慢性丙型肝炎.ppt

慢性丙型肝炎,1989年，由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,丙肝病毒模式图,ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.,WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.,10%Nodataavailable,1a,1b2a,2b,3a,1a,1b2a,2b,2c,3a,4,5a,1b,1b,6,1b,3a,1b,3a,3b,4,FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.,1a,1b,2b,3a,2a,全球性流行3%慢性化的危险性75%85%疾病早期肝纤维化的发生率低肝硬化的危险性在感染后20年内达10%在感染后30年内达20%肝硬化相关性病死率1%5%/年肝硬化患者中肝细胞癌1%4%/年的发生率,1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.,全年约13万,21145,39380,52927,70681,92378,108446,117857,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,140000,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,(11月),卫生部历年公布全国丙肝疫情,52%,23%,0,10,20,30,漏报率(%),40,25%,23%,50,丙肝,中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测2006;21:493.,60,185/358,乙肝,465/1826,100/432,甲肝,全国传染病总体,数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例,伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源,ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.,中国丙肝防控形势非常严峻！,既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗,HCV主要经血液传播:经输血和血制品传播。经破损的皮肤和黏膜传播。性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明,已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1,未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2,1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.,*I在许多情况下危险因素并不能被辨别,JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.,余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.,医护人员,一般人群,中国广东12,其他科室,口腔科,医护人员,一般人群,P0.01,P2x106,Fried研究,疗程均为48周,84%,79%,0,20,40,60,SVR(%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,9614499153,LD=利巴韦林800mg/天SD=利巴韦林1000/1200mg/天,HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346,派罗欣180g+利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n=101118250271,派罗欣180g+利巴韦林10001200mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis研究,HCV基因型2、3型；病毒水平2x106copies/mL）,HCV基因分型（非1型与1型）,基线组织学（F0/1/2与F3/4）,P值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.484,0.949,0.004,0.001,0.001,Hoffmann-LaRoche.Dataonfile.UpdatedfromHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,劉振驊台大醫院ClinInfectDis,余明隆高雄醫學大學Hepatology,12周HCVRNA转阴,0,0,非EVR,SVR率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,RVR,未获得RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24周治疗组,48周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,34.5,63.8,1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,RVR,未获得RVR,P=0.002,劉振驊台大醫院,余明隆高雄醫學大學,pEVR=未获得RVR或cEVR，但HCVRNA下降2log10Ferenci研究包括少量(800000IU/mL),94,88,141/150,229/260,*HCVRNA阴性或下降2log10PCR法,早期病毒学应答*,97%(n=136),77%(n=105),3%(n=4),25%(n=1),HCV基因型2/3型(n=140),FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.,SVR,全部,阴性预测值=75%,是,否,0,SVR率(%),82,91,20,40,60,80,100,p=0.0006,16周n=458,24周n=405,所有纳入研究的基因2/3型患者均获得RVR并完成整个疗程,ShiffmanML,etal.NEJM2007;357:124Rodriguez-TorresM,etal.20thAPASL2010;AbstractFP-102,复发率(%),15,6,0,5,10,15,20,p0.0001,65,76*,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR=治疗第4周时，HCVRNA50IU/mL,WillemsB,etal.JHepatol.2007;46(Suppl1):S6,0,20,40,60,80,100,患者(%),n=,34,37,29,27,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异,12%(显著差异)95%可信区间(3.9,21.2)*,NEnglJMed2009;361:580-93,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异cEVR:第12周HCVRNA阴性,相差7%(显著差异)95%可信区间(1.2,12.3)*,NEnglJMed2009;361:580-93,*80%PEG-IFN/80%Ribavirin/80%Duration.*McHutchisonJGetal.Gastroenterology.2002;123:10611069.,46%(1426/3070)的病人坚持888原则,即接受了80%以上PEGIFN，80%以上RBV及80%以上疗程,NEnglJMed2009;361:580-93,难治性丙型肝炎的定义为：符合2004年慢性丙型肝炎（chronichepatitisC,CHC）防治指南制定的CHC诊断标准，并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。,HCV基因型1型感染明显肝纤维化、代偿期肝硬化年龄、性别、BMI等脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等合并其他疾病：2型糖尿病、甲状腺疾病等,发热、类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠、精神症状自身免疫问题,目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入期临床阶段。与每天用药3次的boceprevir和telaprevir相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药1次，有利于提高患者的依从性。,IdeoG,BellobuonoA.CurrPharmDes.2002;8:959-966.,核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂,1.GlueP.HepNet.2.DymockBWetal.AntivirChemChemother.2000;11:79-96.3.CornbergMetal.Forum.2001;11:154-162.4.LocarniniSA,BartholomeuszA.JGastroenterolHepatol.2002;17:442-447.,PEG-IFN+RBV,PEG-IFN/RBV,PEG-IFN/RBV+小分子,4周,RVR,非RVR,完成24周48周疗程,Kwoetal,AASLD2009,oral(62),干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险,RVR决定了是否采用三联用药RVR和EVR表明是否能及早、充分抑制病毒，减少耐药出现小分子治疗可能缩短疗程，RVR和EVR的差异可导致最终SVR的差异,FerenciP,etal.EASL2010.Abstract256.McHutchisonJG,etal.NEnglJMed.2009Aug6;361(6):580-93.,派罗欣+RBV,Peg-IFN-2b(12KD)+RBV,患者比例%,IDEAL研究,PROPHESYS研究,随机对照研究,临