（有机化学专业论文）含氮杂环砌块的合成研究.pdf

圭童奎堂堡主兰垡笙奎 一f y 删删1 删7 删4 删1 舢4 删删6 j f j 4 脚 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名： 塑叠囊日期：玉也：! 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：避童导师签名：童丝圣垒日期：业：墨：笙 l i 上海大学理学硕士学位论文 含氮杂环砌块的合成研究 姓名：谈霁雯 导师：张敏 学科专业：有机化学 上海大学理学院 二o o 年五月 上海大学硕士学位论文 ad i s s e r t a t i o ns u b m i t t e dt os h a n g h a iu n i v e r s i t yf o rt h e d e g r e eo f m a s t e ri ns c i e n c e a d v a n c e d a p p r o a c h e s f o rt h es y n t h e s i so f n - ba s e dh e t e r o c y c l e s m d c a n d i d a t e ：j i w e nt a n s u p e r v i s o r ：m i nz h a n g m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y s c i e n c ec o l l e g e ，s h a n g h a iu n i v e r s i t y m a y , 2 0 1 0 i v 摘要 异嗯唑、吡啶等含氮化合物是一类具有广泛生理活性的化合物，在医药和 农药方面有着广泛的应用。其生理活性主要表现在抗菌、消炎、止痛、抗焦虑、 抗癌等，还可作为杀菌剂、除草剂、杀虫剂、植物生长调节剂等。我们将具有 一定活性的苯环、异嗯唑环、吡啶环分别组合于同一分子中，合成出未见文献报 道的一系列结构新颖的异噫唑、吡啶类衍生物，以期实现多种生物活性的叠加。 本论文分为以下两个部分： 第一部分为文献综述部分，对吡啶及其衍生物的生理活性、重要合成法和 化学性质在国内外的研究状况，作了比较系统的阐述。 第二部分为实验部分，主要工作分为三部分： 1 以自制的取代苯肟与3 一溴丙炔、丙炔醇、二氢呋喃、 1 ，3 一偶极环加成反 应，合成了3 个系列未见文献报道的系列苯取代异嗯唑的化合物。 2 以自制的溴代吡啶腈氧化合物与丙炔醇、3 一溴丙炔、4 一溴丁炔进行1 ，3 一偶 极环加成反应，合成了3 个系列未见文献报道的吡啶联异嗯唑的化合物。 3 将制得的3 取代苯基异嗯唑类的化合物在剧烈的条件下与n b s 作用，在异 嗯唑环上引入一个溴原子。 合成出的新化合物的结构经过元素分析，i r ，m s ，1 h n m r 分析得到确证。 关键词：i ，3 一偶极环加成；氮杂环化合物；异嗯唑类的化合物；腈氧化物 v 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e ns u c h 鹪i s o x a z o l e ， p y r i d i n ea r es o m ei m p o r t a n tc o m p o u n d so fb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dp l a y a n e x t e n s i v er o l ei nm o d e mm e d i c i n ea n dp e s t i c i d ea s p e c t s t h e r ea l em o s t l y b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s u c h 勰a n t i b a c t e r i a l ，a n t i p h l o g i s t i c ，a c e s o d y n e ， a n t i c o n v u l s a n t , a n t i c a n c e r , b a c t e r i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t i c i d ea n dp l a n tg r o w t h r e g u l a t o ra n ds o0 1 1 i nv i e wo ft h e s eo b s e r v a t i o na n de x p e c tt or e a l i z et h e e n f o r c e m e n to fm a n yp h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，w ec o m b i n e dw i t hd i f f e r e n t h e t e r o c y c l e so fb e n z e n e , i s o x a z o l e ，p y r i d i n ei n t ot h es a m em o l e c u l ea n d s y n t h e s i z e das e r i e so fi s o x a z o l ea n dp y r i d i n ed e r i v a t i v e sw i t hn o v e ls t r u c t u r e s t h et h e s i si n c l u d e st w om a j o rp a r t s ： t h ef i r s tp a r ti sa b o u tl i t e r a t u r er e v i e w t h ei m p o r t a n tb i o l o g i c a la c t i v i t y , s y n t h e t i cm e t h o d sa n d c h e m i c a lc h a r a c t e r i s t i c so ft h ei s o x a z o l e ，p y r i d i n e d e r i v a t i v e st h a th a v e b e e ns t u d i e di nc h i n aa n do t h e rc o u n t r i e sw e r ee x p l i e a t e d s y s t e m a t i c a l l ya n db r i e f l y t h es e c o n dp a r ti sa b o u te x p e r i m e n t a lc o n t e n t m a j o rw o r k 弱f o l l o w s ： 1 s y t h e s t so fas e r i e so f3 - p h e n y l i s o x a z o l ed e r i v a t i v e s ：t m b s t i m t e db e n z a l d e h y d e o x i m eb yt h er e a t i o no f1 , 3 - d i p o l a re y c l o a d d i t i o nw i t h3 - b r o m o p r o p - l - y n e ，p r o p i n o ia n d 2 , 3 - d i h y d r o f u r a n 2 s y t h e s i s o fas e r i e so f 3 - ( b r o m o p y r i d i n - 3 - y 1 ) i s o x a z o l e d e r i v a t i v e s ： b r o m o n i e o t i n a l d e h y d e o x i m e b y t h er e a t i o no f 1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n w i t h 3 - b r o m o p r o p - 1 - y n ea n dp r o p i n o l ，i s o x a z o l em o l e c u l e w a l la d d e di n t ot h ep y r i d i n e 3 s y t h e s i so fas e r i e so f4 - b r o m o 一3 ( c h l o r o p h e n y l ) i s o x a z o l eh a v eb e e ne f f i c i e n t l y s y n t h e s i z e du n d e rr e f l u x i n gi nat r i f l u o r o a c e t ea c i da n da c e t i ca c i dm i xs o l u f i o nw i t h 3 - ( c h l o r o p h e n y l ) i s o x a z o l ea n dn - b r o m o s u c c i n i m i d e v 1 t h eb a s i so f1 h n m r , k e y w o r d s ：1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ；n b a s e dh e t e r o c y c l e s ；i s o x a z o l e ；n i t r i l e o x i d e ； v 上海大学硕士学位论文 目录 引言 第一章文献综述 1 1 芳基异嗯唑( 啉) 的性能及其应用1 1 2 吡啶衍生物的应用5 1 3 异噫唑( 啉) 的合成方法7 1 4 论文的主要研究内容1 4 第二章以取代苯甲醛为起始物合成q 一氯代苯甲醛肟 2 1 取代苯甲醛肟的合成1 6 2 1 1引言1 6 2 1 2 实验1 6 2 1 3 结果与讨论1 7 2 2 a 一氯代苯甲醛肟的合成1 8 2 2 1引言1 8 2 2 2 实验1 9 2 2 3 结果与讨论2 0 第三章由1 , 3 偶极环加成反应合成苯取代异嗯唑化合物 3 15 一溴甲基一3 一取代苯基异嗯唑的合成2 1 3 1 1引言2 1 3 1 2 实验2 3 3 1 3 结果与讨论2 3 3 1 4 苯甲腈基的酸性水解2 6 3 1 5 化合物数据2 8 3 25 一羟甲基一3 一取代苯基异嗯唑的合成3 2 3 2 1 引言”3 2 3 2 2 实验3 3 3 2 3 结果与讨论3 4 3 2 4 苯甲腈基的碱性水解3 4 v h i 上海大学硕士学位论文 3 2 5 结果与讨论3 4 3 2 6 化合物数据3 6 3 33 一苯基一4 ，5 一四氢呋喃并异噫唑的合成4 0 3 3 1 引言4 0 3 3 2 实验4 1 3 3 3 结果与讨论0 0q000 00 000 4 2 3 3 4 化合物数据0 0000 00000 000 a0000 4 2 3 43 一苯基一4 ，5 一四氢呋喃并异噫唑的合成4 6 3 4 1 引言4 6 3 4 2 实验4 7 3 4 3 结果与讨论4 7 3 4 4 化合物数据4 8 第四章3 一吡啶基异嗯唑的合成 4 13 一吡啶基异噫唑的合成5 0 4 1 1引言5 0 4 1 2 实验5 1 4 1 3 结果与讨论5 3 4 1 4 化合物数据5 4 论文中化合物测试项目一览表6 0 参考文献6 2 作者在攻读硕士学位期间公开发表的论文6 6 致谢6 7 i ) ( 上海大学硕士学位论文 引言 含氮化合物在医药、功能材料等方面具有极其重要的应用价值，大多数含氮 杂环化合物是构建许多重要天然产物的核心结构，键使含氮杂环单元具有很重 要的刚性特征。从分子结构上看，氮原子的显著特征就是其孤对电子可以作为电 子的给予体，易于形成氢键；另外，药物和生命物质中的多个氮原子具有最好亲 水和代谢活性等方面的特性。近年来，人们由早期的模拟、改造活性天然杂环化 合物发展为根据需要设计一些具有特殊功能和用途的杂环化合物，其研究涉及药 物、生物材料、高分子材料、有机导体和超导体、贮能材料、生物工程和杂环染 料等诸多领域。 目前，含氮杂环有机物的合成和研究引起了人们的广泛关注，通过l ，3 偶极 环加成反应来构建五元杂环是一个很巧妙的方法。1 ，3 偶极环加成反应涉及一系 列在温和条件下高产率进行的化学反应，这些反应具有很好的选择性，有的可以 在水相中进行，1 ，3 偶极环加成反应已经被应用到制备手性有机催化剂和具有生 物活性的分子上。 第一章文献综述 1 1 芳基异嗯唑( 啉) 的性能及其应用 异嗯唑( 啉) 类化合物是含有n ，0 的五元杂环化合物( f i g u r e1 ) ，它们是一 类具有三个可变点的环分子骨架。 r 2 尺1 r 2 尽 r 舟r 由于异嗯唑( 啉) 类衍生物结构中含有n ，0 杂原子的杂环的存在，为生物 碱和相关天然化合物的全合成提供了特别有效而便捷的途径。因此，常常作为关 上海大学硕士学位论文 键中间体用于合成生物碱和一些复杂天然产物【l 】。 异嗯唑经过各种转变可以合成多种在生物活性天然产物中常见结构具有多 样的药理活性疗效 2 5 】。近年上市的过氧化物酶体增殖激活受体( p p a r ) 激动剂 如罗格列酮、吡格列酮等一线治疗药物【6 7 】，通过对肝脏、肌肉以及脂肪组织中 的细胞核受体结合，调节一系列胰岛素敏感基因的转录过程，提高机体对胰岛素 的敏感性，极大地改善胰岛素抵抗，已经成为i i 型糖尿病药物研究的新领域。 但由于其增加体重、l d l ( 1 0 w d e n s i t yl i p o p r o t e i n ) 胆固醇水平升高及肝损伤等副作 用，长期使用受到一定的限制。为了克服上市糖尿病治疗药物的不足，宋小礼等 【8 】借鉴上市药物分子结构设计了含有s m z 结构单元的新型氨基酮化合物 ( f i g u r e2 ) ( a ) 。 在g p h b i i i a 抑制剂【9 1 0 】和人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂 1 1 】中都发现了异 嗯唑和异嗯唑啉环的存在。在抗感染、肿瘤、心血管和神经系统药物等的合成中， 异嗯唑( 啉) 及其衍生物也有着非常重要的作用。例如，治疗关节炎的传统非甾 族抗炎药物对肠胃和肾脏有严重的毒副作用，而以下例( b ) 系列结构的3 甲基异 嗯唑琳衍生物具有很好的止痛和抗炎活性，同时又是引起毒副作用的 c o x 2 ( c y c l o o x y g e n a s e - 2 ) 的选择性抑制剂，其中作为c o x - 2 选择性抑制剂的关 键是3 甲基异噫唑啉环的存在 1 2 】。 不少科学家发现，用异嗯唑环取代药物结构中杂环或苯环，能够有效改良其 药理作用。l a u f e r 1 3 用异嘿唑环取代p 3 8 丝裂原活化蛋白激酶( p 3 8m a p k ) 抑制 剂s b 2 0 3 5 8 0 结构中的昧唑环，能有效降低发炎，免疫功能降低等不良反应的发 生( c ) 。s i r n o n i 等【1 4 】合成含有3 金刚烷4 羟基苯基片段的新型3 , 5 - 二苯基异嗯唑 ( e ) 相比原先的三联苯基结构( d ) ，具有更高的保护细胞、抑制细胞凋亡的活性。 2 上海大学硕士学位论文 r 从趟口s 刚h 嗡洲3 f 卜叱 h s b 2 0 3 5 8 0 r 1 d c o o h f c e f f g f i g u r e 2 此外，许多异嗯唑类化合物己被开发成除草剂、杀菌剂、杀虫剂等多种农用 化学品。但已经上市的农药产品或者活性很好的化合物中几乎都是芳香性的异嗯 唑环。 1 9 9 9 年刘尚钟等 1 5 1 以菊酸与3 取代苯基5 - 溴甲基异嗯唑为原料，在 k f 2 h 2 0 的催化下，合成了1 5 个收率为7 0 9 5 含异嗯唑环的拟除虫菊酯类化 合物( f ) 。结果表明，菊酸部分r 为环丙基结构、2 位或4 位为取代苯基或2 ，4 位被氯原子取代的化合物对棉花立枯病菌有抑制活性。另有小株活体法测试结果 表明，目标化合物对小麦锈病具有抑制活性。 i nt a e kh w a n g 等人 1 6 合成了新的5 一( 2 ，6 - 2 z 氟苯基) 甲氧基一二氢异嗯唑衍 生物( g ) ，此类化合物对稗草表现出极好的除草活性，从出芽前到长成四叶阶段 3 上海大学硕士学位论文 施药都非常有效。并且对转基因水稻有很好的兼容性。 1 1 2 作为催化剂配体 由于n 原子可作为供电子原子与金属离子发生很好的配位作用，所以己有 不少关于异噫唑( 啉) 环作配体的研究报道。t a k c n a k a 1 7 等报道了手性螺环杂异 嗯唑啉配体( f i g u r e3 ) ，( h ，i ) 配体促进了p d 催化的链烯醇的不对称w a c k e r 型环化反应。 b r h ，- p r - p r b r f i g u r e 3 1 1 3 电化学应用 五元杂环化合物中引入电化学活性基团后得到的衍生物，在电化学领域也显 示出其重要性。t a r r a g a 等【1 8 】报道了一类双二茂铁与嗯唑共扼体系( j ) ( r i g u r e4 ) ， 将f e f e + 电对的氧化还原可逆性和噫唑环的配位能力在分子内协同作用：氧化产 生f e + 时，嗯唑环的配位能力就终止，而一旦还原成f e ，其配位能力又恢复，实 现了氧化还原开关效应，这样就可以通过电化学或光学方法选择性传感识别阳离 子客体，这类氧化还原开关材料在电致变色、光电记忆和光通讯领域具有较大的 应用价值。 j f i g u r e4 4 上海大学硕士学位论文 1 2 吡啶衍生物的应用 吡啶衍生物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，是医药、农 药、香料、饲料添加剂、橡胶助剂、染料、表面活性剂、食品添加剂、粘接剂、 合成材料等生产中不可缺少的重要基础原料 1 9 。 1 2 1 天然化合物所含吡啶结构 许多天然化合物都包含有吡啶环结构( f i g u r e5 ) ，如属于维生素b 5 类的尼古 丁酸( j ) 和尼古丁酰胺( k ) ，成人每天需约2 0m g ，缺少易患粗皮病。吡哆醇 p y r i d o x i n e ( 1 ) 属于维生素b 6 类，曾被称为抗皮炎素。属于维生素b 类的还有吡 哆醛( m ) 和吡哆胺( n ) 。吡哆醛磷酸酯( o ) 是氨基酸代谢过程中许多酶的辅酶。 9 咖h j c h o m c h 2 0 h g 洲2 n h c h o f i g u r e5 含吡啶环的天然化合物 o o i i o p o h i o h 1 2 2 药效结构 许多吡啶衍生物是重要的药物( f i g u r e6 ) 。尼古丁酸衍生物有舒张血管，抗 凝血和减少脂肪作用；属于异尼古丁酸衍生物的异烟肼 i s o n i a z i d e ( p ) ，和乙硫异 酰胺【e n t h i o n a m i d e ( q ) ，可以抑制结核菌生长；2 一苄基吡啶衍生物抗感明 p h c n i r a m i n c ( r ) 有抗组胺作用；硝苯地平 n i f e d i f i n e ( s ) 和其他1 ，4 一二氢吡啶类化 合物是重要的抗高血压药( 钙拮抗剂) ，通过经典的h a n t z s c h 法合成；磺胺吡啶 【s u l f a p y r i d i n e ( t ) 是最早使用的磺胺类抗菌药之一；c e r i v a s t a t i n ，l i p o b a y ( u ) 是有效 的h m g c o a 还原酶抑制剂，用于治疗i i a ，b 型高胆固醇 2 0 - 2 1 。 上海大学硕士学位论文 o i i c n h n h 2 s i i c n p q 钭苫 o c n r f m h s u f i g u r e6 含吡啶环的药物 o n a m e 1 2 3 作为农药 此外，吡啶衍生物还大量地应用于农药方面( f i g u r e7 ) 。如除草剂百草枯( v ) ， 敌草快w ) ，吡氟禾草灵( x ) ；高效杀虫剂毒死蜱( y ) ，吡虫啉( z ) 等。 f h a c x v e _ c h 2 。2 c i 。o 蒜。吼 c l c i z f i g u r e7 含吡啶环的杀虫剂 6 _ - w y e 2 b r c i o e t i o p = s o e t 上海大学硕士学位论文 1 3 异嗯唑( 啉) 的合成方法 异嗯唑( 啉) 环的合成方法很多，从反应类型上，异嗯唑衍生物的合成方法 可以归纳为：腈氧化合物与不饱和键的偶极环加成反应；羟胺与1 ，3 一二羰基和1 3 酮酸酯类化合物的环加成反应；分子内羟肟与不饱和键的反应；及其它的一些 特殊合成方法。 1 3 1 腈氧化合物与不饱和键的的偶极环加成反应 1 ，3 偶极子与不饱和键的加成反应合成五元环化合物在有机化学上是一个经 典的反应 2 2 1 。许多重要基础的有机化合物分子是通过l ，3 偶极子环加成反应制 备的，这类反应在学术研究领域和工业领域都起着重要的作用，许多年来广泛的 受到化学工作者的关注1 2 3 。 1 3 1 1 腈氧化合物的偶极体系 腈氧化物与甲亚胺叶立德一样，也是一类常用的1 ，3 偶极子。腈氧化物为合 成含异嗯唑啉五员杂环结构的化合物提供了简便的途径。大部分的腈氧化物都是 不稳定的，能二聚为稳定的氧化1 ，2 ，5 氧杂二唑或经合后热解为异氰酸酯，水解 为羧酸和羟胺。因而，为了尽可能地避免腈氧化物二聚，一般在亲偶极体存在的 条件下制备腈氧化物，生成的腈氧化物与亲偶极随即发生l ，3 偶极环加成反应得 到相应的环加成产物 2 4 】( s c h e m e1 ) 。 7 上海大学硕士学位论文 r n = c = o 加热 r c = n - o h h 吵a r 一午x 2 n 。+ 早r 2 早r = 2 一y v e r - i 哆n o a 曩o o n n 丫r r 火or o 。 n 丫o n 辱- l - r o0 弓r r c 三n o r 种h - - o r 5 - 异嗯畀嗯哩【孵) ，r 卜 甲h 【扣、。h 】一掣h 刊一： s c h e m e1 腈氧化合物的反应 腈氧化物的制备有多种途径，如s c h e m e2 所示。 ( 1 ) 醛肟卤化脱卤化氢 由醛肟制备腈氧化物一般有两个步骤：醛肟5 卤化得到肟的卤化物4 ，然后 在碱的作用下，脱卤化氢生成腈氧化物l 。 ( 2 ) 硝基烷烃脱水 h o s k i n o 【2 5 提出了在异氰酸苯酯和三乙胺作用下，硝基烷烃6 脱水制备腈 氧化物1 的方法。这种方法已经成为制备脂肪族及芳香族腈氧化物的有效手段。 ( 3 ) 醛肟的氧化 带吸电子取代基的醛肟5 经二氧化锰氧化也可以生成腈氧化物1 【2 6 。醛肟 的( d 和一异构体都可在温和的条件下，经二氧化锰氧化得到腈氧化物。但是， 当使用乙酸高铅为氧化剂时，只有( z ) - 异构体可以氧化得到腈氧化物【2 7 。另外， 二铵六硝酸铈( i v ) ( c a n ) 【2 8 ，1 - 氯苯并三唑 2 9 等都是良好的氧化剂。 ( 4 ) n 氧化嗯二唑的热解 在没有亲偶极体存在的条件下，腈氧化物1 通常会二聚得到n 氧化嗯二唑 ( 1 , 2 ，5 一嗯二唑2 氧化物) 8 。但是，近来研究发现n 氧化嗯二唑可以热解裂环 8 上海大学硕士学位论文 得到腈氧化物。尽管如此，腈氧化物在1 ，3 偶极环加成反应中的二聚问题并没有 完全得到解决。因为，n 氧化嗯二唑的热解裂环作用在实际应用上仍存在着一定 的限制。首先，在高温下，腈氧化物易重排形成异氰酸酯7 ；其次，这类裂环作 用受取代基的限制。 r c h o r c h 2 h a l 卧严4h r 一昌型5 。h r r 2 o i r n = c ：o 7 r c = n 0 2 s i r 3 几 1 1 8 s c h e m e2 腈氧化合物的制备方法 1 , 3 1 2腈氧化合物与烯烃反应 在这类反应中，作为重要偶极体的腈氧化合物是合成异嗯唑环的重要母体， 它极易与烯烃、炔烃发生1 , 3 一偶极环加成反应，其反应通式如下( s c h e m e3 ) ： r 、拶、8 + y x r 酿；一r 醪yr 、8 + 2 4 0 1 2 ，y i e l d ：7 8 h p l c ：9 7 0 4 1 hn m r ( d m s o , 6 ，5 0 0m h z ) ：6 ：4 6 4 ( d ，2 h ，j = 5 5h z ，c h 2 ) ；5 7 6 化1 h ，j = 5 5 h z ，o i - i ) ；7 0 2 ( s ，1 h ，c h ) ；8 0 1 ( d d ，2 h ，= 6 5 ，2 0h z ，a t - h ) ；8 0 6 ( d d ，2 h ，j = 6 5 ， 2 0h z ，a r - h ) ；1 3 1 9 ( s ，1 h ，c o o h ) i r ( k b r 锄1 ) ：3 3 8 7 ，3 1 0 5 ，2 9 8 0 ，1 6 9 4 ，1 6 0 9 ，1 5 6 9 ，1 2 8 6 ，7 0 9 3 - ( 2 ( 硝基苯基) 异唔唑基5 ) 甲醇 1 3 ( 2 - n i t r o p h e n y l ) i s o x a z o l - 5 - y 1 ) m e t h a n o l ( s h - 1 7 ) y e l l o ws o l i d ，r a p ：1 1 0 2 1 1 2 11 2 ，y i e l d ：8 2 h p l c ：9 9 0 7 1 hn m r ( d m s o - d 6 ，5 0 0m n z ) ：6 ：4 6 4 ( s ，2 h ，c h 2 ) ；5 7 7 ( b ，1 h ，o h ) ；6 7 2 ( s ，1 h ， c h ) ；7 7 8 ( 吡2 h ，i ，= 7 5 ，1 5 h z , a r - h ) ；7 8 6 ( d t , 1 h = 7 5 ，1 5 h z ，m - - h ) ) ；8 0 8 ( d d ， 1 h , j = 7 5 ，1 5 h z , 舡h ) 3 4 3 ( 硝基苯基) 异嚼唑基- 5 - ) 甲醇 ( 3 - ( 3 - n i t r o p h e n y l ) i s o x a z o l - 5 - y 1 ) m e t h a n o l ( s h - 1 8 ) 0 2 n y e l l o ws o l i d ，m p ：1 1 9 8 - 1 2 0 7 ，y i e l d ：8 5 h p l c ：9 8 9 5 1 hn m r ( d m s o 如，5 0 0m h z ) ：6 ：4 6 6 ( d ，2 h ， ，= 6 0h z ，c h 2 ) ；5 8 0 ( t ，1 h ，- ，= 6 0 h z ，o h ) ；7 1 6 ( s ，1 h ，c h ) ；7 8 3 ( t ，1 h ，j = 8 0h z ，a r - h ) ；8 3 3 8 3 6 ( m ，2 h ，a r - h ) ； 8 6 5 ( t ，1 h ，= 2 0h z ，a t - h ) 3 8 上海大学硕士学位论文 3 。件( 硝基苯基) 异嗯唑基一5 一) 甲醇 ( 3 - ( 4 - n i t r o p h e n f l ) i s o x a z o l - 5 - y 1 ) m e t h a n o l ( s h - 1 9 ) 0 2 n o h y e l l o ws o l i d , r a p ：1 6 1 5 - 1 6 2 9 c ，y i e l d ：9 0 h p l c ：9 8 8 9 1 hn m r ( d m s o - , 6 ，5 0 0m h z ) ：6 ：4 6 6 ( d ，2 h ，j = 6 0h z ，c h 2 ) ；5 8 1 ( t 1 h ，- ，= 6 0 h z ，o h ) ；7 1 2 ( s ，1 h ，c h ) ；8 1 6 ( d d ，2 h ，= 7 0 ，2 0h z ，a s - h ) ；8 3 5 ( d d ，2 h ，- ，= 7 0 ， 2 0i - i z ，a t - h ) e l e m e n t a la n a l c a l c df o rc i o h s n 2 0 4 ：c ，5 4 5 5 ；h ，3 6 6 ；n ，1 2 7 2 f o u n d ：c ，5 4 6 3 ； h ，3 5 5 ；n ，1 2 7 5 i r ( r d 3 r , 锄。1 ) ：、3 5 2 5 ，3 1 4 2 ，2 9 3 6 ，1 5 9 9 ，1 5 1 0 ，1 3 4 5 ，8 5 6 2 - ( 5 - ( 羟甲基) 异嗯唑基一3 - ) 苯腈 2 - ( 5 - ( h y d r o x y m e t h y l ) i s o x a z o l - 3 - y 1 ) b e n z o n i t r i l e ( s h - 2 0 ) y e l l o ws o l i d , r a p ：9 8 9 - 1 0 0 2 ，y i e l d ：6 8 h p l c ：9 8 5 0 1 hn m r ( d m s o - d 6 ，5 0 0m h z ) ：6 ：4 6 8 ( s ，2 h ，c h 2 ) ；5 81 ( b ，1h ，o h ) ；6 9 5 ( s ，1h ， c h ) ；7 7 2 ( d t ，= 7 5 ，1 0 h z ，1h ，a t - h ) ；7 8 7 ( d t ，= 7 5 ，1 0 h z ，1h ，a t - h ) ；7 9 4 ( d d , j = 7 5 ，1 0 h z ，1 h ，a x - h ) ；8 0 4 ( 她1 h ，j = 7 5 ，1 0h z ，a t - h ) e i m sm z ( 1 0 0 ) ：2 0 0 ( m + ，3 1 ) ，1 6 9 ( 1 0 0 ) i r ( k a r , c l n - ) ：3 4 5 5 ，3 1 3 3 ，2 9 4 2 ，2 2 3 7 ，1 6 0 7 ，1 5 9 4 ，1 5 7 2 ，1 4 0 1 ，7 6 4 3 - ( 5 - ( 羟甲基) 异嗯唑基- 3 一) 苯腈 3 - ( 5 - ( h y d r o x y m e t h y l ) i s o x a z o l - 3 - y 1 ) b e n z o n i t r i l e ( s h - 2 1 ) 3 9 上海大学硕士学位论文 y e l l o ws o l i d ，n a p ：9 0 3 - 9 1 0 ，y i e l d ：7 0 h p l c ：9 8 7 0 1 hn m r ( d m s o 一, t 6 ，5 0 0m h z ) ：6 ：4 6 4 ( s ，2 h ，c h 2 ) ；5 7 6 ( d ，1 h ，o h ) ；7 0 8 ( s ，1 h ， c h ) ；7 7 4 ( t ，1 h ，j = 7 5h z ，m - h ) ；7 9 7 ( ( 地1 h ， ，= 7 5 ，1 5h z ，a r - h ) ；8 2 3 ( d t ，l h ， ，= 8 0 ，1 5h z ，a t - h ) ；8 3 5 ( t ，1 h ，= 1 5h z ，a 卜h ) e i - m sm z ( 1 0 0 ) ：2 0 0 ( m * ，5 1 ) ，1 6 9 ( 1 0 0 ) ，1 2 8 ( 3 8 ) ，1 0 3 ( 3 4 ) ，8 5 ( 5 0 ) ，8 3 ( 4 5 ) ，7 1 ( 3 5 ) ， 6 9 ( 4 7 ) ，5 7 ( 7 7 ) ，5 5 ( 5 6 ) e l e m e n t a la n a l e a l e df o rc l i h 8 n 2 0 2 ：c ，6 6 0 0 ；h ，4 0 3 ；n ，1 3 9 9 f o u n d ：c ，6 5 9 6 ； h ，3 6 7 ；n ，1 5 9 6 i r ( k a r , g m _ ) ：3 4 8 2 ，3 0 7 6 ，2 8 2 7 ，2 2 3 8 ，1 5 9 7 ，1 5 5 8 ，1 3 4 8 ，8 1 0 ，7 6 1 ，6 8 1 4 - ( 孓( 羟甲基) 异嗯唑基- 3 一) 苯腈 4 - ( 5 - ( h y d r o x y m e t h y l ) i s o x a z o l - 3 - y 1 ) b e n z o n i t r i l e ( s h - 2 2 ) y e l l o ws o l i d ，r a p ：1 3 3 3 - 1 3 4 0 1 2 ，y i e l d ：8 5 h p l c ：9 8 2 0 1 hn m r ( d m s o 比，5 0 0m n z ) ：6 ：4 6 4 ( s ，2 h ，c h g ；5 8 0 ( b ，i h ，o h ) ；7 0 9 ( s ，1 h ， c h ) ；7 9 9 ( d ，2 h ，= 8 5h z ，a t - h ) ；8 0 8 ( d 2 h ，- ，= 8 5i - i z ，舡h ) i r ( k i n , 锄1 ) ：3 4 3 5 ，3 11 3 ，2 9 4 0 ，2 2 3 4 ，1 6 0 7 ，1 5 6 1 ，1 4 3 2 ，8 4 6 3 3 3 苯基4 ，5 四氢呋喃并异嗯唑的合成 3 3 1 引言 多环化合物在有机合成反应以及构建天然产物方面的研究已有较多报道 5 8 5 9 】。为了弄清具有生物活性的2 个杂环聚集在同一个分子而形成的二元稠杂 环化合物与生物活性之间的构效关系和寻找高活性的先导化合物，本文研究了在 碳酸氢钾的作用下，q 氯代苯甲醛肟与二氢呋喃在室温下环加成，得到了9 种 3 苯基- 4 ，5 四氢呋喃并异嗯唑衍生物，未见文献报道，这些化合物的结构经元素 上海大学硕士学位论文 分析，i r ，1 h n m r 确证。 3 3 2实验 3 3 2 1 仪器和试剂 美国a v a t a r3 7 0f t - t r 红外光谱仪( t h e r m on i c o l e t ) ，k b r 压片；a g i l e n t t e c h n o l o g i e s5 9 7 5 质谱仪；b r u c k e ra v - 5 0 0 核磁共振光谱仪，t m s 内标，c d c l 3 或d m s o d 6 作为溶剂；v a r i oe l i i i 元素分析仪；w r s 1 a 数字熔点仪；h p l c 使 用仪器：w a s t e r s 6 0 0 e ，检测器：w a s t 铬2 4 8 7 流动相：m e o h ：h 2 0 = 8 0 ：2 0 ，流速： l m i j m i n ；检测波长：2 4 7 n m ，进样量：2 此，主峰拖尾因子：1 2 8 0 ，理论塔板 数：8 4 1 6 7 2 8 色谱柱：w a t e r s5 c 1 8 - a r - i i4 6 m m x 2 5 0 m m ；s n # k 5 3 2 4 4 ；柱 层析硅胶为h 型( 青岛海洋化工厂) ；所用试剂均为市售分析，用前未经处理。 反应路线( s c h e m e2 9 ) ： 划。0 h + x 暑b r ，c l ，c n ，n 0 2 s e h e m e2 9 实验步骤： 于2 5 0 m l 圆底烧瓶中加入邻氰基氯代苯甲醛肟( 1 6 0 0 9 ，0 0 8 8 6 m 0 1 ) ， 3 0 o o m l 二氯甲烷，边搅拌边依次加入二氢呋喃( 1 2 4 0 9 , 0 1 7 7 2 m 0 1 )