（有机化学专业论文）酰肼聚合物试剂参与的杂环化合物的固相合成.pdf

浙江太学理擘硕士学位论文 摘要 本论文研究了酰肼聚合物试剂的制备及其在杂环化合物固相合成中的应用。 首先，从m e r r i f i e l d 树脂出发，制备了酰肼聚合物试剂，通过实验探索， 选择优化溶剂条件，我们选择六甲基磷酰氨( h m p a ) 作为溶剂解决了苯甲酸甲酯 树脂完全肼解转化的问题。 然后，将制备的酰肼聚合物试剂应用到一些杂环、稠杂环固相合成研究之中。 主要做了以下研究： a ) 酰肼树脂和二硫化碳在碱性条件下反应，环舍得到聚合物负载的2 一巯基 一1 ，3 ，4 一嗯二唑，进一步与亲电试荆反应后，三氟乙酸切割，合成了2 一 琉基一1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物； b ) 酰肼树脂和异碱氰酸酯反应，得到聚合物负载的氨基硫脲，氨基硫脲在酸、 碱不同条件下环合，生成聚合物负载的2 一氨基一1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物和3 一 巯基一1 ，2 ，4 一三唑衍生物，用三氟乙酸切割得到目标产物； c ) 利用酰肼化合物中得双亲核位点，可以与多种双亲电试剂发生分子内串连 反应，建立了稠杂环化合物的固相合成方法，并用于合成腺苷受体拮抗剂类 化合物的固相合成，高产率地得到了纯度较好的目标产物。 以上反应大部分原料价廉易得，操作筒便，反应条件温和，提供了l ，3 ，4 一 嗯二唑、1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物、3 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑衍生物及腺苷受体拮抗剂类 稠杂环化合物的固相合成方法。 一 坚：旦旦壁垒! 塑! 竺g 竺! 竺壁型i a b s t r a c t ht 1 1 i st h e s i s ，也ep r e p a r a t i o no fp o l y m e 卜s u p p o r t e da c y l h y d r a z i n er e a g e ma i l d 也e i r 印p l i c a t i o n s 证s o l i dp h a s eo r g a i l i cs y n t l l e s i so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw e r e d i s c u s s e d f i r s t ，r e s i n b 0 岫da c y l h y 血洒n ci sp 姊a r e d 舶mm e r r i 6 e l dr e s i n i nt 1 1 i sc o u r s e ， c o n v e r s i o no fm e m y le s t c rr c s i ni m oa c y l l l y d r a z i d er e s i nw a sa t t e m p t e du n d e rv a r i o u s r e a c t i o nc o n d i t i o n sw ef o l l i l dm a tr e s 访- b o u n dm e t l l y lb e n z o i ce s t e rc a nb ec o n v e r t e d c o m p l e t e l yw h e nh m p aw 罄u s e da ss o l v e n t t h e n ，t l l ew e l l - p r e p a r e dr e s n b o u n da c y l h y d r a z i n er e a g e mw a sa p p l i e di ns o l i d p h a s eo r g a n i cs y 州h e s i so f h e t e r o c y d i cc o m p o u n d s 0 1 l rm a i n w o r kw a s a sf o l l o w ： a )r e s i n - b o u n da c y l h y d r a 西n e眦t e d 谢也c s 2u i l d e rb a s i cc o n d i t i o n s ，t h e s e w e r ec y c l i z e dg i 、，i n gm er e s i nb o u n dl ，3 ，4 o x a d i 北o l e - 2 一t l l i o n e s t h e n t r e a t i n g w i t h e l e c t r o p l l i l i c r e a g e n t s ，c l e a v a g e d b y t f a ，1 ，3 ， 4 一o x a d i a z o l e 一2 一“o m sd c r i v a t i v e sw 鹊p r e p a r e d b )r e s i n - b o u i l da c y l h y d l 呖n er e a c t i n gw i mi s o “o c y a i l a t eg a v er e s i n - b o u n d t h i o s e l t l i c a r b a z i d c s ，w l l i c hc 髓b ec y c l i z e d i 1 1a c i d i co rb a s i cc o n d i t i o n s ， a 助r d e dr e s i n b o l l l l d2 一a r y l 姗i n o l ，3 ，4 一t h i a d i a z o l eo r4 b1 ，2 ，4 一t r i a z 0 1 e 一3一t h i o n e sd e r i v 砒i v e s a f t e rc l e a v a g e dw 汕t f a ，w eg o t 也ed e s i r e d c o m p o u n d s c )d i n u c l e o p h i l i cs i t ee x i g t si na c y l h y d r a z i n e ，w h i c hc a l lu n d e 唱ot a l l d e m r e a c t i o nw i mk i n d so fd i e l e c 仃o p h i l i cr e a g e n t s w b 印p l i e dr e s i n - b o l l i l d a c y l h y d r a z i n ei n t o s o l i dp h 嬲eo 唱a n j c s y n m e s i so fa d e n o s i n ea c c e p t o r i 1 1 1 1 i b i t o r s ，a f l dw eg o tu l ef u s e d1 ，2 ，4 一m a z o l 【1 ，5 c p 州m i d i n ed e r i v a l i v e si n g o o dy i e l d sa n dh i g hp u r i t i e s t h em e t l l o dp r e s e n t e di nm e s i sa l l o w sm u c hs 咖l i e rw o r k u pp r o c e d u r e s a n d t ks t a r t i n gm a t 甜a lw 嬲e a s y - a v a i l a b l e ，r c t i o nc o n d i t i o n 佻m i l d e 师c i e n t s o l i dp h a s eo 唱撕c 州h e s i so f 1 ，3 ，4 一o x 甜i 啪l e 一2 也i o n e s ，2 a r y l 锄i n o 一1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e ，4 肛l ，2 ，4 一t r i a z o l e 一3 t l l i o ld e r i v a t i v e sa n da d c n o s i n ea c c 印t o r i n h i b i t o r s 、v e r ed e v e l o d e d 浙江走学理学硕士学位论文 前言 酰肼是一类非常有用的n 取代分子，其化学反应活性高，可以用作许多重 要的有机分子的前体和中间体，例如，杂环，药物，高聚物，染料和照相材料。 它们在分析上的用途也被人们熟悉，如醛酮羧酸的检测。进行氧化的环状和非环 状酰肼衍生物的化学发光是另一个有趣且有用的性质2 。 这类有机分子的兴趣不仅在于大量的这类衍生物已经被证实具有生物和药 物活性，还在于由于c o - n n 部分的存在所引起的有趣的立体特性。由于亚甲基 和n h 基团的生物等排性，酰肼可以被看作氮杂氨基酸，许多关于这种吸引人的 有用的氨基酸结构的修饰给出氮杂肽的报道已有发表3 。 酰肼中的旺氮原子像酰胺中的氮原子一样参与共振结构，而b 氮原子有自 由的孤电子对，从而使基因有l e w i s 酸的性质，可以形成附加氢键或有不同的溶 解度的特征。 1 1 结构特点 由于n c o 键的部分双键的性质，理论上酰肼存在两种构象异构体，源于n 。碳键的受阻旋转，就像酰胺一样。然而，第二个氮原子n8 和连接在其上的取 代基以及连接在羰基的基团的存在，使得酰肼化合物更倾向于其中一个旋转构 象。虽然，取代酰肼的构象的系统的研究并未发表，但是有报道指出，n 。，n4 ，n 4 三取代的酰肼的构象取决于氮原子和羰基的取代基的大小。正如一般原理，当 酰肼氮原子被全取代的时候，n 4 碳键倾向于采取e 枸象。当酰基的r 基团为更 大立体需要的基团时，则是e 扣z 式的混合物4 。 o妒 r 夕科一一r 7 1 阉7 即一一 口2 j 、口1 r 2 n 、r 1 r 2 b 、r 1 r r e - 异柱，体 z 异描j 体 萨 r ，m 8 k n 茚 r 浙江大学理学硕士学位论文 o r ，儿、p h n h7 b 、h 无取代酰肼 o r 八导h r z 2 、r 1 o r u 、导h h ，特 n a 一取代酰肼 0 r 八芦r s n r 2 b 、r 1 n p ，n 争二弗汁曙目阱n a ，n b ，n b - 三邳汁谨目6 明 在研究过程中，有人合成了一些三取代的酰肼并且通过a s i s 实验测定了它 们在溶液中的构象。正如s k 瑚p p 所预想的4 ，在溶液中三取代的酰肼采取e 构 象更加稳定。他们发现合成的下列酰肼，在溶液中要么全以e 构象存在，要么 以e 构象占主体的混合物的形式存在。如展示的，当酰基有大的取代基团时，z 和e 对映体同时存在。 o r 八导r 1 n m b 、m e r=mephef=)e 罗刊懈 r = 2 - c j p h 2 ，6 d i c 卜p h ，2 一m e p h ，2 c f 3 p h = = ) e ，z 芋刊匈仁阵i 勺牦香台舷 三取代酰肼的e 式优先选择可以用电子和立体因素解释：如果考虑z 式异构 体的三种不同构象b ，c 和d ，就会很明显发现立体因素和电子因素都对它的稳 定性有贡献。 在结构b 中，氧和d 氮的孤电子对之间有排斥力；结构c 也不是优势结构， 由于r 1 ，r 2 取代基扣羰基基团间的立体拥挤，而在结构d 中酰肼骨架在一个平 面上，也是不稳定的完全共轭的6 一丌电子结构部分占据了反键轨道。在e 式异 构体a 中也是这种情况，经计算，简单模型酰肼的平面结构比锥形结构要高1 5 k c a l m 0 1 4 e e m m o 儿r r 浙江走学理学硕士学住论文 。 八，r 3 rn 口 ：i _ r 2 r a c b d 由于以上结构特点，酰肼有多个反应位点，可以进行多种反应，在有机合 成反应以及药物的合成筛选中有广泛的用途，尤其是杂环的合成。 1 2 酰肼类化舍物及其衍生物在杂环合成中的应用 酰肼类化合物有多个反应位点，其可以只有一个n 原子参与成环反应，也可 以以n n 部分参与成环反应，还可以以c o n n 部分参与成环反应。 k e b i nr c a m p 0 3 等人报道了由酰肼合成了用于治疗风湿性关节炎的消炎镇 痛药茚甲新7 。 。n n ， 、i 眵 n h 2 o s c h e m e1 c 0 2 h c h 3 t h o m a sk u r z 和n a l i dw i d y a n 报道了分别用c d i 和c d t 合成n “，n “一二酰 肼的方法3 。产率分别为6 5 7 5 和5 0 一6 9 2 r ， 口墨r p 旷如 o i = ( q r 2 r r ， p 旷如 o i 八 q r 小q p 呵洲如 o i 儿 q 膏 g 器 浙江大学理擘硕士学位论文 o h c d r 17 。c n 。殳n 剑 r 1 7 c n r h 2 n n 、r 3 e 1 3 n 超：姆 o hc d t r 1 八c 0 2 e t 】- - - - +g r 1 “、c 0 2 e t r 2 h 2 n n 、r 3 s c h e m e2 p e r 印i c h k a 也有关于环状酰肼化舍物的报道9 。 o r 2 n r 3 4 哑0 0 尝n 嚣- 嚓 8 3 4 7 s c h e m e3 6 4 9 0 o n h p h 醉霄 n n h n o 芦 0 j _ ( r 吖- 山 夕r c 广o _ j 芸 ：一= z 工喇 、 及 茇 蠹蒜 譬吼 厂o 等矿。 浙江太学理学硕士学位论文 含桥环酰肼的报道1 0 o 酰肼参与的开环一闭环反应 b a r ：p h ： c a r ：一p h ： d a r ：- p h ： r ：h r ：- c h 2 p h r ：一p h s c h e m e4 强n m e 9 0 9 7 7 5 1 1 1 5 1 7 s c h e m e5 经由氮杂w i 仕i g 试荆，氮杂累积双键的串连反应1 2 寸一c 0 0 日 i ，奠 、；7 、n = p p h 3 4 a 5 a ：a r l = p h 4 b 5 b ：a 一= 4 - c i c 6 h 4 f r ，c o o e t u 、n ：c ：n a 一 0 o q 扭著舻 9 9 t r a n s 9 6 由于c = n 键的电子云密度较低，所以腙比亚胺更容易接受进攻。三电子九键 的相互作用可以稳定过渡态而得到氨基自由基加成产物。 秦和弗瑞斯特曾报道过，在化学计量的氯化锌做活性剂和三丁基锡烷作自由 基介质中的手性n 酰基腙和二级和三级烷基自由基双手性中心选择反应 ( s c h e m e1 6 ，1 7 ) 。比较纯的手性中心加成物可以有选择性的转化成活性的苯甲 酰胺而没有经过b l l l i ，苯酰的氯化物和s m l 2 的差向异构处理。还发现一级烷基自 由基和手性n 一酰基腙如果在路易斯酸i n c l 3 和自由基煤质 m n 2 ( c o ) 1 0 】以及在照射 浙江大学理学硕士学位论文 下也能够反应( s c h 锄e1 7 ) 。 够 r ，跫h 奄n r 2 i ( 1 0 e q u i v ) z n c l 2 ( 2 e q u ；v ) e t 3 b ( 1o e q u i v ) b “3 s n h ( 5 e q u i v ) ，0 2 c h 2 c 1 2 ，e 1 2 0 ( 2 ：1 ) 一7 8 t or t r 1 = e t p h r 2 = i p r ，c c 5 h 9 ，。c 6 h 1 1 ，t b u 。乜一一口 ，n 2 8 8 3 l h 葡d i 呙主7 _ 9 9 1 ( r 1 = e i ，r 2 = i p n a ) b u l l ，b z c i ，( 8 3 ) b ) s m l 2 ，h m p a 厂r h f h n b zo 丫o 人+h 山 r 1 、h 色n s c h e m e1 6 m “2 ( c o ) 1 0 ( 2 0 e q u i v ) i n c l 3 ( 2 2 e q u i v ) h v ( 3 0 0 n m ) ，- - - - - - u ，- - u - - - - - - + - - - u r ，- - ，- - - - r ，r - - - - - r ，- r - - - - - 一 c h 2 c 1 2 ，2 d a ) n a i ，2 - b u t a n o n e ( 8 9 ) 一 b ) b h 3 t h f c ) b o c 2 0 ( 6 6 ，2 s t e p s ) h y 葡 忡：入广、少c ( r ) - n - b o c - c o n i i n e s c h e m e1 7 6 5 d r = 9 5 ：5 o7| ， 审l n 。： o 、。b 斗，n l 、h 吣 、z = p _ 人 晚 衙 浙江大学理学硕士学位论文 在这些反应中，和前面的讨论一样有良好的手行选择性。光解可以使m n m n 均裂成一级自由基，因此避免使用剧毒的锡试剂。自由基反应中，【c m n ( e o ) s 和 一级卤化物反应活性高于二级和三级卤化物。 2 组合化学 组合化学作为一种新颖而富有创造性的有机合成与生物活性评价技术，具有 简便、快速、高效、易于实现自动化等特点。该技术一问世便在新药的研制中显 示出巨大的潜力，被称为新药研制中的“革命性突破”。问世于2 0 世纪6 0 年代的 固相有机合成是组合化学最重要的内容。1 9 63 年美国化学家m e r r i f i e l d 教授发表 了第一例用固相树脂为载体的四肽化合物( l e u a l a g l y v a l ) 合成的文章“，标 志着当代固相有机合成化学的开始。半个世纪以来，回相有机合成已经从最初的 肤合成扩展到各类有机小分子及复杂天然产物合成。目前，固相有机合成( s p o s ) 仍处于快速发展阶段，是譬今有机舍成化学的研究热点和前沿领域。它的发展方 向包括：一方面，利用聚合物栽体进行多步反应来合成新的、具有生物活性的分 子，并通过组合化学的方法建立分子库，以适应高通量药物筛选的需要；另一方 面，研制新型高效的聚合物试剂和催化剂，以替代传统的低分子试剂用于有机合 成之中”。 s p 0 s 具有以下特征： 1 、反应过程中便于快速分离提纯，特别是在小量和微量反应中的分离与纯化， 并可通过洗涤除去在液相中生成的副产物，简化分离纯化的过程； 2 、可通过增加液相反应物的用量来提高反应产率，液相中过量的反应物可在反 应完成后通过洗涤除去： 3 、 “稀释原理”的应用，交联度高而负载低的树脂( 衍生化官能团 c 。呲 2 n h 2 n h 2 一h 2 0 ( 班：y 娶n h n h ： 3 s c h e m e1 4 将甲酯树脂2 在9 0 下，和过量水合肼作用生成相应的酰肼树脂3 。 在反应溶剂的选择上，我们做了如下研究： a 我们采用类似实验较常用的溶剂一甲醇一作为溶剂，反应4 小时，检测， 发现只有7 0 的转化率，考虑到固相反应需要的时间要长一些，我们又 延长时间至2 4 小时，再次检测，转化率为7 l ，没有明显的提高，如图3 ， 1 7 16 c m - 1 酯羰基( c = 0 ) 的伸缩特征峰未完全消失； b 我们用甲醇和六甲基磷酰氨( h m p a ) 的混合溶液作为溶剂，反应4 小时， 检测，转化率为8 8 ，有了明显的提高； c 我们完全采用h m p a 作为溶剂进行反应，4 小时后，检测，发现2 完全转 化为3 ，如图4 ，1 7 1 6 c 正1 酯羰基( c = o ) 的伸缩特征峰完全消失。 浙江太擘理学硕士学位论文 圈3 ( 甲醇树腊在甲醇中肼解后的f t i r 谱图) 图4 ( 甲醑树脂在删p a 中肼解后的f t i r 谱图) 因此，在此反应中，h m p a 是必需的，它可以使反应进行得更彻底；甲醇不可以 作为溶剂，因在甲醇中，甲基树脂的肼解反应不能彻底进行。 缸外检洲 酰肼树脂3 特征：3 3 0 0 3 4 0 0c m - 1 出现( n h ) 伸缩振动两重峰，17 1 6 c 盯1 酯 羰基( c = o ) 的伸缩特征峰消失，1 6 0 5c m 1 树脂骨架振动峰处出现宽的肩峰，12 7 7 c m l 宽的c 一0 伸缩峰消失，1 2 4 9c m “出现宽的强峰。 浙江大学理学硕士学位论文 通过元素分析n ，测定功能基含量为1 6 m m 0 1 g 小结：通过条件的选择优化，利用m e r r i f i e l d 树脂，制备了酰肼树脂，并对 其上载率进行了测定。 第二节2 琉基1 3 ，4 嚼二唑及其衍生物的固相合成 1 ，3 ，4 一噫二唑衍生物是一类用途十分广泛的有机五元环化合物，不仅在染料、 光敏物质及电子材料方面有广泛的应用3 ，而且还具有杀菌4 、抗低血糖、利尿、 抗病毒、降压5 等医药活性。国外公司相继开发了舍1 ，3 ，4 一嗯二唑结构的农药， 如除草剂曙草酮( o x a d i a z o n ) 、杀虫剂嘿虫酮( m e t o x a d i a z o n e ) 等。s u b m h m 姐y a 等报 道了含氟取代苯基化合物对金黄色葡萄球菌( s a l 聃u s ) 的m i c 为1 0 m 1 6 在研究酰腙的立体化学的过程中，b u s c h 和s t a r k e 在氢氧化钾的乙醇中，用 苯甲酰肼和二硫化碳反应盐，然后将其甲基化得甲酯i 。7 ，、。 分hh c e h s 一岂一；j 一；j 一垂s c h 。 ，、 分hh 舅。 c e h s g 一；j 一| 一言一fk 。 不久，h o g g a n h 等人发现无论钾盐还是酯都可以在煮沸的吡啶中转变成2 苯基 一5 。硫基1 ，3 ，4 一嗯二唑。8 洲从s h c 6 h 5 0s h r i c h a r dw y o u g 和k a t h r y n h fw o o d 阐述了其反应机理。9 浙江大学理学硕士学位论文 c 。h 。一显 j 一 一昆。一c h 。+h 。 o h c 6 h 5 一s n p jn s = c s c h ， o h c 6 h 5 一早一n 9o ln h s c s c h 3 厂目 i c 6 h 5 一c 、1 j h ojc s h 0 i s c h 3 n n 洲从s h c 6 h 5 h n c 6 h 5 一( 尹h o 一年一s hc 6 h s c h e m e1 s c 一n h ，i n s c s c h 3 n n 刖u 、 c 6 h ；、o、s c h 3 3 由于吡啶对环境的污染比较严重，c h a r i s t o s 对其进行了改进用氢氧化钾代替 了吡啶1 0 。也可以用三乙胺作为碱。1 1 曰 h p h c n n h 2 1 1c s 2r = k o h s ：e t o h 12r ：h c i ，s ：h 2 0 h n ，弋p h ，步一o s s c h e m e1 6 t s u t o m u i s h i k a w a 介绍了利用缩舍剂氯化2 氯一l ，3 二甲基咪唑盐的合成方法1 2 。 h 制i 八 llliv一l，c，) 浙江大学理学硕士学位论文 o 八 r ， n h n h 2 c s 2 n n h r 义s h n n h r 弋s h n e l 3 e t 3 n 2 e a u i s o i v e n t 一仓州e s c h e m e1 7 通过比较各种反应的优缺点，以及考虑到固相合成的便利条件，我们选择了 氢氧，化肭作为碱的方法进行固相反应试验，发现效果比较理想。 进一步，用氢氧化钠处理树脂4 ，和亲电试剂( r x ) 反应，得到相应的树脂 5 ，最后将树脂5 在二氯甲烷( d c m ) 中用1 0 三氟乙酸( t f a ) 切摔，通过简单过 滤，蒸发掉溶剂后，即可得化合物6 ，不用进一步处理，就可得到较好的纯度。 1 2 一t t 一1 ，3 ，4 一鼍二喳的制备 一小毒进：掣o p 。泌孓s h 3 4 s c h e m e1 8 酰肼树脂加入到乙醇，n a o h ，水的混合液中，搅拌下滴入c s ：，立即呈蓝 色，加热回流，反应后，酸化，即可得到4 。f t i r 中，红外峰1 6 0 5 消失，在1 6 1 2 c m “ 出现新吸收峰。 2 2 一t 一1 ，3 ，4 二喳与素电试剂r x 的反应 浙江大学理学硕士擎住论文 o 4 o 孓s h 半r 、户s h 蔽一v s c h 钮e1 9 s r 2 4 2 一巯基一1 ，3 ，4 一嗯二唑树脂经1 0 n a o h 处理后和过量的亲电试剂r x 反应 生成5 a i 。 3 树的切捌 = = _ 、 n n t f a r 一 n n 。太少气少 r i 弋少弋沁- r 5 a - i6 a i s c h e 皿e1 1 0 将树脂5 a i 用三氟乙酸切割后，简单过滤洗涤后，浓缩蒸除低沸溶剂即可 得目标产物6 a i 。 1 a b l el2 一囊基一1 ，3 ，4 一嚼二唑衍生物的合成 “酰肼树脂上载率为基准的粗产品的产率 6 h p l c 分析测定 奉章小蛄 从m e r r i f i e l d 树脂出发，成功的制备了酰肼聚合物试剂，并与c s 2 在碱 生条 件下反应，制得了聚合物负载的2 - 巯基一1 ，3 ，4 嗯二唑试剂，进一步与n a 0 h 作用 刊芦o n 、 沪 浙江大学理学硕士学位论文 后和卤代烷烃，烯炳基溴，苄氯，卤代酮等多种亲电试剂反应，而后切割，得到 了2 ，5 二取代1 ，3 ，4 噫二唑衍生物。反应有很好的产率和较高的纯度，温和的条 件适合于组合化学自动化合成此类化合物库。 参孝文献 1 k a t r i t z k y ，a r 。；q i ， m ； f e n g ，d m ；z l 谊n g ，g f ； g i 伍t h ， m ，c ； w a t s o n ，k o r g 三眦1 9 9 9 ，俐，1 1 8 9 - 1 1 9 1 2 陈耀祖，制。分张1 9 8 1 ，北京，高等教育出版社，p 2 6 1 2 6 2 3 h w a n g ，s w ：c h e n ，y 4 口盯。聊d 尼c “，p s2 0 0 2 ，5 砂：5 4 3 8 5 4 4 3 4z o u x j ，l a il h ，j i n g y j 爿g r f cj 1 0 0 dc 饧8 珊 2 0 0 2 ，5 d 影，3 7 5 7 3 7 6 0 5 p o n t i c e u o ，g s ；e n g e l h a r d te l ，b a l d 、i nj j j 胁把r d o 圮“cc h e m 1 9 8 0 ， ，7 4 2 5 4 2 7 6 s u b r a h m 孤y a b k ，k 啦h i k e y a n m s ，s h i v a r a m a h b ，c t a l 加托聆jc 佟p m 2 0 0 4 ，4 3 b ：1 7 6 5 一l7 6 9 7b u s h ，m ；s t a r k e ，m j ：融c 厅p m1 9 1 6 ，【2 】9 3 ，4 9 8 h o g g a n h e j p 脚& c 1 9 5 2 ，1 8 1 1 9r i c h a r dw y ； k a t h r y n ，h w j m e r ( 确g ms b c1 9 5 5 ，7 7 ，4 0 0 3 1 0 c h 撕s t o sd a ；v a g e n a sg v ，胁招加缈加劭硎，1 9 9 43 仰，1 5 9 3 8 ； 1 1 h e n r y kf ，a 彻ac 姗o c k a j a n o 、i c z 尸矗d 印 胛姗，- 鼬抱r 口柑彤，f c o 门鲫d 加p r e 缸f 8 de k m e 苫，2 0 0 0 鲋，6 7 - 8 1 ； 1 2 t s u t o m ui ，t s u t o m u1 ，魄p m1 9 9 9 ，以6 9 8 9 6 9 9 2 浙江太学理学硕士学位论文 第二幸l ，3 ，4 - 噻二唑乖1 ，2 ，4 一三唑及其衍生物的固相合成 引言 近年来，人们对噻二唑及其衍生物进行广泛研究，因为这些化合物中有许多 有令人感兴趣的生物性质，例如抗茵作用”。3 1 ，抗结核作用“1 ，抗炎作用”7 ， 抗惊厥作用“”，抗高血压作用“1 ，局部麻醉作用1 ，抗癌作用”“1 和低血 糖作用“”。 对分枝杆菌感染的治疗目益成为重要的问题，尤其是肺结核，因为出现了抗 药性。为了合成新抗肺结核的药物，人们合成了1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物。s e v i m r o li as 等人研究发现2 一( 4 一氯苯胺基) 一5 一( 4 一氨基苯基) 一1 ，3 ，4 一噻二唑( i ) 对分 枝杆菌肺结核有5 7 的抑制作用“在后续研究工作中，他们发现2 一苯胺基 一5 一( 4 一氟苯基) 一l ，3 ，4 一噻二唑( i i ) 有更高的抑制活性”。 州9 型日c ir 浏目囝 i 随着过氧阴离子自由基在类风湿性关节炎病理学所起的可能作用的提出”， 以及实验证实过量过氧化物是使炎状过程持续的趋化性因素”。2 ，一些具有去除 过氧阴离子自由基的药物已被广泛研究”，1 ，2 ，4 一三唑及其衍生物就是其中一部 分。例如，【4 一苯基一5 一( 3 ，4 ，5 一三甲氧基苯基) 一4 h 一1 ，2 ，4 一三唑一3 一】巯基乙酰肼 ( i i i ) 具有消炎作用“ h n 处s n h 2 1 ，2 ，4 一三唑及其衍生物还被用作配体2 5 浙江大学理学硕士学位论文 1c 1 2 c = c c l 2 r k o h 。s ：e t o h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2r ：n i c l 2 s e t 0 h s ：h 2 0 第一节2 氨基一1 ，3 ，4 噻二唑及其衍生物固相合成 1 9 6 1 年，有人报道了盐酸条件下的环合反应“ sn h 忡8 一| 一| j 一8 一帅型竺型乎 p h c n n c n h p h + s c h 鲫e2 1 异硫氰酸酯与四嗪的【2 + 4 l 的d a 反应2 n n h 用k ，f e ( c n ) ；催化环合反应2 8 s c h e m e2 2 s h p “h n c n 一临日9 “ n h p h n h 户h 一，p 忡h 、， p 阿 s c h e 皿e2 3 酰肼与异硫氰酸酯在有机碱下的缩合反应2 9 卅弛_ h _ “脚一p 。禽帅h 浙江大学理学硕士学位论文 酰肼与异硫氰酸酯在浓硫酸条件下的缩合反应” 附山蒜“惭一p p 帅h 1 氨基硫朦树鹏的制备 o r 。奇h ：毫h 阻 37 s c h e m e2 6 酰肼树脂3 和异硫氰酸酯以乙醇为溶剂，加热回流6 小时，洗涤干燥，即 可得氨基硫脲树脂7 。 红外检测 氨基硫脲树脂7 特征：3 3 0 0c m 1 左右出现州h ) 伸缩振动三重峰，1 6 5 0 16 7 0 c m 。出现中等强度的硫羰( c = s ) 伸缩振动特征峰。 2 2 一氨基一1 ，3 ，4 噻二唑衍生物树脂的制备 、。 3 圳n h l 一 3 叶， 7 氨基硫脲树脂7 在浓硫酸中， 1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物树脂8 。 红外检测 c o n c h 2 s 0 4 o p 。 浏：孓h - a r 8 s c h 锄e2 7 室温搅拌8 小时缩合，然后洗涤干燥，得 浙江大学理学硕士学位论文 1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物树脂8 的特征：3 3 0 0c m 。左右( n h ) 伸缩振动三重峰消失， 1 6 3 1c m 1 出现中等强度的宽峰。 o r 。 汉； 啸 8 t f a d c m s c h e m e2 8 h 。岔之 9 a f 将所得树脂在二氯甲烷中，用三氟乙酸切割8 小时，乙醇、二氯甲烷洗涤后 将滤液蒸除得较为纯净的目标产物9 a f 。 2 氨基一1 ，3 ，4 - 噻二唑衍生物的制备 用浓硫酸作为缩合剂比较好，可以提高缩合的效率，使反应进行的更完全彻 底，而且更方便与树脂分离，只要用水将硫酸洗涤干净即可。 浙江大学理学硕士学位论文 第二节2 一烷硫基一1 ，2 ，4 一三唑及其衍生物固相合成 合成单环的1 ，2 ，4 一三唑环有比较简单的方法”。用酰肼和异硫氰酸酯反应后 在碱性条件下环合 也可以合成并环” 其路线如下 o r ：p o c k 2 h 伽u x l j a i h 4 t h f 1 5 h r e f l u x 1 1 2 1 2 2 31 4 1 51 1 1 升 n c s ，s = o h 3 h ，嗍“n ， 罴缈黼 2 2rh c l ，s = 心qn 眦d 吲 o 飞。 3 1 俐r h b 。h ，s = e 1 0 h 幼，n v 3 2s：h如鹄 m 篓陀凝 r ：l i a i h 4 s ：t h f ，s ：e 1 2 0 ，2 h ：15 h ，r e 啊u x d h斤、 r ：h ，ol ” | i i c s 2 ，s ：e t 。h ，4 h n 、n 乡 入 r ：n 2 h r h 2 0 ，s ：m e o h 3 h r t b 。 。焱 | p h c ( o e l ) 3 p h ( 0 e 1 ) 3 1 h ，悖n u x 啊n h 2 | | s 八、n h 弱 浙江大学理学硕士学位论文 我们用树脂酰肼和异硫氰酸酯在乙醇中加热回流，生成产物7 ，再用5 氢 氧化钠作为溶剂，反应生成产物1 0 ，然后在2 m 氢氧化钠的乙醇中与亲核试剂r x 反应，得到产物1 l a i ，最后用1o t f a 的d c m 溶液进行切割，得到较为纯净的目 标产物1 2 a i 。 1 氨基硫膳树脂的制备 o r 。口8 _ n h n h ：毫 q r 。蛋2 训翩一 37 酰肼树脂3 和异硫氰酸酯以乙醇为溶剂，加热回流6 小时，洗涤干燥，即可得 氨基硫脲树脂7 。 2 1 ，2 ，4 一三唑衍生轴树脂的制备 r 娶越 7 r 哭s 1 0 将树脂7 在5 氢氧化钠溶液中加热环合，得树脂1 0 虹外检测 三唑树脂1 0 的特征：3 3 0 0c m 1 左右叫- h ) 伸缩振动三重峰消失，3 2 9 0c m 。左右出 现伸缩振动的单峰。1 6 5 0 一1 6 7 0 锄1 中等强度的碛羰( c = s ) 伸缩振动特征峰消失。 g 八。 泸：哭s 兰竺坚q r 。奇芝：父s r a ra r 1 0 1 1 e h 树脂1 0 在碱性溶液中，生成硫负离子，与亲核试剂r x 反应，生成1 1 a i 。 红外检测 三唑树脂1 l a i 的特征：3 3 0 0 锄“左右无( n h ) 或( s - h ) 伸缩振动峰。 3 1 。2 ，4 一三唑衍生物树膳的切割 堂兰查兰兰竺翌主苎竺丝查丝 一n h n 夕壬s a r 。nh nnhnnh n心nh k ，r 浙江大学理学硕士学位论文 第一节a 。氰基胺的制备 首先，利用不同方法合成了不同系列的0 l 一氰基胺。 萘环在很多生物体中具有活性，可以通过下列方法合成 + 9 5 “ 3 2 1 5 b 。 8 09 0 。恤 邺。吼。，。 315c心，h 8 89 0 怕。气产。，。： 41 5d，氐，轴 8 79 2 妒 h 浙江太学理学硕士学位论文 奉章小结 利用酰肼树脂和双亲电试剂氰基亚胺酯进行分子内串连反应，建立了固相合 成腺苷受体拮抗剂类药物的方法。反应有很好的产率和较高的纯度。 参考文献 1 ( a ) r a l e v i c ，v ；b u r n s t o c k ，g p 甜珊口正r 已v 1 9 9 8 ，j o ，4 1 3 4 9 2 ( b ) f r c d h o l m ， b b ；a r s l a n ，g ；h a l l d n e r ，l ；k m l l ，b ；s c h u l t e ，g ；w a s s e m l a n ，w p 而口r 聊口c 以 2 呻0 ，j 卯，3 6 4 - 3 7 4 2 b 茁a l d i ，p g ；c a c c i a r i ，b ；s p a l l u t o ，g ；b e r g o i l z o i l i ，e ；d i o n i s o m ，s ；0 n g i n i ，e ； v a r a i l i ，k ；b o r e a p a 胁dc 矗e m 1 9 9 8 ，4 j ，2 1 2 6 - 2 1