（有机化学专业论文）含氮杂环化合物—吲哚及吡唑衍生物的合成与生物活性研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：豸茂芝 日期： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许 论文被查阅和借阅：本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部 分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名组导师签名：幽日期：坐。二7 f 山东大学硕士学位论文 摘要 含氮有机化合物分布十分广泛，而且包括着多种多样的化合物。吲 哚和吡唑是含氮有机杂环化合物的两大类型，它们也是有机化学家研究 的热点问题。 在细胞凋亡诱导剂的研究中，我们设计并合成了一系列小分子化合 物，筛选出具有良好生物活性的化合物在吲哚衍生物的合成研究中， 我们以芳香酸为原料，经酰化，口酮酸酯a h 的取代反应，酸化脱乙酰 基，生成取代的芳甲酰乙酸乙酯而后，与2 ，4 二硝基氯苯经过亲核置 换，还原环化反应生成三种6 氨基吲哚化合物为了进一步扩展此类化 合物的反应，以2 - 甲基吲哚化合物为例，在催化剂作用下，与乙酰乙酸 乙酯生成烯胺，环化合成9 羟基2 ，7 二甲基- l h 吡咯【3 ，2 - 刀喹啉- 3 一羧酸 乙酯此外，值得提出6 ( 4 乙氧羰基2 - 丁烯氨基) 2 甲基吲哚- 3 羧酸 乙酯进行闭环反应的区域选择性，应该有两种可能，即在吲哚环的5 - 位 和吲哚环的7 位闭环结果表明高选择性地进攻吲哚环的7 - 位生成2 ，7 - 二甲基一9 - 氧代- 6 , 9 二氢1 h 吡咯【2 ，3 胡喹啉3 羧酸乙酯或9 羟基2 ，7 二 甲基1 h - 吡咯【2 ，3 f 】喹啉3 羧酸乙酯，而不是进攻吲哚环的5 位通过 1 hn m r 、i r 、m s 对所得化合物的结构进行表征我们进行了初步的生 物活性试验，筛选出了具有良好抗癌活性的吲哚类化合物2 苯基- 3 乙氧 羰基- 6 - 氨基吲哚 许多天然化合物中含有吡唑杂环结构单元，吡唑化合物具有许多生 物活性在本论文中，我们先通过取代苯甲酸与氯化亚砜反应，使芳香 酸生成酰氯而后在碱的作用下，乙酰乙酸乙酯与取代苯甲酰氯发生酰 基化反应，首先合成了四种( e ) 2 - 芳基2 羟基亚甲基3 氧代丁酸乙酯。 随后再与肼和苯肼作用，经过缩合、环化、重排过程生成一系列多取代 吡唑衍生物。在中间体( e ) 2 芳基2 - 羟基亚甲基3 氧代丁酸乙酯的制备 过程中，苯环上取代基对反应影响很大，吸电子基团使羰基碳的正电性 更大，易于碳负离子的进攻因而苯环上具有吸电子取代基的取代苯甲 酰氯在碱性条件下更容易与乙酰乙酸乙酯反应，产物收率高通过对反 应深入的研究，我们提出了可能的反应机理。通过1 h n m r 、i r 、m s 对 山东大学硕士学位论文 取代吡唑衍生物进行了表征 总之，本论文以一系列取代芳香酸为原料，合成了吡唑和吲哚两大 类化合物，并研究和探讨了有关反应，提出了合理的反应机理。为进一 步设计、开发含氮有机化合物奠定了基础 关键词：吲哚，吡唑，缩合，环化反应，合成 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t o r g a n i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e nd i s t r i b u t eq u i t ea b r o a d l ya n d i n c l u d ev a r i o u sc o m p o u n d s a m o n go ft h e m ，i n d o l e sa n dp y r a z o l e sa r eo f g r e a ti m p o r t a h c ea n dt h e y a r ea l s oh o t s p o t st h a to r g a n i cc h e m i s t sa r e r e s e a r c h i n g i nt h es t u d y i n go fc e l l a p o p t o s i sa g e n t ，w eh a v ed e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e das e r i e so fs m a l ! m o l e c u l a rc o m p o u n d s ，s c r e e n e do u t s o m e c o m p o u n d st h a tp o s s e s sg o o db i o a c t i v i t y w eh a v es y n t h e s i z e d t h r e e 6 - a m i n o i n d o l e sv i as n a rr e a c t i o n ，r e d u c t i o na n dc y c l i z a t i o nt a n d e mf r o m 2 , 4 一d i n i t r o c h o i o r o b e n z e n ea n ds u b s t i t u d e db e n z o i ca c i d i no r d e rt oe x p a n d r e a c t i o n si n v o l v e i n gt h e s ec o m p o u n d s ，w ea l s oh a v es y n t h e s i z e de t h y l 9 - h y d r o x y - 2 ，7 d i m e t h y l 一1 h - p y r o r o l o 3 ，2 - j q u i n o l i n e 3 c a r b o x y l a t ev i at h e r e a c t i o no f6 - a m i n o i n d o l ew i t he t h y la c e t o a c e t a t ei nt h ep r e s e n c eo f c a t a l y s t s f u r t h e r m o r e ，w es h o u l dp u tf o r w a r dt h e r ea r et w op o s s i b i l i t i e si n t h ec l o s e dr i n gr e a c t i o no fe t h y l6 - ( 4 e t h o x y 4 - o x o b u t 一2 c a 一2 一y l a m i n o ) - 2 - m e t h y l 1 h i n d o l e - 3 一c a r b o x y l a t e ，n a m e l y , i n5o r7m o i e t yo fi n d o l er i n g t h er e s u l ts h o w st h a tt h e7m o i e t yi sa t t a c k e ds e l e c t i v e l ya n de t h y l 2 ，7 d i m e t h y l - 9 o x o 6 ，9 一d i h y d r o i h p y r o r o l o 3 ，2 4 q u i n o l i n e - 3 ，c a r b o x y l a t e o re t h y l - 9 - h y d r o x y - 2 ，7 - d i m e t h y l 一2 h p y r o r o l o 3 ，2 4 q u i n o l i n e - 3 c a r b o x y l a t e h a sb e e no b t a i n e d t h es t r u c t u r e so fc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r ，m s a n d1 hn m r w eh a v ec a r r i e do u tp r e l i m i n a r yb i o l o g i c a le v a l u a t i o na n d s c r e e n e do u ti n d o l ed e r i v a t i v ee t h y l6 - a m i n o 2 p h e n y l ih i n d o l e 3 c a r b o x y l a t et h a tp o s s e s sg o o db i o a c t i v i t y al o to fn a t u r a l c o m p o u n d s c o n t a i n p y r a z o l e s t r u c t u r e p y r a z o l e d e r i v a t i v e sp o s s e s sm a n y b i o a c t i v i t i e s i nt h i s p a p e rw ef i r s t o b t a i n d s u b s t i t u t e db e n z o y lc h l o r i d ev i at h er e a c t i o no fs u b s t i t u t e db e n z o i ca c i da n d s o c l 2 t h e nw eh a v es y n t h e s i z e d ( e ) e t h y l2 - a r y l - 2 h y d r o x y m e t h y l e n e 3 - o x o b u t a n o a t e t h r o u g h t h ea c y l a t i o nr e a c t i o no fs u b s t i t u t e d b e n z o y l c h l o r i d ea n de t h y la c e t o a c e t a t e f i n a l l yp y r a z o l ed e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e d 坐奎查芏璺主兰垡丝兰 b yt h er e a c t i o no f ( e ) e t h y l2 - a r y l 一2 h y d r o x y - m e t h y l e n e - 3 - o x o b u t a n o a t e w i t hh y d r a z i n ea n dp h e n y l h y d r a z i n e i nt h ep r e p r a t i o no fi n t e r m e d i a t e ( ) e t h y l2 - a r y l - 2 h y d r o x y - m e t h y l e n e - 3 - o x o b u t a n o a t e ，s u b s t i t u t e d g r o u p i n b e n z e n er i n ga f f e c t sr e a c t i o n sg r e a t l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u pm a k e s p o s i t i v ec h a r g ea u g m e n ta n dc a r b o n y lc a r b o ni sa t t a c k e de a s i l y t h e r e f o r ei n t h e p r e s e n c e o f b a s e ，s u b s t i t u t e db e n z o y l c h l o r i d e t h a t p o s s e s s e s e l e c t r o n w i t h d r a w i n gg r o u pr e a c t sw i t he t h y la c e t o a c e t a t ee a s i l ya n dt h e y i e l di sm u c hh i g h t h r o u g hd e e pr e s e a r c ht o t h er e a c t i o n ，w eh a v ep u t f o r w a r dp o s s i b l em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o n t h es t r u c t u r e so ft h ep r o d u c t s w e r ec o n f i r m e db y1 hn m r ，i ra n dm s i nc o n c l u s i o n ，p y r a z o la n di n d o l ed e r i v a t i v e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e dv i a as e r i e so fa r o m a t i ca c i da n dc o n c e r n e dr e a c t i o n sh a v eb e e ns t u d i e d w e a l s oh a v ep u tf o r w a r dr e a s o n a b l em e c h a n i s ma n db u i l tu pb a s i sf o rf u r t h e r r e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fn o v e lo r g a n i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e n ， k e y w o r d s ：i n d o l e ，p y r a z o l e ，c o n d e n s a t i o n ，c y l i z a t i o n ，s y n t h e s i s 山东大学硕士学位论文 a r c p t m s i r l h n m r m s 6 t o o l m l m g g h m l n r t m p b p p h 符号说明 a n a l y t i c a lr e a g e n t ，分析纯 c h e m i c a lp u r e ，化学纯 t e t r a m e t h y s i l a n e ，四甲基硅烷 i n f r a - r e ds p e c t r o s c r o p ，红外光谱 p r o t o nm a g n e t i cr e s o n a n c e ，质子核磁共振谱 m a s ss p e c t r u m ，质谱 化学位移，单位。p p m m o l e ，摩尔 m i l l i l i t e r ，毫升 m i l l i g r a m ，毫克 g r a m ，克 c e l s i u s ，摄氏度 h o u r ，小时 m i n n t e r ，分钟 r o o mt e m p e r a t u r e ，室温 m e l t i n gp o i n t ，熔点 b o i l i n gp o i n t ，沸点 p o w e ro fh y d r o g e n ，酸碱值 s 山东大学硕士学位论文 第一部分绪论 氮作为组成要素组合到有机化合物中，广泛地分布在生物界，和生 命有着极为深刻的联系这就是说，氮不但作为蛋白质的必要成分而形 成生命本身，而且核酸、酶这类在维持生命的机能时必不可少的高分子 有机化合物也都离不开氮再从低分子化合物看，比如现在经常使用着 的合成药物几乎都是含氮有机化合物，生物碱、抗菌素、维生素等天然 有机化合物差不多也都是含氮有机化合物，而且生理活性物质的绝大多 数也是如此含氮有机化合物分布十分广泛，而且包括着多种多样的化 合物。其中，含氮杂环化合物是最重要的含氮有机化合物。在功能方面， 这些含氮杂环化合物往往具有生物效能；在物性方面，它们包括着诸如 和导电性、超导电性，光导电性等性质相关联的重要化合物。因而：进 一步开辟新的合成含氮有机化合物的方法，认真研究它们的化学反应， 深入研究分子结构和各种物理化学性质的关系显得极为重要吲哚和吡 唑是含氦杂环化合物的两大类型，它们广泛地分布在自然界中，也是有 机化学家研究的热点 第一章吲哚类 吲哚可能是自然界中分布最广的杂环化合物2 0 世纪5 0 年代，自 发现降低血压有效成分利血平与治疗白血病高效药物长春新碱以来，吲 哚类生物碱的研究吸引了许多国家的有机化学家，先后报道了4 0 0 多个 吲哚生物碱的分离，结构与合成研究。曾压到了所有其他生物碱与天然 产物的化学研究吲哚环化合物不仅可以合成染料、制备香料、而且可 以用作植物生长素、饲料添加剂，可以治疗心血管病、糖尿病及肺癌等 多种疾病，因此它在工业、农业及医药等领域有着十分广泛的重要用途 1 天然吲哚生物碱 1 1 天然植物吲哚生物碱 地球上植物资源丰富，自古以来人们就用植物的根、叶和茎用来治疗 6 山东大学硕士学位论文 许多疾病1 9 8 3 1 9 9 4 年间，南美发现的新药中约有4 0 来自天然化合物 1 9 5 0 年w a l l 等开始对中国的药用植物喜树进行研究，结果分离出抗癌药物 喜树碱，现在应用的药物伊立替康( i r i n o t e c a n ) 和拓扑替康( t o p o t e c a n ) 就是由其衍生出的。其中，吲哚类天然产物是一类最具代表性的生物碱 它们具有广泛的生物活性：抗菌，抗炎，细胞毒活性，抗肿瘤活性，降压、 降温作用，免疫调节作用和抗氧化活性等根据天然植物吲哚生物碱的结 构可以分为以下几类 1 1 1 单吲哚类生物碱 七叶黄皮碱( c l a u s e n a l e n e ) 是此类生物碱的一个重要代表它是七叶 黄的茎皮的提取物。经检验知，此化合物具有抗菌活性，对金黄色葡萄球 菌、枯草杆菌、藤黄八叠球菌和普通变形杆菌的生长具有抑止作用1 1 1 1 1 2 色胺吲哚生物碱 。一 褐绿白坚木碱，异名奥里发新，来源于夹竹桃科植物褐绿白坚木的茎、 白坚木以及龙迪山妈茶的茎、叶等本品具有抗癌作用，对人体肿瘤有极 强的细胞毒作用对人类四种肺癌细胞系h 6 7 、n 4 1 7 、h 4 6 0 和h 3 6 8 的i c 5 0 分别为；1 7 0 t t m o l l 、3 4 0 p m o l l 、1 8 0p m o l l 和2 3 0g m o l l ” 却哪 七叶黄皮碱 1 1 3 半萜吲哚类生物碱 褐绿自坚木碱 曲麦角碱( a g r o c l a v i n e ) 是半萜吲哚类生物碱的代表物，来自于麦角 菌一寄生在黑麦等植物子房中所形成的菌核【3 1 体内实验也表明曲麦角碱 可以促进大鼠自然杀伤细胞的活性，且能轻微增加肌酸激酶m b ，但不影响 丙氨酸转移酶 1 1 4 单萜吲哚类生物碱 此类生物碱是迄今为止，被发现数量最多的一类生物碱蛇根碱是其 重要代表之一蛇根碱是典型的d n a 嵌插剂，稳定拓扑异构酶i i d n a 共价 山东大学硕士学位论文 复合物，激动拓扑异构酶i i 断裂d n a 。对黑色素瘤b - 1 6 和白血病h l 6 0 细胞 的生长有较强的抑止作用，d n a 拓扑异构酶i i 是其作用的最初靶点1 4 】 c h a 翠心 曲麦角碱 1 1 5 二聚吲哚类生物碱 此类吲哚生物碱一般结构复杂， 蛇根碱 相对分子质量较大其典型的代表化 合物是长春碱( v i n b l a s t i n e ) ，也叫长春花碱。它是长春花叶和根的提取物， 对多种肿瘤细胞的生长具有很强的抑止作用，尤其是对白血病细胞抑止作 用更强【5 1 另外，长春碱在体外可被辣根氧化酶氧化为长春壬宁，氧化产 物对入t 细胞白血病细胞的抑止作用比原形药物低7 7 倍【6 1 在临床上用长春 碱硫酸盐治疗多种肿瘤，如何杰金病、绒毛膜癌、淋巴肉瘤等，对其它肿 瘤也有一定的疗效 长春花碱 1 2 天然海洋吲哚生物碱 许多海洋生物，包括海绵、红海藻、橡子虫，共生细菌，都表现出了 能够生产吲哚生物碱的能力从海洋生物体中得到的生物碱不但具有新 奇的结构，而且海洋生物代谢物的结构也非常复杂，比如：具有卤素等 取代基因而，对海洋吲哚生物碱的结构修饰、立体化学、合成化学和 药物学等方面吸引了许多科研人员的关注在此，我们集中描述具有药 理活性的天然海生吲哚生物碱( 细胞毒素、抗病毒活性，抗菌、对复合 山东大学硕士学位论文 胺受体具有活性、抗钙蛋白酶调节活性、酶抑制活性) 1 2 i 细胞毒素吲哚生物碱 d r a g m a c i d i n 是一个双吲哚生物碱，它是从深水海生海绵 d r a g m a c i d i ns p 体中提取出来的，具有抵抗p 一3 8 8 细胞腺( i c s o ，1 5p g m 1 ) 、 h c t - 8 细胞和人类乳腺癌细胞的功能 v 1 n o r t o p s e n t i n s 是从加勒比海深 水海绵s r u e t i l e r i 体内提取出来的，它具有独特的咪唑双吲哚环骨架，表 现出了抗p 3 8 8 细胞的活性f s 】，其中提取得到的系列甲基化合物具有改 良的抗p 3 8 8 细胞活性 d m g m a c i d i n 1 2 2 抗病毒活性的天然吲哚生物碱 e u d i s t o m i n 含有一个新颖的氧硫杂环，它是从海生被囊生物 e o l i v a c e u m l 9 1 体中分离出来的，它表现出了阻止h s v - i 生长的活性 c o s c i n a m i d e 是从几内亚巴布亚岛有机生物体c o s c i n o d e r m as p 的组织提 取物，表现出了抗h i v 活性u 0 1 e u d i l 哇, o m l nc o s c i n a m i d e 1 2 3 抗菌类天然吲哚生物碱 二氢f l u s t r a m i n e 和f l u s t r a m i n e 是与海洋起源密切相关的吲哚生物 碱从结构上分析，它属于毒扁豆碱类据报道它源于苔藓虫类【1 1 j ，表 现出了广泛的抗菌频谱：包括抵抗大肠杆菌、肺炎、假单胞菌、沙门氏 菌、杀雷氏菌、葡萄球菌等活性 9 d 盛“ c 扣p 咐。叫一嫜 姆 卧也 。厂也张一 驭 山东大学硕士学位论文 1 2 。4 对色胺受体具有活性的吲哚生物碱 g e l l i u s i n e 是溴化吲哚生物碱，它以一对对映异构体的形式出现。它 是从新苏格兰海绵g e l l i u ss p 分离得到的n2 1 ，它能抵抗血液中由色胺诱 发的机体收缩。 b n h z 卧 土o e l l i u s i n e a a n db 1 2 5 抗钙蛋白酶调节活性 从日本冲绳岛有被膜生物e u d i s t o m ag l a u c u s 体内提取得到的吲哚类 化合物e u d i s t o m i d i n ，它是从海洋中得到的第一个、具有抗钙蛋白酶调 节活性作用i t 3 生物碱与一种著名的抗钙蛋白酶调节剂w 7 相比，其抗 磷酸二酯酶活性是w 7 的1 5 倍 e u d i s t o m | d i n 2 吲哚环的合成方法 随着人们对吲哚环化合物用途认识的深入，对吲哚环化合物合成方 法的研究也越来越多因为吲哚在合成天然产物和药物中的重要性，研 究人员已经开发了许多合成方法主要有：f i s c h e r 合成法、m a d e l u n g 合成法、亲电环化、还原环化、氧化环化、自由基环化等合成方法 山东大学硕士学位论文 ，f i s c h e r 合成法最初发明于】8 8 5 年，它由脂肪族醛、酮或酮酸类的 芳腙衍生物在酸性物质的作用下经加热、分子内缩合、【3 ，3 】移位重排 法合成了具有抗周期性偏头痛的药物一吲哚环化合物【1 4 】。 肖：带枝洲：骧s v 0 2 n h m e 、晶b n 带b 州h ：篙是v 驯 h 荒一罨广。参u m e o h 6 西= 。p x 可h u 一 存在下2 3 生成吲哚环化合物f 1 5 i b f 3 i o e t 2q 丁弋m 勉 。净。u 疋“”电 2 3 亲电环化反应 h e m e t s b e r g e r 吲哚合成是亲电环化合成吲哚环化合物中非常成功的 一例该法是a 叠氮基肉硅酸盐在温和条件下加热生成吲哚2 羧酸酯， 反应洁净而且产率高，可以得9 0 9 8 的吲哚收率 x 0 1 嘞i x x - 4 - m e 。4 - ( 3 1 4 - b r , 6 - m e 6 - c i 。6 - b r h e m e t s b e r g e r 吲哚合成为从水杨醛合成2 一氰基一4 一羟基吲哚提供了一 山东大学硕士学位论文 条道路2 一氰基一4 一羟基吲哚是制备许多药物非常有用的中间体 1 6 1 。 o h o l b n o i b n 护一时洲k 呶洲： 1 h 2 。p d c 2 p p s e 2 4 还原环化反应 还原环化合成吲哚环化合物的方法历史比较悠久，直到现在仍然常 被使用，反应原料多为硝基苯化合物。其中日本的w a t a n a b e 等人用r u 、 p d 等金属有机化合物做催化剂进行了大量的研究。但是这些金属有机催 化剂制各复杂、价格昂贵，实际生产难以应用在1 9 9 0 年人们二硝基苯 化合物通过还原环化生成高收率的4 ，7 一二甲氧基吲哚。 n 0 2 f e 。h 2 - - - - - - - - - - - - - 卜 h o a c 在类似的还原反应中还有用p d c 等物质作催化剂进行还原环化合 成吲哚环化合物【 】 2 5 氧化环化反应 ， 在吲哚环的氧化环化合成中，以w a t a n a b e 报导的用r u c l 2 ( p h 3 ) 3 为催化 剂氧化邻氨基苯乙醇的结果最好但是这种方法催化剂同样存在制备复杂、 价格昂贵，并且与原料、卉物难以分离等不足，实际生产很难应用八十 年代初，日本东并三压化学会社发明了一种生产吲哚的新方法：由苯胺和 二元醇通过氧化环化一步合成吲哚环化合物【1 8 】该方法不仅原料价廉、工 艺简单，而且催化荆高效、无毒，是近年来吲哚环合成研究中最重要的发 明之一 r q 毗+ x a g i s i o r z n o r h e a t i 夕 眺瓴眺融 一 坐查查兰里主睾垒丝苎 2 6 自由基环化反应 九十年代以来，不断有文献报导通过自由基环化合成吲哚环化合物。 比如，y a m a g u e h i 曾报导用s m l 2 试剂可以将2 溴乙酰苯胺通过自由基环化合 成吲哚环化合物1 19 1 b r s m l 2 警八蕊t h f ，h m p a , t - b u o h ，r t - _ _ - _ - 。_ _ _ _ 。- 。- _ _ _ _ c o c h 3 总之，近年来吲哚环化合物的合成研究进展迅速，合成方法不断地得 到改进和创新但是对于某些反应，由于原料或催化剂价格昂贵、催化剂 与反应物、产物难以分离以及产率较低等缘故限制了其工业应用 参考文献 1 b h a t t a c h a r y y a ，p ；b i s w a s ，gk ；b a r u a ，a k ；s a h a ，c ；r o y ，i b c h o w d h u r y , b k ac a r b a z o l ea l k a l o i df r o mc l a u s e n ah e p t a p h y l l a p h y t o c h e m 1 9 9 3 ，3 3 ( 1 ) ： 2 4 8 2 r u c k d e s c h e l ，j c ；m o d i ，s 只；h a m o u l y ，w e ；p o r t u e s e ，e ；a r c h e r s n - m e t h y l c a r b a m a t ed e r i v a t i v e so fe l l i p t i c i n ea n do l i v a c i n ew i t hc y t o t o x i c a c t i v i t ya g a i n s tf o u rh u m a nl u n gc a n c e rc e l ll i n e s zm e d c h e m 19 9 2 ，35 ， 4 8 5 4 3 国家医药管理局中草药情报中心站君笏药香磁成分手历北京：人民 卫生出版社1 9 8 6 2 5 4 d a s s o n n e v i l l e ，l ；b o n j c a n ，k ；d ep a u w g i l l e t ，m c ；c o l s o n ，p ； h o u s s i e r , c ；q u e t i n - l e c l e r c q ，j ；a n g e n o t ，l ；b a i l l y , c s t i m u l a t i o no f t o p o i s o m e r a s ei i - m e d i a t e dd n ac l e a v a g eb yt h r e ed n a i n t e r c a l a t i n g p l a n ta l k a l o i d s ：c r y p t o l e p i n e ，m a t a d i n ea n ds e r p e n t i n e b i o c h e m 1 9 9 9 ， 3 8 ( 2 4 ) ：7 7 1 9 ， 5 k r u c z y n s k i ，a ；b a r r e t ，j m ；e t i e v a n t ，c ；c o l p a e r t ，f ；f a h y , j ；h i l l 。b t a n t i m i t o t i ca n dt u b u l i n i n t e r a c t i n g p r o p e r t i e s o fv i n f l u n i n e ，an o v e l f l u o r i n a t e dv i n c aa l k a l o i d b i o c h e m p h a r m a c 0 1 1 9 9 8 ，5 5 ：6 3 5 呷 山东大学硕士学位论文 6 e l m a r a k b y ，s a ；d u f f e l ，m w ；g o s w a m i ，a ；s a r i a s l a n i ，f s 9r o s a z z a e t ， j p n i nv i t r om e t a b o l i ct r a n s f o r m a t i o n so fv i n b l a s t i n e ：o x i d a t i o n s c a t a l y z e db yp e r o x i d a s e zm e d c h e m 1 9 8 9 ，3 2 ( 3 ) ：6 7 4 7 k o h m o t o ，s ；k a s h m a n ，y ；m c c o n n e l l ，0 j ；r i n e h a r t ，k l 9 w r i g h t ，a ： k o e h n ，f an e wc y t o t o x i cb i s ( i n d o l e ) a l k a l o i df r o mad e e pw a t e rm a r i n e s p o n g e ，d r a g m a c i d o ns p zo r g c h e m 1 9 8 8 ，5 3 ，3 1 1 6 8 s a k e m i ，s ；s u n ，h h ；n o r t o p s e n t i n s ，a b c y t o t o x i ca n da n t i f u n g a l i m i d a z o l e d i y l b i s i n d o l e s 】f r o mt h es p o n g es p o n g o s o r i t e sr u e t z l e r i j r o r g c h e m 1 9 9 1 ，5 6 ，4 3 0 4 9 r i n e h a r t ，k l 9 k o b a y a s h i ，j ；h a r b o u r ，g c ；h u g h e s ，r g ；m i z s a k ，s a ；s c a h i l l ，t a e u d i s t o m i n sc ，e ，ka n dl ，p o t e n ta n t i v i r a lc o m p o u n d s c o n t a i n i n gan o v e lo x a t h i a z e p i n er i n gf r o mc a r i b b e a nt u n i c a t ee u d i s t o m a o l i v a c e u m ，a m c h e m s o c 1 9 8 4 ，10 6 ，15 2 4 10 b o k e s c h ，h r ；p a n n e l l ，l k ；m c k e e ，t c ；b o y d ，m r c o s c i n a m i d e s a ，ba n dc ，t h r e en e wb i s i n d o l ea l k a l o i d sf r o mt h em a r i n es p o n g e c o s c i n o d e r m as p t e t r a h e d r o n l e t t 2 0 0 0 ，4 1 ，6 3 0 5 1 1 l a y c o c k ，m v ；w r i g h t ，j l c ；f i n d l a y ，j a ；p a t i l ，a d n e w p h y s o s t i g m i n er e l a t e db r o m o a l k a l o i d sf r o mt h em a r i n eb r y o z o a nf l u s t r a f o l i a c e a c a n zc h e m 1 9 8 6 ，6 4 ，1 3 1 2 1 2 b i f u l c o ，g ；b r u n o ，i ；m i n a l e ，l ；r i c c i o ，r ；c a l i g n a n o ，a ；d e b i t u s ，c ( t ) o e l l - i u s i n e saa n db ，t w od i a s t e r e o m e r i cb r o m i n a t e dt r i s i n d o l e a l k a l o i d sf r o mad e e pw a t e rn e wc a l e d o n i a nm a r i n es p o n g e ( o e l i i u so r o r i n as p ) zn a t p r o d 1 9 9 4 ，5 7 ( 9 ) ，12 9 4 13 k o b a y a s h i ，j ；n a k a m n r a ，h ；o h i z u m i ，y ；h i r a t a ，y e u d i s t o m i d i n a 。 a n o v e lc a l m o d u l i na n t a g o n i s tf r o mt h eo k i n a w a nt u n i c a t ee u d i s t o m a g l a u c u s t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 8 6 ，2 7 ( 1 0 ) ，11 9 1 14 b r o d f u e h r e r ，p r ；c h e n ，b c a ne f f i c i e n tf i s c h e ri n d o l es y n t h e s i so f a v i t r i p t a n ，ap o t e n t5 - h t i dr e c e p t o ra g o n i s t zo r g c h e m 1 9 9 7 6 2 9 1 9 2 15 e c h a v a r r e n ，a m l e w i sa c i d - c a t a l y z e dr e a c t i o n so fa l p h a 。b e t a u n s a t u r 1 4 山东大学硕士学位论文 a t e dn ，n d i m e t h y l h y d r a z o n e sw i t h1 , 4 - b e n z o q u i n o n e f o r m a t i o no fi n d o 1 e sb yan o v e lo x i d a t i v er e a r r a n g e m e n t zo r g c h e m 1 9 9 0 ，5 5 ，4 2 5 5 1 6 a a d a r m ，r e ；p r e s s ，j b ；d e e g a n ，e g s y n t h e s i so f4 - h y d r o x y - 1 h i n d o l e 2 c a r b o n i t r i l ev i aav i n y l n i t r e n ec y c l i z a t i o n s y n t h c o m m u n 1 9 9 1 ， 2 l ，6 7 5 17 m a n t u s ，e k ；c l a r d y ，j t h es y n t h e s i so fd i t h y r e a n i t r i l e t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 9 3 ，3 4 ，1 0 8 5 18 h o n d a ，t ；m a t s u d a ，f ；k i y o u r a ，t p r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fi n d o l e e p6 9 ，2 4 2 ，1 9 8 3 1 9 i n a n a g a ，j ；g j i k a w a ，o ；y a m a g u c h i ，m s m l 2 - p r o m o t e da r y lr a d i c a l c y c l i z a t i o n an e ws y n t h e t i ce n t r yi n t oh e t e r o c y e l e s t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 1 ，3 2 ，1 7 3 7 第二章吡唑类 1 吡唑类化合物的生物活性 毗唑类化合物具有广泛的生物活性，许多含毗唑基团的化合物都具 有良好的除草、杀菌、抗肿瘤和抗真菌活性等而且因其高效、低毒， 以及吡唑环上取代基可以多方位的变换，药物领域中得到广泛应用。 1 1 有除草活性的毗唑类化合物 吡唑类化合物在除草活性方面，近年来发展较快，现有很多超高效的 除草剂被商品化最具代表性的是日本农药公司1 9 9 0 年开发的吡草醚1 1 。2 1 ， 又名速草灵，霸草灵，代号e t 一7 5 1 ，它是1 9 9 3 年在布莱顿植保会议上公布 的，是原卟琳原氧化酶抑制剂，为一种新型的触杀型除草剂。通过植物细 胞中的原卟琳原积累而发挥药效茎叶处理后，可被迅速吸收到植物细胞 中，使植物迅速坏死，或在阳光照射下，使茎叶脱水干枯 1 2 具有杀菌活性吡唑类化合物 美 r u b b e r 公司最早开发出了茂叶宁和绿叶宁为代表的1 芳基取代吡 唑类化合物，它们多为保护性，内吸性杀菌剂，主要用来防