然能够参与代谢过程，但是 又具有明显的抗代谢性并由此产生种种效应。一氟醋酸之所以剧毒，就是因为 它可伪拟醋酸进入生物体参与羧酸循环，与草酰醋酸结合产生。氟代柠檬酸， 但由于c f 键的存在使得尔后的代谢无法进行1 1 7 j 。 第四，将氟原子引入有机分子能增加其亲脂性，从而含氟化合物在生物体 内对膜、组织的穿透能力增强，提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传输速 度，这在药物设计中尤为重要【i “。 最近也有研究表明，由于含氟基团独特的亲脂性，当在生物大分子如蛋白 质中引入含氟基团后会影响蛋白质的折叠或蛋白质一蛋白质相互作用，从而改变 蛋白质的生理活性【1 9 。所有这些特性使得含氟有机分子在药物化学、天然产物 化学和农药化学等领域有着独特的作用。例如在分子生物学中，含氟有机分子 作为探针或酶抑制剂对于研究小分子一大分子或大分子一大分子之间的相互作用 有着独特的作用，而这对于人们从分子水平上理解生物体内的生理活动起着越 来越重要的作用。 杂环化合物是有机化学中最为庞大的一类化合物，并广泛存在于自然界中。 由于其在工业、农业及医药等领域的广泛应用以及在有机合成中的重要作用 2 0 - 2 2 1 ，杂环化合物始终是有机化学领域的一个热门课题，得到了化学家们的高 度重视。另外，由于氟原子或氟基团的特殊性，含氟杂环化合物的合成一直是 上海大学硕士学位论文 有机化学家非常感兴趣的一个领域。 随着有机氟化学的兴起和发展，含氟杂环化合物越来越引起人们的关注， 尤其是1 9 5 7 年5 - 氟尿嘧啶类抗癌药的合成，为生物活性的含氟杂环化合物的研 究奠定了基础，并极大地促进了含氟杂环化学的发展。 经过长期的不懈努力，有机化学家们已经发展了许多合成含氟有机杂环化 合物的方法，归纳起来，这些方法可以分为以下两类： 一、直接氟化法，就是利用各种直接或间接的氟化试剂与碳氢体系的杂环化合 物反应，从而向分子中引入氟原子或含氟基团。如s c h e m e3 ： f 2 1 c h 3 c 0 2 h o譬b m e 0 。孚。 s c h e m e3 常用的氟化试剂有两种：一是亲核性氟化试剂，如氟化氢、碱金属氟化物2 3 2 4 1 、 a g f c a f 2 口习、氟化季铵盐口6 1 、t a s t 【2 、s f 4 2 羽、d a s t 2 9 1 、x e f 2 口州等。二是亲 电性或亲电自由基型氟化试剂，如f 2 、a c o f ”】、c s s 0 4 f 3 2 等。另外还有电化 学氟化法【3 3 1 。 直接氟化法经过化学家们的长期研究，己经在含氟杂环化学中得到广泛应 用，但是这种方法还是有其不容回避的缺点： ( 一) 这种反应一般需要使用有毒易爆或价格昂贵的氟化试剂3 4 】，或需要 剧烈的反应条件。 ( 二) 由于氟烷基自由基的高反应性能，这类反应的化学选择性及区域选 择性一般较差，产率也不高【35 1 。 ( 三) 直接氟化的方法一般只能制备低碳氟烷基取代的化合物，对于制备 高碳氟烷基取代的杂环化合物通常是无能为力的。 ( 四) 这种方法需要预先制备特定结构的杂环化合物，这也是利用它所面 临的一个不小的障碍。 二、砌块法，即利用廉价易得的含氟原料合成出具有特定官能团的含氟分子片 。妗h 。幻h 上海大学硕士学位论文 断，然后利用它们的特征反应，进一步转化为在分子的特定位置有氟原子或氟 烷基取代的杂环化合物p 6 4 3 1 ，如s c h e m e4 ： o n a o m e c h ( c 0 2 e t ) 2 + r n h c 。n “r i ；百 叩n 2 2 e l + 刚瓦1m 0 1 i r h ( o a c ) 2 、 2 咎r s c h e m e 4 利用砌块法合成含氟杂环化合物，一般反应条件温和，产物单一，产率较 高，反应中一般不涉及c f 键的断裂或生成，在特定产物的生成中有较高的选 择性，另外，含氟材料的工业化也给含氟砌块的合成创造了有利条件。因此， 近年来这种方法得到了极大的发展1 4 4 - 4 8 1 。 在各种含氟有机化合物中，含三氟甲基的有机化合物尤为引起人们的兴趣。 这主要是由于以下三个方面的原因：首先，三氟甲基是目前报道的含氟基团中 亲脂性最强的；其次，由于吸电子效应和c 【氟代效应，使得三氟甲基往往对底 物生物和化学转化的区域和立体选择性方面有着决定作用；再次，目前已经有 许多的含三氟甲基的有机化合物具有重要的生理活性，如s c h e m e5 ： p o l y t h i a z i d e 利尿降压药 q ：珂3 t r i f l u p r o m a i n e 镇静剂 n 蚶c f 30 。愈r l “ s c 一5 8 6 5 3 消炎 1r = c f 3 ，2r = c 1 ( i n h i b i t o ro f a p - 1a n dn f v d 3a c t i v a t i o n ) s c h e m e 5 嫩 。淦+ y 2 ， _ -、伊 球 一i 海大学硕士学位论文 利用直接氟化法向有机化合物中尤其是脂肪族化合物中引入三氟甲基很难 达到要求，因此，有机化学家往往采用含氟砌块法。近几十年来，化学家合成 了许多含三氟甲基的砌块，t a b l e1 列出了一些有代表性的含三氟甲基砌块 5 0 - 6 0 。 t a b l e1 ：一些含三氟甲基的合成砌块 + 表中数字为参考文献编号 r c 0 2 e t 叫。 r o i b u r f 拶4 r o s c h e m e6 r 诊r c 0 2 e t h 一勺 。 肼 昨 节如忙。貊曾 眵弋 谚n 芯世 繁步 蹶扛 巳 r 疋 最跫。 上海大学硕士学位论文 氟烷基1 , 3 二羰基化合物是一种重要的合成含氟杂环化合物的砌块，它有 多个反应点，既可以作为双亲电试剂与双亲核试剂反应，又可以作为亲核试剂 进行m i c h a e l 加成反应等，已经广泛应用于含氟杂环化合物的合成( s c h e m e6 ) 5 9 ， 6 1 - 6 8 1 。 我们实验室曾经用三氟甲基一1 ，3 - 二酮作为含三氟甲基的砌块与全( 多) 氟 苯肼的反应合成了3 - 三氟甲基吡唑衍生物和5 一羟基一5 一三氟甲基一4 ，5 - 二氢吡 唑衍生物陌5 】( s c h e m e7 ) 。 r 、f ，c o h 即从o or + a r 州h n h 2 器一a o a 二叛。 即儿、，八r + i 黑鲫一a“恤 ，了 r ：c h 3 1 6 a a 吓2 c 6 f 5 1 7 a a r f 2 h c 6 f 41 7 b 1 8 1 9 r 2 哎。久1 曲 a r f ：c c 6 f 41 7 c s c h e m e7 三氟乙酰乙酸乙酯是一种很好的三氟甲基砌块5 2 ，6 7 本论文拟在前人工作 基础上，发展以三氟乙酰乙酸乙酯作为三氟甲基砌块合成含三氟甲基杂环化合 物的方法。 上海大学硕士学位论文 第二章三氟乙酰乙酸乙酯与芳亚甲基丙二腈的反应研究 第一节芳亚甲基丙二腈的合成 k n o e v e n a g e l 反应是形成碳碳双键的重要方法。般采用氨、胺及其盐、 l e w i s 酸等作催化剂，在均相或异相中反应 6 9 - 7 3 ，在这些条件下将不可避免的 会生成一些污染物。近年来，随着人们对环境的重视，化学家发现微波，离子 液体，无溶剂的固相反应以及水相反应等绿色化学的方法可用于k n o e v e n a g e l 反应，并且得到了良好的结梨7 。在实验中，我们参考文献报道的方法【7 4 8 1 ，在 无溶剂无催化剂的条件下，直接用加热的方法很方便的合成了我们所需的原料 芳亚甲基丙二腈2f s c h e m e8 1 ，详细结果见t a b l e2 a r - c h o + r ，c n垒a r a v c n+ l = 一 r 吖 c n s o l v e n tf r e e c n c a t a l y s i sf r e e 2 a a r = - p h ， 2 b a r = p - c h 3 0 p h 2 c a r = p h o p h ， 2 d a r 2 p c i - 1 3 p h 2 e a f = p c i p h ， 2 f a r = p - f p h 2 9a r = p 0 2 n p h ，2 ha r = - f u r a n 一2 一y l 2 i a r = e t - n a p h t h y l - s c h e m e 8 从t a b l e2 可以看出，在无溶剂无催化剂直接加热的条件下，各类芳香醛均 可顺利反应，并以较高的产率生成化合物2 。 兰塑查鲎堡主堂垡堡苎 t a b l e 2 芳亚甲基丙二腈的合成 e n t r i e sa r i n 2 t e m p y i e l d 8 m p f l i t6 1 ( 堑璺型些 1 2 a c 6 h 59 0 ( 1 h ) 8 5 8 3 8 4 ( 8 3 8 4 ) 22 6 p - m e o c 6 h 41 2 0 ( 2 h ) 8 0 1 1 3 1 1 4 ( 1 1 3 1 1 4 1 3 2 e p - h o c 6 h 4 1 1 0 ( 2 h ) 7 0 1 8 8 1 8 9 ( 1 8 9 1 9 0 、 42 d p - m e c 6 h 41 2 0 ( 2 h ) 8 0 1 3 5 1 3 6 ( 1 3 5 1 3 6 1 52 e p - c 1 c 6 h a1 2 0 ( 2 h ) 8 5 1 6 3 1 6 4 ( 1 6 2 1 6 3 1 62 f p f c 6 h 41 2 0 ( 2 h ) 7 5 1 2 4 ( 1 1 4 、 7 2 9p - n 0 2 c 6 h 4 1 1 0 ( 2 h ) 9 0 1 6 0 1 6 1 ( 1 6 1 5 - 1 6 2 0 1 8 2 h f u r a n - 2 一y l 一1 2 0 ( 2 5 h ) 8 5 7 1 7 2 ( 7 2 1 1 1 1 坚：呈塑些! ! ：! 兰! ! 型! ! ! ! ! 二! ! ! l ! ! ! ：! ! ! ：塾 8 i s o l a t e dy i e l d o 2 a 2 e ，2 9 ：( a ) k a u p p ，g ；n a i m i j a m a l ，m r ；s c h m e y e r s ，j t e t r a h e d r o n2 0 0 3 5 9 3 7 5 3 3 7 6 0 ； ( b ) 王官武，王宝亮，有机化学，2 0 0 4 ，2 4 ，8 5 8 7 2 f ：g a z i t ，a ；y a i s h ，p ；g i l o n ，c ；l e v i t z k i ，a j m e d c h e m 1 9 8 9 ，3 2 ，2 3 4 4 2 3 5 2 2 i ：s t u r z ；n o l l e r ；j a m c h e m s o e 1 9 4 9 ，7 1 ，2 9 4 9 2 h ：c a b e l l o ，j a ；c a m p e l ，j m ；g a r e i a ，a ；l u n a ，d ；m a r i n a s ，j m jo r g c h e m 1 9 8 4 ，4 9 5 1 9 5 5 1 9 7 9 上海大学硕士学位论文 第二节三氟乙酰乙酸乙酯与芳亚甲基丙二腈的反应 仪，d - 不饱和腈类衍生物是一类重要的有机合成前体，广泛用于杂环化合物 的合成，它可以作为m i c h a e la c c e p t o r 与多种m i c h a e ld o n o r 发生m i c h a e l 加成 反应 7 ”，进一步发生分子内的缩合反应给出一系列杂环化合物。e l n a g d i 教授等 人曾经以一烷羰基一p 一芳基丙烯腈和活泼亚甲基类化台物反应合成了多取代的 吡喃衍生物( s c h e m e9 ) 1 7 6 1 。 r x c n x = - c n c o o e t c n s c h e m e9 1 9 8 9 年e l n a g d i 教授又从芳亚甲基丙二腈出发合成了多取代的吡啶衍生物 7 7 1 ( s c h e m e1 0 1 。 0 骨1 l ma ，c n n e tp h n i ：i 3 p n 姒j e l + 气面而蒜 m eo0 m 。垫h 3 c 呲兰l 0 m e 塑垫 。 + 兰! 竺 r d c e ，r t c h r = c r c n d c er e f t o l u e n ej 1 0 0 。c i m e s c h e m e1 1 n h 2 r 0 m e 坠 搬 上海大学硕士学位论文 2 0 0 2 年v e r o n e s e 等人报道了乙酰乙酸乙酯和取代的丙烯腈在s n c l 4 作用下 的反应，也可以生成多取代吡啶衍生物7 8 i ( s c h e m e1 1 ) 。 a ，渊+ 。h r n - , 丫。 n 7 n h c n o m i c r o w a v ej r r a d i a t i o n h 2 0 s c h e m e1 2 oa r 2 0 0 4 年，屠树江等人报道了在微波辐射条件下，以水为溶剂，芳亚甲基丙 二腈和巴比妥酸反应，可以高效的合成7 一氨基6 腈基5 芳基一5 体吡喃并 2 ，3 明 嘧啶2 ，4 ( 1 h , 3 h ) 一二酮 7 9 ( s c h e m e1 2 ) 。 从以上工作不难发现，活泼亚甲基类化合物与丙烯腈衍生物反应是合成六 元杂环化合物的一种重要方法，而三氟乙酰乙酸乙酯是一种很好的三氟甲基砌 块，可以作为m i c h a e ld o n o r 与多种，b 不饱和化合物发生m i c h a e l 加成反应。 在我们通过第一节的合成方法得到芳亚甲基丙二腈后，设想了以三氟乙酰乙酸 乙酯为m i c h a e l 供电体，与芳亚甲基丙二腈2 首先发生m i c h a e l 加成反应，然后 通过分子内的亲核进攻而形成含三氟甲基的吡哺衍生物( s c h e m e1 3 1 。 o o f ，c j l 、0 e t 1 a r ，7 r ，c n c n 2 s c h e m e1 3 为了验证设想，我们做了如下工作：在室温下，以乙醇为溶剂，三乙胺做 催化剂，三氟乙酰乙酸乙酯1 与苯亚甲基丙二腈2 a 可以顺利地反应( s c h e m e1 4 ) ， t l c 显示6 h 后反应结束，经常规处理后分离得到化合物3 a 和4 a ，产率分别为 5 9 和3 2 。 卢f 一峭r g 菩i 哺 一昨洲 上海大学硕士学位论文 o o f 3 c 八八旧+ 2 a 2 b 2 c 2 d 2 e a r = p h 2 p - m e o c 6 h 4 p - h o c 6 h 4 p - m e c s h 4 p - c i c 6 h 4 n e t 3 1 5 e 豁：n 2 2 f p - f c 6 h 4 2 9p - 0 2 n c 6 h 4 2 h f u r a n 一2 一y l 2 i a - n a p h t h y l s c h e m e1 4 3 + 4 n 经对化合物3 和4 的结构分析，出乎我们意料的是：所得的化合物3 a 和 4 a 并非是预期的产物，而分别是乙醇和水参与反应所形成的产物。接下来我们 以不同的化合物2 为反应原料，考查了该反应的普适性，反应结果见t a b l e3 。 t a b l e3 ：r e a c t i o no f c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t1w i t ha r y l i d e n e m a l o n o n i t r i l e s2 9 8r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 ( 3 m m 0 1 ) ，2 ( 3 r e t 0 0 1 ) ，n e t 3 ( o 5 m r n 0 1 ) ，e t h a n o l ( 1 0 m l ，a r ) ， r o o mt e m p e r a t u r e 6i s o l a t e d y i e l d s 。n o ti s o l a t e d 从t a b e l3 的结果可以发现，无论是苯环上带有吸电子的取代基还是带有给电 子的取代基的底物，包括芳杂和稠合芳烃的底物，反应都可以进行。但是，当以 苯环上带有给电子的取代基的为底物时，与苯环上无取代基的底物或苯环上带有 吸电子取代基底物相比，完成反应需要较长的反应时间( t a b l e3 ，e n t r i e s2 4 ) ；另 上海大学硕士学位论文 外，化合物2 h ，2 i 与1 反应时也需要较长的反应时间( 5 0 h ) ，并且仅分别给出产物 3 h 和3 i ，而没有相应地化合物4 i 和4 h 生成( t a b l e3 ，e n t r i e s8 ，9 ) ；从t a b e l3 0 0 的结 果可以看出，取代基对反应产物3 ； n 4 的产率之比有重要的影响，但具体的原因我 们目前还无法解释。 上海大学硕士学位论文 第三节反应溶剂、温度对反应的影响 一、溶剂对反应的影响 o a r oa r 日拈：日稚n 3 4 从化合物3 , f 1 1 4 的结构可知，溶剂乙醇和溶剂中的水参与了反应。因此，我们 首先考察了溶剂对反应的影响。 1- i - 2 a n e t 3 - 1 5 e - - - - - - - - - - s o l v e n t ，r t s c h e m e1 5 op h c 呲n + e i o ，铲h c 4 a 我们以三氟乙酰乙酸乙酯1 与苯亚甲基丙二腈2 a 的反应为模板，考查了一系 列溶剂对该反应的影i l l 自( s c h e m e1 5 ) ，反应结果见t a b l e4 。当以未处理的乙醇( 市 售分析纯) 为溶剂时，反应给出化合物3 a ( 5 9 ) 和4 a ( 3 2 ) ( t a b l e4 ，e n t r y1 ) ；以绝 对乙醇为溶剂时( t a b l e4 ，e n t r y2 ) ，反应专一性的给出3 a ( 8 5 ) ；而当以乙醇和水 的混合溶齐u ( e t o f v h 2 0 = 2 1 ，v ) 时( t a b l e4 ，e n t r y3 ) ，反应主要产物是4 a ( 8 0 ) ， 并且反应所需时间( 3 h ) 与以乙醇为溶剂时相比大大的缩短，这表明水可以加速反 应：然而，当以纯水为溶剂时( t a b l e 4 ，e n t r y4 ) ，反应专一性地以9 0 的产率给出 化合物4 a ，但反应需要较长时间( 4 8 h ) 2 能完成，这可能是因为反应物在水中的 溶解度较小所致。为了证实乙醇参与了3 a 的形成，我们进一步用甲醇为该反应的 溶剂( t a b l e4 ，e n t r i e s9 ，1 0 ) ，结果表明甲醇也可以参与反应给出于类似的产物 3 a ，；当我们选择经干燥处理的c h 3 c n 及c h 2 c 1 2 为溶剂时( t a b l e4 ，e n t r i e s5 ，7 ) ，在 上海大学硕士学位论文 n 2 保护下该反应不能进行，而以未干燥处理的c h 3 c n $ c h 2 c 1 2 为溶剂时( 未在 n 2 保护下) ( t a b l e4 ，e n t r i e s6 ，8 ) ，反应可以进行但不彻底，以较低的产率给出4 a 。 这表明：反应第一步的m i c h a e l ；t j l 成是可逆的，生成的中间体接下来受到水或乙 醇( 或甲醇) 的进攻而发生进一步反应，而在没有醇或水的干燥溶剂中( 如c h 3 c n 和c h 2 c 1 2 ) 反应不能进行。 t a b l e4 ：r e a c t i o no fc f 3 c o c h 2 c 0 2 e t1 谢m2 ai nd i f f e r e n ts o l v e n t s8 e n t r y s o l v e n t t i m e hp r o d u c ty i e l d s “( 1 3 a4 a le t o h o65 93 2 2e t 0 h 。7 8 5o 3 e t o h h 2 0 ( 2 ：1 ) 31 08 0 4 h e o4 809 0 5 c h 3 c n 。 6n or e a c t i o nn or e a c t i o n 6 c h 3 c n o 4 06 0 7 c h 2 c 1 2 。 6n or e a c t i o n n or e a c t i o n 8 ch2c12。4 05 5 9 c h 3 0 h o 7 8 0 f 3 a 1 。l o l o c h 3 0 h 88 5 o 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 ( 3 m m 0 1 ) ，2 ( 3 r n m 0 1 ) ，n e t 3 ( 0 5 r n m 0 1 ) ，s o l v e n t ：1 0m l ，r o o m t e m p e r a t u r e 6a r a n d w i t h o u tp u r i f i c a t i o n 。a b s o l u t es o l v e n t d i s o l a t e dy i e l d s 。s t r u c t u r eo f 3 a ， c n n h 2 在上述结果的基础上，我们以c 2 h 5 0 h 和h 2 0 的为混合溶剂( v v = 2 ：i ) ，进 一步考察了1 和一系列的2 的反应，结果发现反应都可以顺利进行( t a b i e5 ) 。在 这种条件下，均以高产率得至1 t 4 a - b ，d g ( t a b l e5 ，e n t r i e s1 - 6 ) ，但遗憾的是化 合物4 h 和4 i 不能在这种条件下得到，在后处理后给出复杂的混合物( t a b l e5 ， e n t r i e s7 ，8 、。 上海大学硕士学位论文 t a b l e5 ：r e a c t i o no fc f 3 c o c h 2 c 0 2 e t1w i t h2i ne t o h h 2 0 ( 2 1 ，v ) 8 e n t r y a ri n2t i m e h 兰! ! ! ! 堑1 34 12 ac 6 h r33 a1 04 a8 0 22 b p - m e o c 4 h p 53 b54 b7 8 32 d p m e c 4 h e 一4 5 3 d54 d6 3 42 ep - c i c 4 h s 一33 e74 e6 9 52 fp fc4he一4 3 f84 f7 5 6 2 9p - n 0 2 c 4 h 5 3 3 9 5 4 9 7 5 72 h 2 - f u r a n y l 一 5t r a c e 。 82 i 0 c n a p h t h v l 6t r a c e 。 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 ( 3 m m 0 1 ) ，2 ( 3 r e t 0 0 1 ) ，n e t 3 ( 0 5 m m 0 1 ) ，8 m le t o h ，4 m l h 2 0 ， r o o mt e m p e r a t u r e oi s o l a t e dy i e l d s 。d e c o m p o s e do nt h ew o r k u p 二、温度对反应的影响 上面所研究的反应都是在室温下进行的，接下来我们考察了温度对反应的影 响。最初，我们发现在回流温度下，1 和2 e 的反应也可以i l i o n 进行，6 h 后t l c 显 示反应结束，经后常规处理，分离得到了二个化合物：经结构鉴定，发现除化合 物3 e 外，还得到一新的化合物5 e ( s c h e m e1 6 ) ，而没得到相应的化合物4 e 。通过 比较化合物4 和5 的结构，我们推测：在乙醇中，回流温度下化合物4 可以转化为5 。 为进一步验证我们的推测，我们设计了以下反应，以4 a 为例，研究了4 到5 的转化。 最初，我们将4 a 在乙醇中回流，在7 l l 过后，t l c 显示并没有反应发生，接下来我 们向该反应体系中加入了催化量的三乙胺( 1 5 m 0 1 ) ，继续回流，结果发现在 4 h 后，t l c 显示4 a 原料点消失，有新的点产生，常规处理后得到的新化合物经结 构鉴定，为预期的产物5 a ( s c h e m e1 7 ) ，从而验证了我们的设想。据此上面的事 实可知，在化合物4 到5 的转化反应中，回流温度和催化量的三乙胺是化合物4 到5 转化所必需的条件。进一步，我们完成了其它化合物4 到5 的转化反应。在催化量 三乙胺存在下，在乙醇中回流，化合物4 b ，d g 也可以顺利的转化为化合物5 b ，d g ( t a b l e6 ，e n t r i e s2 - 6 ) 。 上海大学硕士学位论文 oo 叩人八。日 _2 e oa r 4 a ，b 。d - g c n e s c h e m e1 6 e t o h r e f l u x s c h e m e1 7 e t o f n + e t o h 2 f oa ro 5 a ，b ，d - g t a b l e6 ：t r a n s f o r m a t i o no f4t o5i ne t o hi nt h ep r e s e n c eo f n e t 3 8 n h 2 n h 2 e n t r y 4t i m e h p r o d u c t5 5 5 e l d 。f 1 14 a 4 5 a 6 9 2 4 b 45 b5 3 34 d 4 5 d6 6 44 e45 e8 0 54 f45 f6 5 1垒!整i 1 8 r e a c t i o nc o n d i t i o n ：4 ( 2 r e t 0 0 1 ) ，n e t s ( 0 3 m m 0 1 ) ，r e f l u x e di ne t h a n o l ( 8 m la r ) ， oi s o l a t e d y i e l d s 比较化合物4 和5 的结构可以得知，化合物5 是化合物4 环上失去一分子的水， 腈基水解的产物。但是，必须指出的是，在相同的反应条件下，化合物3 d 乔 ：1 3 e 中的腈基并没有发生任何反应( s c h e m e1 8 ) 。以上实验结