（有机化学专业论文）手性糖基硫脲催化酮对硝基双烯烃的不对称michael加成反应.pdf

摘要 手性( 硫) 脲衍生物是各种亲核试剂对亚胺、醛、缺电子烯烃加成反应的非常 有效的有机催化剂之一，已成功应用于不对称s t r e c k e r 反应、m i c h a e l 加成反应、 m a n n i c h 反应、b a y l i s h i l l m a n 反应、h e n r y 反应等一系列重要的有机合成反应。 手性( 硫) 脲衍生物具有催化活性高、对映选择性和功能基相容性好、易于制备和 修饰、适用范围广等优点，成为近年来研究较多的不对称反应有机催化剂。 m i c h a e l 加成反应是有机合成化学中构建c _ c 键、c - n 键、c - o 键和c s 键的重要途径。通过不对称m i c h a e l 加成反应，可以合成众多具有光学活性的重 要中间体。以硫脲为母体的衍生物已被广泛地应用于不对称m i c h a e l 加成反应 中，是一类研究较多的高效手性催化剂。 本文设计合成了一系列具有糖基骨架的手性硫脲催化剂，并应用到各种酮对 硝基双烯烃的不对称m i c h a e l 加成反应。变换溶剂、添加剂、反应温度等各种影 响反应的因素，筛选出最佳反应条件。由l ，2 二苯基乙烷1 ，2 二胺骨架的硫脲2 a 催化的脂肪酮对硝基双烯烃的共轭加成获得了1 2 种加成产物，均表现出非常好 的收率和对映选择性。1 ，2 环己二胺骨架的硫脲2 e 催化的各种芳香酮对硝基双烯 烃的共轭加成，以高收率和立体选择性获得了1 5 种加成产物。将加成产物3 e 和 6 a 通过简单的转化，合成出具有生物活性的中问体伊脯氨酸衍生物。所有新化 合物都通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱确证了结构。 关键词：手性硫脲不对称m i c h a e l 加成硝基双烯烃酮伊脯氨酸衍生物 a b s t r a c t c h i r a | ( t h i o ) u r e a d e r i v a t i v e sa t ev e r ye f f e c t i v eo r g a n o c a t a l y s t sf o r t h e n u c l e p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o n so fi m i n e s ，a l d e h y d e s ，e l e c t r o n - d e f i c i e n to l e f i n s ，e t c t h e yh a v eb e e ns u c c e s s f u l l ya p p l i e di nv a r i e t i e so f e n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n i cr e a c t i o n s c h i r a l ( t h i o ) u r e ad e r i v a t i v e sa r er a p i d l ye m e r g i n ga sv e r s a t i l e ，h i g hc a t a l y t i ca c t i v e ， l o wc a t a l y s tl o a d i n g ，e x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v e ，h i g hf u n c t i o n a lg r o u pt o l e r a n t ，e a s e o f p r e p a r e d m o d i n e do r g a n o c a t a l y s t f o r t h e p r o m o t i o n o faw i d e r a n g eo f s y n t h e t i c a l l yu s e f u la s y m m e t r i cp r o c e s s e s m i c h a e la d d i t i o ni sa ni m p o r t a n tc a r b o n - c a r b o n ，c a r b o n n i t r o g e n ，c a r b o n - o x y g e n a n dc a r b o n s u l f u rb o n d - f o r m i n gr e a c t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s r e c e n ty e a r s ，m i c h a e l a d d i t i o nb r o u g h tg r e a ta t t e n t i o nt ot h ec o n s t r u c t i o no fl o t so fu s e f u la n dv e r s a t i l e e n a n t i o p u r ec h i r a li n t e r m e d i a t e s d e r i v a t i v e sb a s e do nt h i o u r e a sh a v eb e e ns u c c e e d e d i np r o m o t i n gt h i sr e a c t i o n w h i c ha r eh i g h l ye f f i c i e n tc h i r a lt h i o u r e ac a t a l y s t s i nt h i sp a p e r ，an e wc l a s so fs a c c h a r i d e s u b s t i t u t e dp r i m a r ya m i n e - t h i o u r e a b i f u n c t i o n a ic a t a l y s t sw e r ed e v e l o p e da n da p p l i e di na s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no f k e t o n e st on i t r o d i e n e s v a r i a t i o no fs t a n d a r dr e a c t i o np a r a m e t e r s ( s o l v e n t ， t e m p e r a t u r e ，r e a g e n tr a t i o s a n dc a t a l y s tl o a d i n g ) w e r et e s t e dt oi n d i c a t e dt h e o p t i m i z e de x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s t h i o u r e a p r e p a r e d f r o m 1 , 2 d i p h e n y l e t h a n e 1 ，2 一d i a m i n ep r o m o t e d t h ea d d i t i o no fa l i p h a t i ck e t o n e st o n i t r o d i e n e sw i t he x c e l l e n ty i e l d sa n de n a n t i o s e l e c t i v i t y t h i o u r e a b a s e do n 1 2 - c y c l o h e x a n e d i a m i n ew a sd e m o n s t r a t e dt ob eo p t i m a lf o rt h eh i g h l ye f f i c i e n ta n d s t e r e o s e l e c t i v ec a t a l y t i ca s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no far a n go fa r o m a t i ck e t o n e st o n i t r o d i e n e s t h e1 , 4 a d d u c t s3 ea n d6 aw e r es u c c e s s f u l l yt r a n s f c i r m e d i n t ot h e c o r r e s p o n d i n gp y r r o l i d i n ec a r b o x y l i ca c i d d e r i v a t i v e sw h i c hw i l lb eo fi m m e n s e b e n e f i tf o rb i o m e d i c a lu t i l i t i e sa n di n d u s t r i a la p p l i c a t i o n s u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n ，2 7a d d u c t sw e r ei s o l a t e da n da l ln e wp r o d u c t s w e r ec h a r a c t e r i z e db vn m l li r m sa n dh r m s k e yw o r d s ：c h i r a lt h i o u r e a ，m i c h a e la d d i t i o n ，n i t r o d i e n e s ，k e t o n e s ， p y r r o l i d i n ec a r b o x y l i ca c i dd e r i v a t i v e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他入已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：37 - 白 签字同期： 护7 年岁月31 同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 善诲 导师签名： 签字r 期： 乃年f 月ff ：t 乌、攀喜 签字同期：矽年莎月同 第一章前言 第一章前言 催化不对称合成反应是现代有机合成化学领域的研究热点，也是通过化学手 段获得手性物质的最有效方法。应用于对映选择性合成的催化剂，除了手性过渡 金属催化剂和酶以外，近十年来在l i s t ，m a c m i l l a n i2 1 ，s h i l 3 , 4 1 和j a c o b s e n 5 】等开 创性工作的启发下，以不含金属的手性有机小分子催化的不对称合成反应取得了 突飞猛进的发展，有机催化不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之 一，有机催化的黄金时代已经到来【6 ，7 | 。 与2 0 世纪下半叶得到巨大发展的过渡金属催化剂相比，有“模拟酶”之称 的有机催化剂具有独特的优点：在药物合成及农业化学中，最终的产品中即使有 痕量的有害金属元素存在也是不允许的，而有机催化剂不需要使用过渡金属或其 它金属，所以不需要考虑金属的污染问题，省去了从产物中分离金属的繁琐操作： 它们通常价廉、易得且无毒，并且催化剂容易被负载从而易于被回收和再次利用； 对水和氧气相对稳定，所以有机催化的反应通常不需要惰性气体保护、低温、绝 对无水等反应条件：部分有机催化剂可以催化多种不同反应类型的化学反应，适 用范围广，被称为是具有“( 优势的) ”催化剂【8 】。凶此，在不对称合成中，有机 小分子成为与金属配合物和酶互补的手性催化剂。 自从1 9 9 8 年j a c o b s e n 小组【5 】首次报道了手性硫脲催化的不对称s t r e c k e r 反 应以来，手性( 硫) 脲衍生物己成功实现了对多种反应，如s t r e c k e r 反应、m a n n i c h 反应、h e n r y 反应、m i c h a e l 加成反应的高对映选择性催化，已发展成为各种亲 核试剂对亚胺、醛、缺电了烯烃加成反应的非常有效的有机催化剂。 手性( 硫) 脲具有弱的b r o n s t e d 酸性，通过氢键或发生一定程度的质子转移来 稳定反应的过渡态，从而促进反应的进行：与基于金属的l e w i s 酸催化剂不同， ( 硫) 脲衍生物与底物的结合能力相对较弱，这反而可使人们通过合理设计催化剂 的结构来更有效地控制反应的选择性，同时也避免了过渡金属催化剂存在的产物 抑制与对空气、水敏感等问题；更重要的是，( 硫) 脲衍生物具有良好的功能基相 容性，可以通过在分子内引入l e w i s 碱性基团得到双功能手性( 硫) 脲催化剂，与 天然酶催化剂类似，它们可同时活化亲电与亲核试剂，不仅可进一步提高其催化 活性，而且还可以在反应中更有效地进行立体控制，从而实现高对映选择性的台 成【9 ，1 0 】。此外，手性( 硫) 脲催化剂具有易于制备和修饰、使用量少等独特优点。 第一章前言 1 1s c h i f f 碱类衍生的脲和硫脲 s t r e c k e r 反应是最简单、最经济的合成a 氨基酸的方法之j 1 1 ，1 2 】。1 9 9 8 年 j a c o b s e n 小组1 5 j 经大量试验筛选和优化席夫( s c h i m 碱型有机催化剂，首次发现 了由硫脲单元、水杨醛亚胺单元、反式环己二胺单元和a 氨基酸单元组成的催化 剂l a ，仅催化量( 2m 0 1 ) 即可促进烯丙基醛亚胺与氢氰酸的不对称s t r e c k e r 反应，以6 5 9 2 的产率并d 7 0 9 0 的对映选择性得到了( 尺) a 氨基腈( 图 1 1 ) ，该催化体系对于芳香族醛亚胺和脂肪族醛亚胺均很有效。 n 夕 i r it - b u 荟 内n o h q 1 ) h c n 1 a ( 2 r n o 1 ) , t o 1 u e n e 2 ) t f a a , 2 4h ，- 7 8 6 5 一9 2 e l d 7 0 。9 1 e e l ar 1 = c h 2 p h ，r 2 = h x = s ，r s = o m e ：l b r 1 - c h 2 p h ，r 2 = h x = o r 3 = o c o b u - tl er i2p o l y s t y r e n e ，r 2 = h 。x = s ，r 32o c o b u - t ；l dr 12 p o l y s t y r e n e ，r 2 = h ，x = o ，r 3 2 0 c o b u - t , i e r l = m e ，r 22 m e x = o ， r 32o c o b u - t , i fr i = m e ，r 2 = m e ，x = s ，r s = o c o b u - t ；i gr 12m e ， r 2 = m e ，x = s ，r 3 = o p i v ，l hr 1 = p h c h 2 ，r 2 2 m e ，x = s ，r s 2 t - b u ；l i r 1 = c h 2 p h r 2 2 m e x = s ，r 3 = o c o b u - t 图1 1 硫脲催化的不对称s t r e c k e r 反应 f i g 1 1a s y m m e t r i cs t r e c k e rr e a c t i o nc a t a l y z e db yt h i o u r e a 在随后研究巾发现，与1 a 结构类似的脲衍生物l b 有更好的催化活性和对映 选择性1 1 引，如同样在2m 0 1 l b 催化下，- 烯丙基醛亚胺的不对称s t r e c k e r 反应 的产率和对映选择性可达6 5 9 9 和7 7 9 7 。而且催化剂1 b 所适用的的 底物范围更为广泛，不但适用于大量的芳香族醛亚胺( 7 7 9 7 e e ) 和脂肪族醛 亚胺( 8 6 9 5 e e ) ，还适用于环状的醛亚胺和酮亚胺( 图1 2 ) 。例如3 ，4 二氢异 喹啉与h c n 的s t r e c k e r 反应在l b 催化下可得到8 8 产率矛1 1 9 1 e e 值。此外， 实验还发现对于芳香族醛亚胺，芳环上取代基体积越大，反应的对映选择性越高， 这可能是由于较火的空间位阻影响了催化剂活化底物时的取向所致。用2m 0 1 1 b 催化的- 苄基芳香酮亚胺的氢氰化反应i l4 1 ，除了邻位取代的芳香酮亚胺外， 都得到了很高的产率( 9 7 1 0 0 ) 和对映选择性( 8 8 9 5 ) ，而且产物的对映 ，z。戈 第一章前言 选择性几乎不受芳环上取代基种类的影响。需要指出的是，l b 很容易通过色谱 分离被回收( 回收率 9 7 ) ，而且其催化活性和对映选择性都不受影响。 1 ) h c n ，i b ( 2m 0 1 ) q 箜藉攀丫c f 3 c no 8 8 y i e l d 9 1 e e p ()hnn h c nl b2m 0 1 i n i 一 7 () a r 八c h 。t o l u e n i e7 磊5 函2 4 i 9 0 一a r 吨掣 a r c h 3 ， ， ha r 7b i p = a l l y l ，b e n z y l 4 4 2 5 9 9 2 9 y i e i d 图1 2 脲催化的不对称s t r e c k e r 反应 f i g 1 - 2a s y m m e t r i cs t r e c k e rr e a c t i o nc a t a l y z e db yu r e a 为实现催化剂的循环使用，j a c o b s e n 小组还制备了聚苯乙烯负载的硫脲类 催化剂1 c 和脲类催化剂l d ，在催化苄基叔丁基醛亚胺与h c n 的s t r e c k e r 反应 时，1 c 经循环使用1 0 次仍未见催化活性和对映选择性有任何下降( y i e l d ：9 6 9 8 ，e e ：9 2 9 3 ) 。虽然与1 b 相比l c 的对映选择性稍差，但由于l c 通过简 单过滤便可窖易地与产物分离，且催化活性和对映选择性不受影响，所以有较高 的应用价值【l 引。催化剂1 d 在催化酮砸胺的s t r e c k e r 反应中，其循环使用实验也 取得了较理想的结果f 9 0 9 1 e e ) 1 1 4 j 。 j a c o b s e n 小纠1 5 j 对手性( 硫) 脲催化机理研究表明，在s t r e c k e r 反应过程中脲 或硫脲单元中的两个氢对催化剂活性有重要影响，在反应过程中，亚胺底物与这 两个氢形成氢键从而形成一具有桥式结构的催化剂一亚胺可逆复合物，根据复合 物的三维模型，认为h c n 的加成是通过催化剂分子环己二胺骨架进行的，远离 于氨基酸单元，那么使用空间位阻更大的氮基酸单元应该有助于提高催化剂对映 选择性。为了验证所提出的假设，该小组将1 b 氨基酸单元中氮上取代基用两个 甲基代替得到了催化活性更高的l e ，例如，仅仅在1m 0 1 l e 存在下，脂肪醛亚 胺与芳香酮亚胺的氢氰化反应都能取得极好的对映选择性( 9 6 9 9 3 ) 。考虑 到该催化反应是通过脲或硫脲单元中的氢与底物形成氢键进行的，所以改变氢键 周同电子云的分布可能会改变催化剂的对映选择性，例如将l e 巾的脲单元用硫 脲单元代替后得到了迄今为止不对称s t r e c k e r 反应最有效的催化剂l f ，i f 催化的 - 苄基苯甲醛亚胺与h c n 的s t r e c k e r 反应，产物对映体过量值高达9 9 3 。由于 j a c o b s e n 氧氰化反应的高效性，该催化体系已被r h o d i ac h i r e x 公司用于商业化 筇一章前言 生产各种天然、非天然a 氨基酸1 1 6 】。 h c n 易挥发且毒性大，l i s t 等7 1 使用乙酰腈代替h c n ，在1 9 催化下首次 实现了脂肪醛亚胺与芳香醛亚胺与乙酰腈的不对称s t r e c k e r 反应，产物e e 值高 达9 9 。 目前，有机催化不对称s t r e c k e r 反应在产率、对映选择性方面都取得了很好 的结果，但底物还仅限于亚胺，因此发展有机催化由醛、氨、氢氰酸三组分一锅 法合成s t r e c k e r 产物是今后发展的方向。 在对这一类s c h i f f 碱衍生物催化剂的后续研究中，j a c o b s e n 小组进一步尝 试了其它类型的反应。例如，不对称h y d r o p h o s p h o n y l “0 n 反应【18 1 、不对称 m a n n i c h 反应1 1 9 】、不对称a z a b a y l i s h i l l m a n 反应【2 0 】等，都取得了很好的效果( 图 i 3 1 。 n p h r j + 0 2 0 2 l f ( 1 0m 0 1 ) e t 2 0 ，r t 。7 2h p h h n f j r o 文 5 2 一9 3 y i e l d 8 1 一9 9 e e b o & 斜+o t b s 里世旦堂盟型竖堕! 业竖p 帕i 八0 人n h r b o c r 少 办o i p r 2 ) t f a , 2m n 赢 9 9 v 二 n ，n s , c o o m e i i h n - n s 丽lh ( 而1 0t o o 面1 ) 洲e d a b c o ，1 6 3 6h 一 x y l e n e 4 ” 图1 - 3h y d r o p h o s p h o n y l a t i o n 反戍、m a n n i c h 反应和p i c t e t s p e n g l e r 反应 f i g 1 - 3h y d r o p h o s p h o n y l a t i o n ，m a n n i c ha n dp i c t e t - s p e n g l e rr e a c t i o na c t i v a t e db yt h i o u r e a j a c o b s e n 小组通过优化催化剂l 的各结构单元，发现了结构更为简单的 催化剂2 ，它比l h 少了一半的分子量和立体中心但其催化效率并无明显变化，例 如，在5m 0 1 2 的催化下，- 叔丁氧羰基苯甲醛亚胺与烯醇硅酯的m a n n i c h 反 应的转化率达1 0 0 ，产物的立体选择性可达9 4 。 r 第一章前言 c h ，t - b u s p h n 矿n 八旷o i 1n j a c o b s e n 小组通过对其催化剂的优化筛选，又得到了新型硫脲类催化剂3 和 4 ，可以催化a z a h e n r y 反应【2 2 】、a c y l p i c t e t s p e n g l e r 反应【2 3 1 、a c y l m a n n i c h 反 应f 2 4 】等，同样取得了较好的产率和对映选择性( 图1 4 ) 。 届：兽慧a ，警n 蒜q c h rm r 训 a c c i ( 1 0e q u i v ，) 2 , 6 - 1 u t i d i n e ( 1 0e q u i v ) , r 4 ( 5 1 0 t 0 0 1 ) 6 0 一3 0 h 6 5 一8 1 y i e l d 8 5 一9 3 e e i ) t r o c c i ( 1 1e q u i v ) ，e t 2 0 0 2 3 2 ) 震f ( 2 0 e q u i v ) 4 ( 1 0 m 0 1 ) ，e t 2 0 ，- 7 8 一- 7 0 吖於堪心 胤川矿科勺。、yr r 钠 k p r o o c 6 7 一8 6 y i e l d 6 0 一9 2 e e 图1 - 4a z a - h e n r y 反应、a c y l - p i c t e t s p e n g l e r 反肼l ：l a c y l - m a n n i c h 反应 f i g 1 - 4a z a - h e n r y , a c y l - p i c t e t - s p e n g l e ra n da c y l m a n n i c hr e a c t i o na c t i v a t e db yt h i o u r e a 1 2 双功能硫脲类催化剂 为了提高( 硫) 脲类催化剂在催化不对称反应中的立体控制能力，迸一步提高 其催化活性，通过分子内引入具有亲核活性的l e w i s 碱性官能团，许多小组设计 合成了可以同时活化亲电和亲核试剂的双功能催化剂【2 2 1 。 2 0 0 3 年t a k e m o t o 小组【2 3 j 首次报道了利用双功能硫脲催化剂5 促进的口硝 基苯乙烯与丙二酸二乙酯的不对称m i c h a e l 加成反应，对映选择性可达9 3 。随 后，该小组对其催化剂适用底物范围进行了更深入的研究，于2 0 0 4 年、2 0 0 5 年 分别报道了y ，函不饱和酮酸酯与硝基烯烃i 搁m i c h a e l 不对称加成反应【2 4 】以 第一章前言 及丙二腈与- 酰基晓，伊不饱和酰亚胺的m i c h a e l 加成反应。c h e n 小组将双功 能化的硫脲5 用于催化环状伊不饱和酮、肛苯甲酰基a ，伊不饱和酰胺与硫酚的 不对称m i c h a e l 加成反应，以及仅取代氰乙酸酯与乙烯基酮的不对称m i c h a e l 加 成反应【2 7 1 ( 图1 - 5 ) 。 e t o o c r 式慨o o c c 。咀满r oo r 众人儿b + oo n 0 2 f 3 c s n 八n 、 hh 7 q 4 侧二0 9 5 删y i e l d 5 8 1 一9 3 e e 。 5 ( 1 0 m 0 1 ) t o l u e n e r t 1 ，1 ，3 ，3 - t e t r a m e t h y l g u a n i d i n e c h 3 c n 。0 o ho 骨o 【js ( 1 0m o l ) r 姒q + c h 2 ( c n ) 2 瓦筹 u 。“ 5 ( 1 0 t 0 0 1 ) c h 2 c 1 2 4 am s - 4 0 8 1 2h o 6 3 一8 7 y i e l d 8 5 一9 2 e e a r 7 7 一9 9 y i e l d 8 4 一9 2 e e 9 5 一9 9 y i e l d 6 3 一8 5 e e 图1 5 双功能化硫脲催化的不对称m i c h a e l 加成反应 f i g 1 5a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a 2 0 0 4 年t a k e m o t o 小组 2 8 同样利用双功能硫脲5 催化硝基甲烷与芳香族醛 亚胺a z a h e n r y 反应，无需添加任何其他添加剂，得到了较好的产率和中等程度 的对映选择性。 c h e n 小组f 2 9 】还设计了双功能催化剂6 ，用于催化。 芳基氰乙酸酯与乙烯基苯 砜的不对稍；m i c h a e l 加成反应( 图卜6 ) ，对于a 烷基取代氰乙酸酯底物需使用亲电 6 n 第一章前言 性更强的乙烯基二苯砜才能取得较高的产率和对映选择性。 。c o o e t ：= t 0 6 i u ( e l n o e r n 0 4 l a ) m s r 、h 。+ 一s 0 2 p h 艺嚣紫r c n 叶ul ，了口o s 0 2 p h 7 3 一9 6 y i e l d 9 1 一9 6 e e p hs p h n 八n ，a r 南h h a r = 3 ，5 - ( 0 f 3 ) 2 c 6 h 3 6 图1 6 双功能化硫脲催化的不对称m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 6a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a 硝基烷烃与醛的不对称亲核加成反应( h e n r y 反应) n - - ；生成光学活性的伊硝基 醇，它是构建许多药物分子手性骨架的重要中间体。2 0 0 5 圭l z n a g a s a w a i3 0 j 等首 次报道了胍一硫脲双功能有机催化剂7 促进的脂肪醛与硝基甲烷的不对称h e n r y 反应，对于环己基甲醛的加成产率町达9 1 ，对映选择性可达9 2 。最近，该小 组【3 i 使用双功能( 尺，尺) 7 催化s 构型的a 取代的醛与硝摹甲烷的加成反应，实现 了很高的对映选择性和非对映选择性( 图1 7 ) 。但在( s 研7 催化下，该反应的对 映选择性和非对映选择性很差。对于用b o c 或c b z 保护氨基的投氨基醛，无论( 只。 尺) 7 ，还是( 研7 均无非对映选择性，产物的e e 值小于2 8 。 r 、，c h o l x f 3 c c h 3 n 0 2 ( 2 0e q u i v ) ( 尺，尺) - 7 ( 1 0 m 0 1 ) 的( 5 0t 0 0 1 ) ，k o h t o l u e n e - h 2 0 ( v ：v = 1 ：1 ) 2 4h o h r 丫o ：鲫饿8 6 9 ：糕9 1 i 刁l o 一习习? ，勺w x hh c r h 忡, c + 1 8 h 3 4 hh n v n r 钭八钭n v n c f 3 ， c f 3 o f 3 图l - 7 双功能化硫脲催化的不对称h e n r y 加成反应 f i g 1 - 7a s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a n a g a s a w a 小组还将7 用于催化非手性醛与硝基烷烃的h e n r y 反应，取得 了较高的对映选择性和非对映选择性。实验发现，具有仅支链的醛及脂环醛与硝 基乙烷反应时具有较高的非对映选择性( s y n a n t i ：9 7 ：3 9 9 ：1 ) 和对映选择性 ( 9 3 9 9 e e ) 。这是有机催化不对称h e n r y 反应目前报道的最好结果，但产率 e o n 、 鬯 r 第一章前言 中等，还有待提高。 金鸡纳碱及其衍生物已广泛用于催化有机不对称合成反应。金鸡纳碱分子 内含有l e w i s 碱性的喹咛环，通过其分子内c ( 9 ) 上的羟基引入b r o n s t e d 酸性的 ( 硫) 脲基团，则可得到能同时活化亲核和亲电底物的双功能有机催化剂。2 0 0 5 年 s o s 小组【3 3 】和c o n n o n 小组【3 4 】分别独立报道了( 硫) 脲基取代的金鸡纳碱衍生物作 为双功能催化剂。s o s 小纠3 3 】制备了4 个硫脲的金鸡纳碱衍生物，并通过实验， 发现催化剂8 a 8 b 对查尔酮与硝基甲烷的不对称m i c h a e l 加成反应表现出较高 的催化活性和对映选择性( 图1 8 ) 。 o r 2 + c h 3 n 0 2 8 b ( 1 0 m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i t o l u e n e ，r t ，1 2 2h f 3 3 a r = c h = = c h 2 8 b r = c h 2 c h a c f 3 8 0 一9 4 y i e l d 8 9 一9 8 e e 图1 8 金鸡纳碱衍生物硫脲催化的m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 8e n a n t i o s e l e c t i v em a n n i c hr e a c t i o nc a t a l y z e db yc i n c h o n aa l k a l o i dd e r i v a t i v e s c o n n o n 小组【3 4 】也将催化剂8 b 应用到了伊硝基烯烃与丙二酸二甲酯的 m i c h a e l 加成反应中，并取得了很好的效果( 图1 9 ) 。 o o m e o m e + r 式2 m e o j l 、r 八o m e 6 3 。9 5 y j e l d r 人n 0 2 7 5 9 9 e e 图1 - 9 金鸡纳碱衍牛物硫脲催化的m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 9e n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e lr e a c t i o nc a t a l y z e db yc i n c h o n aa l k a l o i dd e r i v a t i v e s 最近，w a n g 3 5 】等在8 a 催化下通过不对称串联m i c h a e l a l d o l 反应制备了具 有三个手性中心的含硫衍生物。d e n g 小组利用硫脲衍生物8 a ，8 b 分别催化了 - 叔丁氧羰基取氨基砜与丙二酸酯不对称m a n n i c h 反应【3 6 1 和吲哚与亚胺类化合 物的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应 3 7 】，都得到了较高的产率和对映选择性( 图1 1 0 ) 。 器里鸭卜一岭， 蓦| 第一章前言 c 。h 。姒6 器 o ho o 7 5 一9 7 y i e l d 9 1 一9 9 e e d r 2 ：1 人h n b o cp h + c h 2 ( c o o b n ) 2 器b n 8 孙戮掣 + n p 8 b ( 1 0m 0 1 ) e t o a c ，- 5 0 8 6 一9 8 y i e l d 8 6 一9 6 e e 图1 10m i c h a e l a l d o l 反应、m a n n i c h 反应和f r i e d e l c r a f t s 反应 f i g 1 - 10m i c h a e l a l d o l 。m a n n i c h f r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o nc a t a l y z e db yc i n c h o n a a l k a l o i d d e r i v a t i v e s 随后，d i x o n 3 8 】等报道了辛可咛硫脲衍生物9 催化的伊硝基烯烃与丙二酸二 甲酯的不对称m i c h a e l 加成反应，其中9 a 取得了最好的催化效果，反应的对映 选择性达8 2 9 7 。 9 ar = 3 5 - ( c f 3 ) 2 c 6 h 3 9 br = p h 9 er = 9 - d e o x ye p i c i n c h o n i n e 2 0 0 5 年，w a n g 小组【3 9 j 发展了一种轴手性的双功能化硫脲类催化剂l o ，催 化2 ，4 戊二酮与反式伊硝基烯烃的不对称m i c h a e l 加成反应，取得了较好的产率 ( 7 8 9 2 ) 和对映选择性( 8 3 9 7 ) ，并且将催化剂的用量降低到1m 0 1 ， 认为是真正意义上的催化不对称反应。2 0 0 6 年t s o g o e v a 小组1 4 0 l 报道了利用双功 能手性硫脲1 1 催化酮与硝基烯烃的不对称m i c h a e l 加成反应，取得了较高的产 率( 8 2 9 9 ) 和对映选择性( 9 0 9 9 ) 。在实验中发现，在反应体系中加入 1 5t 0 0 1 的醋酸和2 0 0m 0 1 的水后，可以明显提高反应的产率和对映选择性， 此催化体系被称为1 1 a c o h h 2 0 催化体系。 第一章前言 s n 八n hh n m e 2 1 0 p h p h s c r h ：一7 + 肖儿斟 t s o g o e v a 小组在研究中还曾利用硫脲1 2 催化丙酮与反移硝基苯乙烯的 不对稍；m i c h a e l 加成反应，所得产率为5 5 ，但产物的对映选择性却较高( 8 7 ) 。 经过对1 2 的分子结构进行优化，得到了结构更为简单但催化活性更高的催化剂 1 3 ，在h 2 0 和醋酸存在下该催化剂表现出很好的催化活性和对映选择性( 图 1 1 1 1 。 1 3 ( 0 1 5e c l u i v ) 瓜，n o ，jo i ia 黜芋葛喘)丫o 8 6 - 9 3 y i e i d a r 式峨+ 人t o 业l u e n e 筹r t4 0h乙n 0 2 8 4 地e e 旧、 a r 、”v 2 。一。一 图1 1 1 双功能硫脲催化的不对称m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 11a s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a 中国科学院上海有机化学研究所的t a n g 小组f 钢利用手性硫脲衍生物1 4 实 现了环己酮与反式伊硝基烯烃的不对称m i c h a e l 加成反应( 图1 1 2 ) ，实验中发现芳 环上的取代基不影响反应的产率和对映选择性。此乡 b 1 4 还适用于丙酮、丁酮、 异丁醛与硝基乙烯的不对称m i c h a e l 加成反应。 p 呲 n h s i n h p 篡 n h s i 、z h 第一章前言 1 4 ( 2 0m 0 1 ) n - b u t r y r i ca c i d ( 10m 0 1 ) n 0 2 8 7 一9 9 y i e l d 8 8 一9 8 e e s u 广y 八n 八n ，h hh 1 4 图1 1 2 双功能硫脲催化的不对称m i c h a e l 加成反应 f i g 1 1 2a s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a r i c c i 小组( 4 3 1 在2 0 0 5 年首次报道了利用硫脲衍生物1 5 催化的硝基烯烃与 吲哚进行的彳i 对称f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，取得了较好的效果( 图1 1 3 ) 。1 5 也 可视为双功能催化剂，1 5 分子中的硫脲单元通过氢键活化硝基烯烃，1 5 中的 羟基通过与吲哚分子中氮上的氢形成氢键来活化吲哚。该类反应为合成许多有价 值的光学活性的化合物如伊吲哚基乙胺和l ，2 ，3 ，4 - 四氢? 伊咔啉开辟了新途径。 + 泠n q 蒜舞 h 3 7 一8 8 y i e l d 7 1 一8 9 e e f 3 f 3 疥 露 hi - - 4 o - - = h 1 5 图1 1 3 双功能化硫脲催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应 f i g 1 - 13a s y m m e t r i cf r i e d e l c r a f t sr e a c t i o nc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lt h i o u r e a 酮的不对称氰氢化反应仍是一个极具挑战性的课。j a c o b s e n 删等设计了双 功能催化剂1 6 ，用于催化酮与三甲基硅腈的不对称亲核加成反应，并取得了很好 的效果( 图1 - 1 4 ) 。 o 一洲篙糯磬伊n 矿b u - 科t s 竹 8 1 一9 8 y i e l d 8 6 一9 8 e e 1 6 图1 1 4 酮的不对称氰氢化反应 f i g 1 - 14a s y m m e t r i cc y a n o s i l y l