（有机化学专业论文）化学拆分法制备手性内酯香料——几种（r）（）γ烷基丁内酯和（s）（）γ烷基丁内酯的制备.pdf

复旦大学博士后出站报告 摘要 摘要 y 烷基丁内酯富含奶香，果香，具有留香时间长、香气圆润及增香作用等特 点，在水果、饮料、日常食物中的含量极为丰富，是重要的香原料，被广泛用于 食用香精和日化香精的调制中，是香料中需求量较大的产品之一。通过一般化学 合成方法获得的y - 烷基丁内酯均为外消旋体。 食物中所含有的t - 烷基丁内酯多为手性y - 烷基丁内酯。手性y 烷基丁内酯右 旋体、左旋体间的香气存在明显差异。使用手性卜烷基丁内酯，有利于调制出具 有“天然”风味的食品香精和日化香精，故在高档香精的调制中需求量较大。但 由于其合成的技术难度很高，目前国际市场上尚没有成品出售。只有日本曾田香 料株式会社有光学纯度较高的手性州皖基丁内酯小样提供。目前据调香师们的预 测，手性卜烷基丁内酯香料的市场售价将高出其外消旋体数十倍之多，且具有可 观的应用前景。 取得国内手性香料研究的突破，实现手性卜烷基丁内酯工业化的生产，可以 使我国香精工业调配出更好的高规格的香精品种，有利于参与国际市场的竞争。 从2 0 0 4 年开始，上海爱普香料有限公司设立企业博士后工作站以后，选择了手 性卜烷基丁内酯香料合成的课题，成为了国内少数涉及手性香料研究的企业。 本研究选择了化学拆分法制备手性y - 烷基丁内酯香料的途径。主要结论如 下： 1 用左旋鼬苯乙胺对外消旋t 己基丁内酯、y 庚基丁内酯( 桃醛) 、y o 辛 基丁内酯进行拆分，获得三种右旋置型y 烷基丁内酯的化学拆分方案已 经成熟，部分实验结论优于文献报道。 2 首次进行了利用右旋r - a 苯乙胺对外消旋y 烷基丁内酯进行拆分，获得 了三种左旋s 型y 烷基丁内酯化学拆分方案已经成熟。这部分工作已经 申请中国专利。 3 进行了利用手性苯乙胺对己基、庚基、辛基等三种y 烷基丁内酯拆分的 2 0 升反应釜规模的扩大试验。获得了含量9 9 以上，对映体过量大于 9 8o 的左旋和右旋丫己基丁内酯、左旋和右旋y 庚基丁内酯、左旋和右 复r j 人学博f j 后i i j 站报告 摘婪 旋y 一辛基丁内酯等6 种手性y 一烷基丁内酯产品，实验的重现性较好，实 现了外消旋原料的合理利用以及溶剂循环利用，有效地降低了生产成本 和减少了化学污染。 4 经评香鉴定，自制的6 种高光学纯度手性y ，烷基丁内酯产品香气独特， 有明显的应用前景。 5 在2 0 升反应釜规模的扩大试验数据基础上，提出了年生产1 吨高光学纯 度手性y 烷基丁内酯的工艺流程设计及相关主要化工设备的选型建议。 6 进行了手性胺拆分试剂的筛选工作。其中使用( 1 墨丛) - ( + ) 2 一氨基一1 ( 对硝 基苯基) 一l ，3 丙二醇和( 1 r ，2 r ) - ( 一) - 2 - 氨基一l - ( 对硝基苯基) 一l ，3 丙二醇拆分 外消旋y 己基丁内酯具有原始的创新性。利用( 1 s , 2 s ) 一( + ) 一2 - 氨基一l 一( 对硝 基苯基) 1 ，3 丙二醇在水溶液中拆分外消旋y 己基丁内酯，在节约生产成 本、减少易燃有机溶剂的使用、简化生产工艺及有利于环境友好等方面 都具有突出的意义。目前，在如何提高手性丫烷基丁内酯光学纯度的问 题上还需深入研究。 关键词：绿色化学，手性香料，光学异构体的化学拆分，扩大生产建议 复人学f 蝉 a b s t r a c t a b s t r a c t l a c t o n e sa r ew i d e l yd i s t r i b u t e di nf o o d s ( f r u i t ，d a i r yp r o d u c t s ，b e v e r a g e s ) ，w h e r et h e y a r ei m p o r t a n ta sf l a v o r s ，p a r t i c u l a r l yy - a l k y l b u t a n o l i d e t o d a y , m e ya r em a n u f a c t u r e d b ys y n t h e t i cm e t h o d sa n da r eu s e df o rf a v o r sa n df r a g r a n c e s 7 - a l k y l b u t a n o l i d es h o w a s y m m e t r ya n dc a ne x i s ti nt w oe n a n t i o m e r i ci s o m e r s t h er a c e m i c7 - a l k y l b u t a n o l i d e s a r es y n t h e s i z e db yg e n e r a lc h e m i c a lt e c h n i q u e ac o m p r e h e n s i v et a b l eo ft h es t r u c t u r a la n ds e n s o r yp r o p e r t i e so f7 - a l k y l b u t a n o l i d e s i nf o o d sh a sb e e nr e c e n t l yp u b l i s h e d c h i r a ly - a l k y l b u t a n o l i d e sa r ec o n s i d e r e d i n t e r e s t i n gm a t e r i a l sf o rf l a v o r sa n df r a g r a n c e s ，b e c a u s e 僻) a n d 固i s o m e r sh a v e b e e ns h o w nt oe x h i b i td i f f e r e n to d o rc h a r a c t e r i s t i e s t h u s ，a l li s o m e ro fa 7 - a l k y l b u t a n o l i d ef r o mn a t u r ec a l lb eu s e dt oc r e a t ef l a v o r sa n df r a g r a n c e sw i t ha m o r e n a t u r a l n o t e a l s o ，t h e r ei st h ep o s s i b i l i t yo f u s i n go t h e ri s o m e r sf r o mn a t u r et o m a k ei n n o v a t i v e ，a r t i f l c i a lf l a v o r sa n df r a g r a n c e s i nt h ec a s eo ft h es o d aa r o m a t i cc o m p a n y , o p t i c a l l ye n r i c h e dy - h e x y l b u t a n o l i d e ( c 1 0 ) ，7 - h o p t y l b u t a n o l i d e ( c 1 1 ) ，a n dy - o e t y l b u t a n o l i d e ( c 1 2 ) a r em a n u f a c t u r e da n d h a v eb e e nl a u n c h e do nt h em a r k e to n l yw i 也l i t t l ep a c k a g i n ga n de x p e n s i v ep r i c e s o i ti si m p o r t a n tt os y n t h e s i z ee h i r a ly - a l k y l b u t a n o l i d e sw i t hi n d u s t r i a l i z e ds c a l ei n c h i n a t h i st h e s i s r e p o r t s t h a tt h er e s o l u t i o no fs o m e7 - a l k y l b u t a n o l i d eb yc h e m i c a l r e s o l u t i o nm e t h o d t h eo b t a i n e d 俾) - ( + ) 吖一h e x y l b u t a n o l i d e ，( - ) - y - h e x y l b u t a n o l i d e ， 饵) 一( + ) - 7 - h e p t y l b u t a n o l i d e ，( - ) - p h e p t y l b u t a n o l i d e ，俾) - ( + ) - 7 - o e t y l b u t a n o l i d e ， 一( ) 一y - o c t y l b u t a n o l i d eh a v et h e i ru n i q u ea n dg e n u i n ea r o m a t h em a i nc o n c l u s i o n s c a nb es u m l t i a d z e da sf o i l l o w s ： 一t h er a c e m i cy - h e x y l b u t a n o l i d e ( c 1 0 ) ，t - h e p t y l b u t a n o l i d e ( c 1 1 ) ，a n d y - o c t y l b u t a n o l i d ew e r er e s o l u t e db y - ( ) 一c t - p h e n y l e t h y l a m i n ew i t hg o o de n a n t i o m e r i c e x c e s sa n di ng o o dc h e m i c a ly i e l d t h eb e t t e rr e s u l t sw e r eo b t a i n e di nc h i r a i ( 哟一( + ) - 7 - o c t y l b u t a n o l i d e 复咀人学协i ：1 5 t j 站搬告 a b s t r a c t t h e 一( 一) y - a l k y l b u t a n o l i d ew e r eo b t a i n e dw i t ht h er a c e m i cy - a l k y l b u t a n o l i d e r e s o l u t e db y 氓) 一( + ) 一n - p h e n y l e t h y l a m i n e ap a t e n tw a s a p p l i e df o rs u c hr e s u l t s 一t h el a r g e rs c a l ep r o d u c t i o no fo p t i c a li s o m e r so fh i g h e s te n a n t i o m e r i cp u r i t yr e e 兰 9 8 ) i ss u c c e s s i v e t h et e c h n o l o g i c a lr o u ti sr e a s o n a b l e e c o n o m i c a la n df e a s i b l e t h ev o l a t i l es o l v e n ta n dt h er a c e m i c 3 - a l k y l b u t a n o l i d ec a nb er e c o v e r e d - t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n sf o rt h es y n t h e s i so fo p t i c a li s o m e r so fh i g h e s t e n a n t i o m e r i cp u r i t y ( e e 耋9 8 ) h a v eb e e nc o n f i r m e d as u g g e s t i o no fm a n u f a c t u r e o f10 0 0k g y e a ro f 3 - a l k y l b u t a n o l i d esw i t he x c e l l e n te n a n t i o m e r i ce x c e s sw a sp u t f o r w a r db a s e do nt h ep a r a m e t e r so f t h el a r g e rs c a l ee x p e r i m e n t s 一a n o t h e rk i n d so fc h i r a la m i n eh a v e b e e nt e s t e dt o r e s o l u t et h er a c e m i c y - a l k y l b u t a n o l i d e s t w oi s o m e r so f2 - a m i n o 一1 - ( 4 - n i t r o p h e n y l ) - p r o p a n e l ，3 一d i o l w e r eo b s e r v e d t h e r ea r et h ef i r s tt i m eu s i n gf o rr e s o l u t i o no f 3 - a l k y l b u t a n o l i d e s t h e ( 回一( + ) 一3 - h e x y l b u t a n o l i d ew i t hm i d d l ee n a n t i o m e r i ce x c e s sc a nb eo b t a i n e db y e c o n o m i c a lc h i r a lr e a g e n t ( i s , 2 s ) - i s o m e ri nw a t e r s u c hp r o j e c ti si n t e r e s t i n gi ns h o r t r o u t ea n dl e s se n v i r o n m e n t a lc o n t a m i n a t i o n k e y w o r d s ：g r e e nc h e m i s t r y ，c h i r a lf l a v o ra n df r a g r a n c em a t e r i a l s ，c h e m i c a l r e s o l u t i o no f o p t i c a li s o m e r s ，a m p l i f i e ds u g g e s t i o n 复旦火学博士后i 1 站报告捕学 1 1 手性( c h i r a l i t y ) 第一章前言 手性是自然界的基本属性。手性和非手性是在自然界普遍地存在着的一对矛 盾的统一体的两个方面。在化学科学中化学结构( 即，原子的连接次序) 相同但 又不能相互重叠的两个分子，即它们具有左手和右手间的相互关系的分子称为手 性分子。我们称具有手性关系的两个化合物互为对映体，一般它们具有以下特性： 1 它们具有相同的物理性质。例如：比重、沸点、熔点、溶解度等； 2 对偏振光的作用不同。当偏振光照射这两个分子时，其中一个可以使偏振 光的振动平面向右旋转，另一个可以使偏振光的振动平面向左旋转； 3 对其他手性试剂的作用不同。一对对映体手性分子和手性试剂的作用时形 成了非对映体，从而表现出不同的物理性质。我们可以利用这种性质达到 将对映体分离的目的； 4 生理活性( 药理作用、毒性、气味、口味等) 不同。生物体感知外界分子 是通过生物体内的酶或细胞表面的受体分子完成的。生物体内的酶或细胞 表面的受体分子都是具有手性的分子，它们的基本单元例如碳水化合物、 氨基酸等也都是手性的。这就造成相同的化学结构的化合物，由于它们的 手性不同而具有不同的生理活性。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并 且通常只含有一种对映体，如d 葡萄糖、( + ) 一酒石酸、( + ) 一乳酸、( 一) 一苹果酸、l 一 谷氨酸、l 一赖氨酸、( + ) 樟脑、( 一) 薄荷醇、( ) 一咖啡碱等。人类的新陈代谢过程 是由一系列相互衔接的化学反应组成的，从分子水平来看，手性代表着生命过程 中最本质的性质。氨基酸具有手性，小分子糖具有手性，多肽具有手性，蛋白质 具有手性，多聚糖也具有手性。我们常常可以观察到生物系统中不同的手性体在 代谢与调节过程中具有明显的不同的生理活性，而且生命体中的每一步反应都是 在高度立体专一性的催化剂“酶”的催化下进行的。 手性这个命题对于化学、生物学、医学和药学的理论和实践都有重大的意义。 有关这些问题的探索和进展，无疑将为分子水平上揭开生命中的种种奥秘铺筑道 路。 复旧人学博一i j 后站报告第一章前高 1 2 手性与人类生活的关系 多个领域兴起的手性革命不仅是庞大规模市场推动的结果，而且对环境保护 也是必要的。随着各国政府对环保问题的日益重视，减少不必要的异构体的生产， 减少废料的排放都要求最好以单构型体生产，这样才能人为地减少污染。在过 去2 0 年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究 发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。现在， 在药物、农药、香料等研究领域，物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题， 其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 1 2 1 药物与农药 我们知道，目前所用的药物多为有机小分子，很大一部分具有手性，它们主 要通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制( 或 激动) 该大分子的生理活性，达到治疗的目的。也就是说，药物的药理作用是通 过与体内的大分子之间的严格的手性识别和匹配而实现的。 上个世纪6 0 年代，欧洲发生了一场医药惨剧。当时欧洲曾广泛给妊娠妇女 服用镇静药沙利度胺( t h a l i d o m i d e ，又名“反应停”) 作为镇痛药和止咳剂， 很多孕妇在服用此种药物后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿，有的胎儿没有胳 膊，手生在肩膀上，模样非常恐怖，成为震惊国际医药界的悲惨事件。随后的研 究表明，沙利度胺的两个对映体只有( r ) 一对映体具有缓解妊娠反应作用，而( 回 一对映体是一种强力致畸剂，在妊娠第1 2 月内服用会导致胎儿畸形。这是 两个对映体具有定性上不同的药理或生理活性的突出例子。这种现象引起了科学 家的高度重视，由此在国外引发了手性药物开发的课题。 o n 绪。 0d 图1 - 1t h a l i d o m i d e ( * 代表手性碳，下同) 进入上世纪9 0 年代以来，对手性药物的研究已成为医药工业界中最引人注 目的领域之一，以单一对映体形式的手性药物进入市场的种类和销售额亦急剧增 长。掘美国c & e n 刊物的报道，全球单一对映体药物的1 9 9 9 年销售额为9 6 4 亿 美元，2 0 0 0 年销售额突破1 0 0 0 亿美元，达1 2 3 0 亿美元。到2 0 0 1 年，手性药物 销售额已达1 4 7 2 亿美元【2 】。按1 9 9 8 年的统计，全球最畅销的5 0 0 种药中，以单 一异构体销售的手性药物占1 2 以上，占其销售额的5 2 。 复且大学博士后f ；站报告 当前手性农药的研发也受到人们广泛的关注，其主要原因是在消旋体的农药 中，其中一半可能是没有活性的，如用于洒播在农田，将影响环境的保护。如西 欧有一些国家已经立法，对具有手性的农药一定要使用其具有生物活性的单一异 构体以保护环境。如果无用的对映体用于农田，不仅是影响环境，并将是一种资 源的浪费，应该将其经过处理利用得到可再生的资源。如果构成消旋体的两个对 映体对生物的活性有不同的作用，则可以分离，物尽其用。 例如：芳氧基丙酸类除草剂f l u a z i f o p - p b u t y l i j _ j ，只有僻) 构型是有效的。又 如杀虫剂a s a n ax l l 5 1 分子中有一个异构体是强力杀虫剂，而另3 个则对植物有 毒。杀虫剂p a c l o b u t r a z o l ( 2 r ，3 r ) 构型为高杀菌、低植物生长控制作用，而( 2 2 ，3 国 构型作用相反，即低杀菌、高植物生长控制作用【6 j 。从整个农药市场来看，手性 化合物还是占有相当比例，只是大多仍以消旋体的形式销售。目前市售的5 5 0 种农药中天然杀虫剂有1 3 种，全为手性化合物。在人工合成的5 3 7 种杀虫剂中， 有手性中心的共有9 0 种，但其中以单一异物体出售的只有7 种，这种情况也给 农药手性技术的发展带来了很多的机遇1 7 j 。 n 。u 。 o 图1 - 2 r f l u a z i f o p - p b u l l 1 2 2 香原料 。孵 图1 - 4 p a c l o b u t r a z o l 图1 - 3a s a n a 香料在空气中挥发、到达鼻腔。气味分子溶于鼻粘膜粘液层中，与嗅纤毛相 遇，气味分子所持有的化学信息就被变换为电信号( 脉冲) ，导致嗅细胞的中枢 突急剧变细，形成嗅神经( 嗅丝) ，再经过神经传到大脑后使人产生嗅觉1 8 j 。 研究表明【9 】，由于组成嗅细胞膜的蛋白质具有手性，所以导致具有特定立体 异构的香料，其不同对映异构体在鼻粘液中的扩散速度，和空气鼻粘液中溶解 的分配系数不同，因此被嗅细胞感知后所形成的神经信号在大脑中的传递速度出 现差异，故而人们对光学异构体香料的香气具有了立体识别作用。 叼 p 疥 复旦大学博士后出站报告第一章前言 新香料的研究和开发，是一项艰难的工作，特别是近年来，由于人们安全和 环保意识的增强，研制新香料的投入也随之增大，更增加了开发的难度。但是对 于香料公司而言，新香料的开发仍有很大的吸引力。这是因为香气特殊的新香原 料对创造新型的香精，往往会起到特殊的关键作用，特别是关键香原料的使用还 会很大地提高香精的附加值。因此，尽管近年来新香料的开发较前趋缓，但新产 品、新工艺的寻找、开发和生产仍在不间断地进行。由于研究新型香料周期长、 耗资多、风险大。相比之下，手性香料研究风险小、周期短、耗资少、成果大， 是件利国利民的好事。因此手性香料的开发与研制已逐渐成为国际各大香料公司 竞相进行科学研究和高科技含量新产品开发的热点。 1 3 香原料和手性香原料 1 3 1香原料 香原料是一种能被嗅觉嗅出香气或味觉尝出香味的物质，是配制香精的原料 i o l 。香料根据其用途可以分为食用香料和日用香料两大类，但大多数香料既是 食用香料又是日用香料，只有少数香料只有一种用途。除个别场合外，香料不能 直接用于消费品，只有配成香精后才能用于食品、化妆品等。 香精是由多种香料和附加物( 如溶剂、载体、抗氧剂、乳化剂等) 构成的混 合物。根据其用途一般也分为食用香精和日用香精。食品香精用于各类食品、药 品、饲料及部分可能接触口腔的日用品( 如牙膏、唇膏等) 。烟草用香精通常列 入食用香精范畴。日用香精用于化妆品、个人和家庭卫生护理用品。纺织品、纸 张、塑料、涂料等用的香精一般也为日用香精。 香料品种繁多，目前人们发现天然存在的风味物质达l 万余种i l ，且随着 工业的发展和分析技术的进步，新的香料还会大量涌现。合成香料虽是有机化合 物，但是却不能以一般制造有机化合物的方法对待它。因作为香料就必然要跟人 体体肤或日常生活和饮食发生密切关系，所以除达到规定纯度外，还必须达到一 定的香气品质和安全使用指标。因此，合成香料的生产与香料产品本身的毒理毒 性问题和该产品引发的环境污染问题、三废处理问题都是密切相关的】。 1 3 2 手性香原料 在1 9 6 1 年，o h l o f f 提出了第一对手性香料香茅醇( c i t r o n e l l 0 1 ) 的数据。 右旋俾) 一( + ) 一香茅醇含有典型的香茅气息：而左旋的( 固一( 一) 香茅醇则发出老鹳草 的气味。 复旦大学博士后出站报告 第一章前言 h 、， c h 3 厂 c h 2 0 h | j ( s ) - ( ) 香茅醇 ( 固一( + ) 香茅醇 图1 - 5 香茅醇 在表1 1 中列出了一些典型的手性香料其对映异构体间香气存在明显差异的 实例。 表1 1 典型的手性香料对映异构体间香气比较 手性香料香气描述 羟基香拶， 喜麓黧震霉雾焉淼象气 7 _ h y d r o x y - 6 , 7 - d i h y d r o 州仃。“。u a l 息并i 略带i 凉的底香oh 口 芳樟酵1 4 1 l i n a l o o l 香芹酮【5 l c a g v o f l e 圆柚酮州 n o o t k a t o n e 橙花醚 n e r o lo x i d e 薄荷醇 m e n t h o l 右旋体：有优美的铃兰、香柠檬样的新鲜香气，较清透发。 左旋体：有优美的铃兰、香柠檬样的新鲜香气，相对偏甜。 右旋体：葛缕子香气 左旋体：留兰香的气息 右旋体：柚子香，味苦 左旋体：木香、辛香 右旋体：有玫瑰和新鲜香叶香气，略带辛香气息 左旋体：有强的橙花油花香和香叶型的青、辛香气 右旋体：木质稍带樟脑型的凉气”】 左旋体：轻逸清新凉气，具有薄荷油的特征香气【” 复j ：】人学f l j 小后站j 胫告 第一章前言 + ) 一羟 毒香茅醛 s ) - ( + ) - 香芹酮( 尺) ( ) 香芹酮 香芹酮 ( s ) 一( 十橙花醚( 勋- ( + ) 橙花醚 橙花醚 ( r ) ( + 芳樟醇( s h + ) 芳樟醇 芳樟醇 轨o 。 ；2| | i li ； + ) 圊柚酮( - ) - 圆柚酮 圆柚酮 & 。d 入入 ( 1 r , 2 s , s r ) - ( - ) _ 薄荷醇( i s , 2 尺j 船卜( + ) 薄荷醇 薄荷醇 图1 - 6 典型的手性香料 由于手性色谱技术的飞跃发展，香料化学家们对于手性香料对映体之间香气 和毒理的差异有了进一步的认识【2 。因此，开发手性香料，对于调香师们按照 市场的需求地模仿或创拟出各类“香气逼真、贴近天然风味”的令人喜欢的香味 和芳香具有至关重要的作用。 目前，人们发现在外消旋的多环麝香类香料中，如佳乐麝香、吐纳麝香等， 它们在生物体内降解慢而逐渐积累，进入人类食品链，同时使水源赋香，因此带 来了环境污染方面的问题【2 ”。然而，相比较而言，它们不同的对映异构体的残 留程度是不同【2 “。因此，只有使用光学纯的香料，才能使其有可能导致的毒性 危害降到最低的水平。近年来，由于麝香问题而引发的外消旋香料使用的安全性 及环保问题引起了人们的重视。 化学家们研究手性香料的目的在于，可以有利于建立起香气一化合物立体结 构间的真实的对应关系，以利于生命科学的研究。同时有望将香料化合物产生化 学污染的可能性减小，还可以避免资源的浪费。因为在消旋体的香料中，其中一 半可能是香气较弱或有异味的，或对人体有害。无用的对映体用于香精中，必将 是一种无益的浪费。如果构成消旋体的两个对映体的香气有明显不同的，可以分 离，物尽其用，创造出新的香原料品种。随着对许多产品香气与异构体结构关系 研究的深入，更多的香气强度大、香气优雅的产品会呈现在我们面前。 芥火 凳 草洲 懈一垒 糍羟 吣 涔工洲一 p 酽 仆 了(一# 复旦火学博：l ：后 1 1 站报告 1 4手性y 一烷基丁内酯香料研究现况 1 4 1 内酯 三f ；一一章前h 内酯可以看作是羟基酸分子内脱去一分子水的产物，由于生成酯的羟基和羧 基处在同一分子中，因此称为内酯。 h i 8 _ l 二= 酋 - h z o j o c 2 0 图1 7 内酯结构式 根据分子中”的数量不同，可将内酯化合物分为p - 内酯、y - 内酯、6 一内酯和 大环内酯等。 在内酯通式中，当，l = l 时，称为p 一内酯或d - 烷基丙内酯。 图1 - 8 p - 烷基丙内酯 在烷基丁内酯通式中，当n = 2 时，称为y - 内酯或t 一烷基丁内酯。 yb a h l ! 二。 0 一c 2 = 一u 图1 - 9 y - 烷基丁内酯 在烷基丁内酯通式中；当n ：3 时，称为6 内酯或6 - 烷基戊内酯。 8 t1 3 o h r 9 c c h 2 9 h 2 h 2 6 6 = o 图1 1 06 烷基戊内酯 一 hc i 。 一 hc i 。 。r 一 一 一 p h c i l 。 复旦大学博：t ：j y i f 站批告 在内酯通式中，当n 大于1 2 时，称为大环内酯，这类内酯一般具有麝香香 气。 内酯类化合物具有酯的特征，它在香气上与相应的酯类有一定的相似之处。 但当其位置和环的大小不同时，香气就有了很大差异。大部分y 一烷基丁内酯具有 果香香气，而6 烷基戊内酯则富含奶香香味。它们具有留香时间长、香气圆润及 增香作用等特点，在水果、饮料、日常食物中的含量极为丰富，因此是重要的香 原料。它们被广泛用于食用香精和日化香精的调制中，是香料中需求量较大的产 品之- - 1 “j 。 1 4 2 手性内酯 由于y 一烷基丁内酯含有手性碳，所以具有空间构型为胄的右旋体，和5 的 左旋体。而通过一般化学合成方法获得的t - 烷基丁内酯为外消旋体。在图l - 1 1 中表示了y 烷基丁内酯的曰型右旋体和s 型左旋体的结构判断情况。 其中围绕 手性碳的四个基团按照卡恩英格尔- 普雷洛格( c a h n i n g o l d p r e l o g ，c i p ) 规则排 列，从高至低排序。 。撼4 = 删 r _ ( + ) 对映异构体 1 2 3 顺n , t 针h - 向 j 。 姆 u s 一( - ) - 对映异构体 1 2 3 逆时针方向 r - ( + ) 一卜烷基丁内酯 一风，h 一、0 ，r s 一( - ) _ y - 烷基丁内醋 图1 1 1 手性y 一烷基丁内酯的结构判断 y 烷基丁内酯产品在普通的气相色谱图上显示为单峰，只有经过手性气相色 谱柱分离后，才能明显分离为保留时间不同的两个峰。图1 1 2 就是三种外消旋y 一 烷基丁内酯，即y 己基丁内酯、t 一庚基丁内酯、t 一辛基丁内酯经上海爱普香料有 限公司手性气相色谱柱分离后的色谱图。其中出峰顺序由左至右分别是t 一己基丁 内酯、y 一庚基丁内酯、y 辛基丁内酯。同时每组峰中保留时间稍前的组分是月型 右旋t 烷基丁内酯，稍靠后的组分是s 型左旋y 一烷基丁内酯，它们在相应外消旋 y 一烷基丁内酯中的百分含量基本一致，各占5 0 左右。 复旦大学博士后出站报告 第一章前言 d t t l f 吐： c m m i x e l ： s 扭叫i d ： o p f m f + 蝎c t i 姐d m ： e c t l x m m e t h o & r m t 毡： w q n n i o o = k n f m 嘶吐a 面 c 沁出删、d “唧工王均1 0 io p 村吐心d o f r o n l - f 艘s u l i s c 1 c d 1 ：0 5 0 3 - 凹1 0 ：3 71 7 g e m a - 1 0 , i i ，1 2 t 岫i c e l c d ：3 c i c 班王i o n m t h o d c u 衄- - 匝口n 姆c 虹d 1 4 0 直t t z 叮舡蕊i 4 勰【n 蛐畦f 柚0s 岫a c 帕# l c 沁址硎垭山伽姆c 啪i m hf m o d ： n 岫 砧鱼3 p e 矗m - 蛐蛐叫：p e c k 埘 c 出1 | i 血n t 卵 p 州m c “b f 吐岫哳吐n a v 妇“i o n t m 盯眦：n a f - m 陋) l i 5 窨宕9 0 2 54 9 6 0 脚册0 加b b6 6 0 21 5 y 1 2 4 茁9 t 10 d 瑚l ，0 加b b6 30 30 1 7 4 4 笛9 7 30 删6 强 0 伪b v8 l0 4 0 1 8 3 92 70 0 60 d 0 06 7 10 加v b 7 90 ，1 7 艚3 63 3 i 茄0 0 6 3 7 4 3 0 d 0v v7 00 6 1 7 j 0 3 23 36 1 30 0 6 嚣1 5 0 d 0v b 7 60 7 】6 4 】4 l4 j4 曰0 d 卵s 4 40 缺0 d 0 l 且盟j l 陵且自韭 2 1 1 l 业里壁一址一t h kl m 0 10 3 6 图l 一1 2 三种外消旋7 烷基丁内酯经手性柱分离情况 近来，有不少文献报道了食物中所含有的手性内酯的结构及其香气特色1 2 4 i 。 水果中，如杏、桃、悬钩子、草莓、李子、芒果、西番莲果等，以及果汁、葡萄 酒、白酒均含有手性内酯1 2 ”。表l 一2 中列出了日本消费者最为喜爱的“白凤” ( “h a k u h o u ”) 桃中手性内酯的分布情况。其中，除了y 一丙基丁内酯是s 对映体 稍稍居多外，其余手性内酯均足光学纯度较高的月对映体1 2 6 1 。 表1 - 2 “白风”( “h a k u h o u ”) 桃中手性内酯分布1 2 6 i 烷基丁内酯 嘿怒量 构型 p 乙基丁内酯( c 6 ) 6 30 r y - 丙基丁内酯( c 7 ) y 一丁基丁内酯( c 8 ) y 一己基丁内酯( c f o ) t 一辛基丁内酯( c 1 2 ) 6 ，戊基戊内酯( c l o ) 92 7 02 7 98 8 98 9 68 s 月 曰 月 足 复旦大学博士后出站报告第一章前言 就目前发现而言。天然水果中大多含有的矗型的t 烷基丁内酯。如草莓中 就富含且型的y 己基丁内酯和t 辛基丁内酯1 2 ( 矗型t 一己基丁内酯对映体过量 值大于9 8 ，r 型t 辛基丁内酯对映体过量值大于9 9 ) ；悬钩子的新鲜果汁 和浓缩冷却后的果汁中均含有矗型t 己基丁内酯【2 ”。光学纯的t 烷基丁内酯味 道偏甜，清新，有着明显的水果的甜味，且不同对映体间的香气强度不一样。通 常是右旋体的香气较浓些1 2 。 手性内酯右旋体、左旋体间的香气存在明显差异，因此在食用香精和日化香 精的调制中有着特殊用途。在表1 3 中列出了部分卜烷基丁内酯右旋体和左旋体 的香气特征。其共同特点是香气的色彩不同通常是右旋的r 型t 烷基丁内酯香 气更为浓烈些。 表1 - 3 手性烷基丁内酯香气特征 2 9 i 附注：香气界定是使用闻香纸蘸取含有上述香料的丙二醇1 的溶液测试的。 味道测试使用了含有上述香料的加了0 0 1 5 柠檬酸的1 0 的转化糖溶液。 ( 浓度：a = l p p m ；b = 1 0 p p m ) 如果确定了自然界中天然产物中手性内酯的含量，可以明确构成“纯天然” 味道的香原料组成情况。因此使用手性内酯，能调制出具有“天然”风味的食品 香精和日化香精。目前研究手性内酯，就是为了逐步减少外消旋内酯的使用量， 努力制造出更贴近“自然”原味的新香精产品。 根据2 0 0 0 年国际精油和香料国际贸易联盟( i f e a t ) 资料，目前国际上只 有日本曾田香料公司有光学纯度较高的手性的t 一己基丁内酯、t 庚基丁内酯和t 辛基丁内酯出售【3 。德国的德之馨公司( s y m r i s e ) 有利用生物发酵法制备的曰 复旦大学博士后出站报告 第一章前言 型y 己基丁内酯出售【3 1 】。日本瑞翁( z e o n ) 化工有限公司有8 - 戊基戊内酯的r 型和 s 型两种对映体投入市场，他们提到在配方中使用有旋光性的6 一戊基戊内酯将给 包括日化香精和食用香精在内的整个配方带来更加自然的香气，而这是在配方中 单独使用消旋体香料所无法比拟的”2 1 。 1 4 3 手性丫- 烷基丁内酯的获得 手性y 一烷基丁内酯香料可从以下三方面获得。 a 化学拆分法 拆分方法是从外消旋y - 烷基丁内酯入手，将其水解得相应得y - 羟基酸，通过 适当的手性拆分试剂进行化学拆分。因为水解后产生的外消旋羟基酸含有两个活 性基团，羧基和羟基。针对这两个活性位点，可有两种化学拆分方案。 a 1 利用手性胺进行拆分 日本曾田香料株式会社以专利形式报道了对于水解后产生的外消旋羟基酸 中的羧基用光学活性的碱，即左旋s - a 一苯乙胺进行拆分的方案口“。可以获得对映 体过量值在6 4 8 6 的r - ( + ) - y 一己基丁内酯、r - ( + ) - 丫一庚基丁内酯、足寸) - 丫- 辛 基丁内酯。利用不同手性的y 羟基酸与手性胺形成的非对映体手性羟基酸胺盐在 溶剂中的溶解度不同，将不同手性的羟基酸铵盐结晶分离，酸化，再环化，得光 学活性的y 一烷基丁内酯。产率在2 0 3 3 左右。 我们利用右旋r i t 苯乙胺拆分外消旋y 烷基丁内酯制备了高光学活性的 譬( _ ) _ y 一己基丁内酯、量( ) 吖庚基丁内酯、量( 一) y 辛基丁内酯，这部分工作已经申 请专利。 a 一2 利用手性酰氯进行拆分 m o s a n d l 等人报道了针对外消旋y 一羟基酸的羟基，利用光学活性的酰氯进行 拆分，获得的高光学活性的r ( + ) y 烷基丁内酯， s - ( ) - 丫烷基丁内酯的工作俐。 他们首先是将羧基变成酯基保护起来。该酯再与手性酰氯，0 n ( r ) 2 苯基丙酰氯 或( i s , 4 r ) 一莰酰氯，生成非对映体酯。酯经柱层析分离，得到的纯净组分水解， 在酸的作用下环化，生成手性y 烷基丁内酯。总产率3 7 ，对映体过量值超过 9 85 。 复旦大学博：l ：后 l j 站报告 r 晗。 1k o h m e o h r ：c 1 c 8 2d m f r 5k o h m e o h h c i ，3 n 3 d m a p c c i a o 矿亭c ，咪i c 。 。 尺 r d 。 s b 不对称合成 术语“不对称合成”在1 8 9 4 年首次由e f i s c h e r 提出，其后被m a r c k w a l d 定义为“从对称结构的化合物产生光学活性物质的反应，使用光学活性材料作为 中间体” 3 5 1 ，即在手性助剂的帮助下，使某一种有用的旋光异构体成为主要产 物，另一个无用的异构体成为次要产物。 b 1 手性钌一膦催化剂催化氢化方案 文献报道野依良治等人以y 酮酸酯为前体，对潜手性的酮进行不对称氢化还 原，氢化压力为7 0 1 0 0 个大气压，2 0 3 0 。c 反应4 天至1 0 天，可以5 0 9 3 的产率，获得对映体过量值9 5 5 9 9 9 的手性y 一烷基丁内酯1 3 “。产物中 r 1 代表了含有1 个碳原予至1 0 个碳原子的烷基分子，或含饱和苯环和不饱和苯 环的取代基，及含有手性碳的取代基。 r 1 生警旦一oetoh 7 0 o o k g c m持 - 1 b - 2 不对称烯丙基化反应方案 7 b r o w n 课题组报道了利用手性硼烷试剂一二异松莰基烯丙基硼烷与醛的不 对称烯丙基化反应，需要6 步才能获得手性y 一烷基丁内酯的实验方案”。制备的 手性y 一烷基丁内酯的e e 值9 8 9 9 的，但总产率偏低。 又 一 又 复旦大学博士后出站报告 第一章前言 南。? 一 2 保护? p n 8 一r 3b r o w n 反应 4 氧化 文 9 5 姜9 9 ee 9 删詈 c 生物方法 酶作为生物催化剂具有许多化学催化剂难以比拟的优点，有着高的专一性， 比较温和的条件。然而，尽管已有许多微生物生产香原料的报道，但是由于通常 发酵液中香原料的是浓度很低的，另外，产物对微生物本身具有抑制和毒害作用， 常常使发酵液中最终产品的浓度维持在较低的水平。而大多数香原料都具有较强 的挥发性和较低的水溶性，因此提取、精制的成本很高。所以目前能达到微生物 生产香原料的工业化应用实例还很有限。 就手性y 一己基丁内酯的生物合成方法而言，主要涉及以下两类。 c 1 微生物转化法 多种菌株能将分子中含有手性碳原子的蓖麻油酸类的前体转化为右旋r 型 y 己基丁内酯。其代谢途径一般认为是蓖麻油酸首先经历了3 个氧化循环，形成 6 一羟基3 十二烯酸，然后在酵母的作用下，将碳碳双键加氢还原，形成6 一羟基十 二酸，接着第四个氧化过程将6 一羟基十二酸变为4 羟基癸酸，最后成环，形成 右旋月型y 己基丁内酯。目前比较成功的例子是德国德之馨公司( s y m r i s e ) 的r a b e n h o r s tj 等人的工作，可以使发酵液中右旋矗型丫- 己基丁内酯的浓度达到 1 2g l l 】1 23g ，l ，已经具备工业化生产规模1 3 “。 c 2 酶法拆分 最近郭花蕾等人报道了利用具有选择性水解特征的脂肪酶酶法拆分外消旋 y 己基丁内酯的工作5 3 9 j 。他们利用该酶可以选择性水解外消旋y 己基丁内酯中的 右旋r 型y 己基丁内酯的特征，选择适当条件，