（有机化学专业论文）左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的合成.pdf

中南大学硕七学位论文摘要 摘要 左羟丙哌嗪是一种手性镇咳药物，由意大利d o m p e f a r m s p a 公 司于1 9 8 8 年开发成功，并已在欧美日等多个发达国家投入市场。目 前，我国内仅有少数厂家能生产，而且一般为由消旋体羟丙哌嗪拆分 得到，这只能得到一半左旋产物，生产成本较高。对左羟丙哌嗪的合 成进行了研究，直接采用l 3 氯1 ，2 丙二醇为原料，与苯基哌嗪经 缩合反应将其制得，工艺路线和操作都较传统方法简便，产率约8 0 。 同时对中间体苯基哌嗪的合成工艺进行了改进，传统方法以苯胺与二 乙醇胺为原料，反应温度需2 2 0 。而我们以二乙醇胺、二氯亚砜为 原料，先制得二氯代二乙基胺盐酸盐，其再与苯胺经环合反应制得苯 基哌嗪盐酸盐，经碱化并萃取后得到苯基哌嗪，反应温度仅需13 5 。 为了进一步改善药效，我们考虑对羟丙哌嗪的苯基和伯羟基氢进 行取代，合成了两类羟丙哌嗪的衍生物，即卤代苯基羟丙哌嗪和醇醚 型羟丙哌嗪，目前共合成得到八种未见文献报道的目标化合物。并探 索了其最佳合成工艺和纯化方法，利用i r 、h i _ n m r 、m s 等现代分 析手段对其结构进行了表征。 ( 1 ) 苯基哌嗪的合成以正丁醇为溶剂，反应温度为1 3 5 ，碳酸 钾为催化剂，产率约6 5 ； ( 2 ) 二氯代二乙基胺盐酸盐的合成以三氯甲烷为溶剂，反应温度 为5 0 ，用乙酸乙酯或石油醚洗涤粗产品，产率约9 0 ； ( 3 ) 环氧苯丙哌嗪的合成以n a h c 0 3 为催化剂，反应温度为室温， 产率约6 5 ； ( 4 ) 醇醚型羟丙哌嗪新衍生物的合成( 以衍生物1 、4 、7 为例) ： 乙二醇甲醚取代羟丙哌嗪( 衍生物1 ) 为原料摩尔比1 4 ：1 ，反应时 间5 h ，反应温度6 0 ，产率约4 3 ；二乙二醇乙醚取代羟丙哌嗪( 衍 生物4 ) 为原料摩尔比1 6 ：1 ，反应时间2 h ，反应温度4 0 ，产率约 4 0 ；二丙二醇甲醚取代羟丙哌嗪( 衍生物7 ) 为原料摩尔比1 2 ：1 ， 反应时间2 h ，反应温度3 0 ，产率约4 0 。 关键词左羟丙哌嗪，苯基哌嗪，醇醚型羟丙哌嗪衍生物，合成 中南人学硕士学位论文a b s t r a c t a b s t r a c t l e v o d r o p r o p i z i n e - - a s a nc h i r a la n t i t u s s i v e d r u gt h a t h a sb e e n p r o d u c e ds i n c e19 8 8b yd o m p e f a r m s e ac o r p o r a t i o na n du s e di nc l i n i c t h e r a p yi nj a p a na n ds e v e r a lw e s t e r nc o u n t r i e s n o wi th a sb e e np r o d u c e d i nd o m e s t i cm a r k e tb yaf e wd o m e s t i cd r a gc o m p a n y t h es y n t h e s i z e m e t h o d so ft h i sc o m p a n y si su s u a l l yg e tl e v o d r o p r o p i z i n eb ys p l i t i n g d r o p r o p i z i n ed e s p i n n e r w h i c ho n l yc o u l dg e tt h eh a l fl e v o d r o p r o p i z i n e f r o mt h e d r o p r o p i z i n e a n dh a sa h i g hc o s t a c c o r d i n g t oo u r p r o d u c i n g c o n d i t i o n s ，w e a d o p t e dl - 3 一c h l o r o - 1 ，2 一p r o p a n e d i o l a n d p h e n y l p i p e r a z i n ea st h er a wm a t e r i r a lt os y n t h e s i z el e v o d r o p r o p i z i n e ， w h i c hi sm o r ee a s yt h a nn o r m a lm e t h o d s ，t h er a t eo fp r o d u c t i o ni s8 0 t h e nw ei m p r o v e dt r a d i t i o n a l s y n t h e s i z eo fp h e n y l p i p e r a z i n ew h i c h r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s2 2 0 。cs ot h a td i s a g r e ew i t ht h el a bs y n t h e s i s w ef i r s t l ya d o p tt h ed i e t h a n o l a m i n ea n dt h i o n y lc h l o r i d ea st h e r a w m a t e r i a lt o s y n t h e s i z eb i s ( 2 一c h l o r o e t h y l ) a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，w h i c h s e c o n d l yu s e dt os y n t h e s i z ep h e n y l p i p e r a z i n eh y d r o c h l o r i d ew i t ha n i l i n e a to n l y13 5 。cb yc y c l i z a t i o nr e a c t i o n i no r d e rt oi m p r o v et h ed r u ge f f e c t ，w ed e s i g n e dt w od e r i v a t i v e so f d r o p r o p i z i n e ，w h i c ht h eo n ei sb e n z e n er i n gr e p l a c e db yo - c h l o r o a n i l i n e ， t h eo t h e ri st e r m i n a l h y d r o x y lo fd r o p r o p i z i n er e p l a c e db ys e v e r a l d i f f e r e n tk i n d so fa l c o h o le t h e r t h et a r g e tm o l e c u l e sw e r ei d e n t i f i e db y s p e c t r u mm e t h o d sa n dt h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gw a so p t i m i z e d ： ( 1 ) b i s ( 2 一c h l o r o e t h y l ) a m i n eh y d r o c h l o r i d ei ss y n t h e s i z da t5 0 a n d t h ec h l o r o f o r ma st h es o l v e n t ，t h er a t eo f p r o d u c t i o ni sa l m o s t9 0 ( 2 ) p h e n y l p i p e r a z i n ei ss y n t h e s i z da t135 a n dn b u t y la l c o h o la s t h es o l v e n t ，c a t a l y s ti sp o t a s s i u mc a r b o n a t e ( 3 ) e p o x y p h e t p i p e r a z i n e i s s y n t h e s i z d a tr o o mt e m p e r a t u r ea n d n a h c 0 3a st h ec a t a l y s t ，t h er a t eo fp r o d u c t i o ni sa l m o s t6 5 ( 4 ) u s i n gd e r i v a t i v e so f1 ，4 ，7a sr e p r e s e n t a t i v ec o m p o u n d s ，w i t ht h e r e s u l t sf o rc o m p o u n d1 ( d r o p r o p i z i n es u b s t i t u t e db ye t h y l e n eg l y c o l m o n o m e t h y le t h e r ) ：r a wm a t e r i a l s m o l a rr a t i o1 4 ：1 ，r e a c t i o nt i m e5 h ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r e6 0 。c ；f o r0 4 ( d r o p r o p i z i n es u b s t i t u t e db yd i e t h y l e n e g l y c o ld i e t h y le t h e r ) ：r a wm a t e r i a l s m o l a rr a t i o1 6 ：1 ，r e a c t i o nt i m e2 h ， i i 中南大学硕士学位论文a b s t r a c t r e a c t i o nt e m p e r a t u r e4 0 。c ；f o r0 7 ( d r o p r o p i z i n es u b s t i t u t e db yd i p r o p y l e n e g l y e o lm e t h y le t h e r ) ：r a wm a t e r i a l s m o l a rr a t i o1 2 ：1 ，r e a c t i o nt i m e2 h ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r e30 。co b t a i n e da n dl a yag o o df o u n d a t i o nf o r s u c hc o m p o u n d s y i e l d sa n dp u r i f i c a t i o ni n c r e a s e k e yw o r d s l e v o d r o p r o p i z i n e ，p h e n y l p i p e r a z i n e ，a l c o h o l e t h e r d e r i v a t i v e so fd r o p r o p i z i n e ，s y n t h e s i z e i i i 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名： ! 虱叁鑫日期：4 年上月j 上日 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论 文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 作者签名：盟导师签名毒釜鲋年一月日 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 1 1 左羟丙哌嗪概述 1 1 1 左羟丙哌嗪的理化性质 左羟丙苯哌嗪，英文名是l e v o d r o p r o p i z i n e ，分子式如下图1 1 1 所示： o 、h o0 h ul h f i g1 1 1t h em o l e c u l a rf o r m u l ao fl e v o d r o p r o p l z i n e 白色晶体，陋】苫= 一1 0 。( c _ 1 ，h 2 0 ) ，m p9 8 1 0 0 。c 。易溶于醇类，二氯甲烷 等有机溶剂，可用丙酮重结晶，难溶于水。 1 1 2 左羟丙哌嗪的镇咳机理 左羟丙哌嗪作为一种外周镇咳药，其不仅对支气管c 纤维具有选择性抑制和 支气管平滑肌的松弛作用，还可以抑制咳嗽，减低气道高反应性，松弛支气管平 滑肌，在控制气道炎症和哮喘方面有一定的作用【i 3 】。药理实验【4 】结果表明该药物： ( 1 ) 对麻醉豚鼠和兔及清醒的豚鼠有良好的镇咳作用，静脉注射本品对机械和 电刺激引起的咳嗽的镇咳作用较可待因弱，与羟苯哌嗪相同，口服三者的镇咳作 用相同，证明本品对外周性咳嗽口服有效；( 2 ) 在辣椒素诱发的咳嗽和支气管收 缩的模型中，镇咳作用与可待因相同，羟苯哌嗪较弱；( 3 ) 几乎无羟苯哌嗪的中 枢镇静作用；( 4 ) 对心血管和呼吸系统不产生任何明显的作用；( 5 ) 无药物依赖 性；( 6 ) 与1 3 一肾上腺受体、毒覃碱受体和鸦片受体的相互作用小，可与q 一肾 上腺受体及h l 组胺受体结合，故耐受指数较外消旋羟苯哌嗪更高，持效更久；( 7 ) 左羟丙哌嗪在间质性肺病、肺癌及儿童肺疾病中镇咳活性及耐受性均好，无不良 反应发生；( 8 ) 慢性阻塞肺病( c o p d ) 患者应用，发现其不损害咳嗽的有益效 果，对正常咳嗽的清除机制不削弱，不影响气道上皮纤毛的功能；( 9 ) 左羟丙哌 嗪能抑制病毒介导的支气管高反应性，对吸烟引起的气道高反应性也有抑制作 用；( 1 0 ) 在研究特异性作用于c 纤维的辣椒素( c a p s a i c i n ) 介导的咳嗽中，口 服可待因的止咳活性要比左羟丙哌嗪大2 3 倍，而经气道喷雾给药，则二者止咳 中南大学硕士学位论文第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 效果相当；在另一组变态反应性哮喘病人试验中，左羟丙哌嗪可以抑制吸入超声 雾化蒸馏水引发的咳嗽及气道高反应性。 综上所述，推测左羟丙哌嗪的作用机理主要是对c 纤维的抑制，甚至还可 能直接或是间接地抑制炎症细胞释放炎症介质，进而阻止咳嗽。 1 1 3 左羟丙哌嗪的研发背景 随着现代工业的发展，空气污染日益严重，使得呼吸系统疾病发病率和死 亡率日渐增加，不论在国内还是在国外，呼吸系统疾病中咳嗽的发病率在任何 年龄段均居多种疾病之首【5 6 】。因此对于咳嗽的防治日益引起人们的重视，咳嗽 药的研究与开发是新药开发领域的一个重要组成部分。 目前临床上使用较多的止咳药以中枢性镇咳药和中成药居多，而中成药处 方中多加入了部分中枢镇咳类西药，且多处于低水平重复的产品或是老药老标 准通过更换包装改头换面。从九十年代开始，国内外大量报道中枢性镇咳药的危 害，特别是对少年儿童、老年人易产生药物依赖性，止咳应注意安全得到了专 家的认同。开发新的、技术含量高的、副作用小的止咳药具有良好的市场前景。 从目前临床镇咳药的药理作用机制来看，镇咳药主要分为中枢性和外周性 两类【卜1 1 】。直接抑制延脑咳嗽中枢发挥镇咳作用的药物称为中枢性镇咳药，该 类药是目前临床常用的镇咳药，它们的镇咳作用强，疗效可靠。左羟丙哌嗪就 是一种中枢性镇咳药，最初意大利d o m p e sf a r ms p a 公司的研究者通过对 羟丙哌嗪及其一些衍生物的考察，发现羟丙哌嗪具有不错的镇咳作用，而左羟 丙哌嗪和其消旋体相比，药效基本一致且副作用更小，与常用的镇咳药相比， 其镇咳作用更强，且嗜睡、呼吸抑制、依赖性等副作用较弱。因此，该公司自 1 9 8 8 年开发成功以来，以其高效、选择性好、毒副作用低等特点，先后在多个 国家投入市场【l2 1 。而目前国内仅有少数几家公司能进行生产，例如湖南九典制 药有限公司。原国家医药局在“九五 及“2 0 1 0 年”医药科技发展规划中将其 列为推荐开发的品种【l3 1 。 1 2 羟丙哌嗪的合成 根据文献报道，羟丙哌嗪的合成，主要有以下几条路线： ( 1 ) 苯基哌嗪直接与3 氯1 ，2 丙二醇反应合成羟丙哌嗪。 几c - 儿o h o h 吃鬲 2 价h o h 中南大学硕士学位论文第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 ( 2 ) 苯基哌嗪先与环氧氯丙烷反应制得环氧苯丙哌嗪，然后再在碱性条件下 d o 单d o v d o t o h 1 3 左羟丙哌嗪的合成 1 3 1 用甘露醇为原料( 图1 8 - 1 ) 2 1 , 2 2 】 q 洲”。对o 肆h 眺 一d o 入 - 加弋洲 图1 3 1 左羟丙l 卿簌阮皱燃 f i 9 1 3 1t h es y n t h e s i sr o u t eo f l e v o d r o p r o p i z i n e 本路线中，由于要制备有光学活性的中间体，该中间体醛很容易氧化，所以 对氧化剂的选择性要求高，这就增加了这条路线的成本；接下来是还原反应，如 果分步进行，这要求上一步氧化反应中的氧化剂要清除干净，在这样的操作中， 该醛容易发生消旋化，所以操作需十分谨慎；如果采用一锅法，只要氧化时氧化 剂过量，则还原剂的耗量将大增，并且可能因为该反应中既有氧化剂又有还原剂 而使产物复杂化。该反应步骤多，总收率也相对较低。 3 生壹盔堂堡兰量鱼迨塞笫_ 章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 1 3 2 用l 丝氨酸酯为原料( 图1 3 2 ) 1 1 , 2 3 1 o h 竺蛉h 3 c h _ ：i - h n h c l o h 吟h 3 c o h ，ph ! - c c h 3 c o c h 3 h s t s o 八h f i 9 1 3 - 2t h es y n t h e s i sr o u t eo fl e v o d r o p r o p i z i n e 在本路线中，第一步涉及到重氮化反应，反应条件较为苛刻，后处理复杂， 光学产物产率不高，在第三步反应中，j 鳓j l i a l h 4 价格昂贵，仅适于实验室生 产，工业化成本太高。另外，此合成路线反应步骤较多，路线太长。 1 3 3 以l - 3 氯1 ，2 丙二醇为原料( 图1 3 3 ) 2 2 - 2 s o h 八c 沁洲 l 面孝 丫 x o h o h f i 9 1 3 3t h es y n t h e s i sr o u t eo fl e v o d r o p r o p i z i n e 本合成路线中步骤较短，更无需进行手性拆分，操作简单，原料易得，产率 可达8 1 ，适合实验室及工业化生产。 1 3 4 由消旋体羟丙哌嗪拆分制备左羟丙哌嗪( 图1 3 4 ) 1 2 , 2 8 3 1 4 中南人学硕士学位论文 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 h 。叩a l - ( - ) - t a r t a r t i ca c i dh 2 0 n a o h d o 、 八 u 卜 图i 3 = 4 f i 9 1 3 - 4t h es y n t h e s i sr o u t eo fl e v o d r o p r o p i z i n e 第四条路线为传统的拆分法，其中苯基哌嗪中间体可以用苯胺和- - 7 , 醇胺为 原料制取 2 7 3 1 彤】，3 氯1 ，2 丙二醇由环氧氯丙烷开环制得，但该法需三( + ) 酒 石酸拆分，将会产生一半的副产物，生产成本高。 1 3 5 化学酶化法制备左羟丙哌嗪【2 6 3 4 瑚】 近年来，随着学科之间交叉的愈加广泛，以化学和生物相结合的方法来制备 左羟丙哌嗪已成为左羟丙哌嗪的研究热点。已有文献报道【3 5 以b a k e r sy e a s t 生物 酶催化剂催化合成左羟丙哌嗪，具体合成路线如下( 图1 3 5 ) ； o 一型塑堕 a r c o o h o 。几卧坠塑b d o 、 o h 。凡卧 图1 3 5 左羟雨哌嗪的合| 威路线 f i g1 3 - 5t h es y n t h e s i sr o u t eo fl e v o d r o p r o p i z i n e 该合成路线的核心一步就是第二步，以b a k e r sy e a s t 生物酶催化剂将1 苯酰 氧基3 氯2 酮选择性地还原为r 一1 苯酰氧基3 氯2 醇，作为下步反应的手性原 料。与化学法相比，该步生物催化法中，生物酶催化剂价廉易得并可回收复用， 反应条件温和，操作简单，无需用到特殊的化学试剂。 5 中南大学硕士学位论文第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 另外，其他类型的生物酶催化齐l j 3 6 也有所应用( 图1 3 6 ) ： d o 、 一lipa。es d o飞少 r o o 、 f i g1 3 - 6t h es y n t h e s i sr o u t eo fl e v o d r o p r o p i z i n e 综上可知，在化学酶化法合成左羟丙哌嗪的过程中，利用生物酶催化剂不仅 能够高产率的得到目标手性原料或目标产物，而且反应条件温和，催化剂较易获 得，无需用到特殊的化学试剂，是一种理想的左羟丙哌嗪合成方法，适合于大规 模的工业生产。当然，此法尚处研究当中，生物酶催化剂的种类，用量以及其他 辅料的加入仍需不断的探索和总结。 1 4 左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的种类与合成 1 4 1 羟丙哌嗪消旋体间镇咳作用的比较 继d o m p e sf a r ms p a 公司的研究人员在成功开发出左羟丙哌嗪后，国外许 多制药公司为了寻找更好的芳基哌嗪类药物，进行了大量研究。例如以在苯环上 取代的左羟丙哌嗪衍生物为例，其结构与对豚鼠的镇咳作用如下【l o 】，见表1 4 1 ： r 6 、h o 中南大学硕士学位论文 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 从表1 4 1 中可知，右旋体和左旋体的药效结果表明，芳基环上的取代基对活 性的影响非常小，在实验结果中第g 组化合物表现出较低活性，即当甲氧基处于 苯环的4 位时，镇咳活性明显地降低。每组化合物之间活性没有显著性差异，总 的结果表明：右旋羟丙哌嗪镇咳作用相比左羟丙哌嗪及消旋体羟丙哌嗪较小，而 左羟丙哌嗪的镇咳作用与其消旋体相近，并且几乎没有中枢镇静副作用。 1 4 2 左羟丙哌嗪衍生物的种类 1 位羟基上有取代基的化合物， r 即如下结构【1 4 】： 几 h o o r l ( 其中r l 为为含1 0 至g j 2 0 个碳原子的烃类) 7 中南大学硕士学位论文 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 该类衍生物作为辉瑞公司正在进行开发的哌嗪类免疫调节剂( u sp a t 4 2 5 5 4 2 6 ) ，主要用于风湿及类风湿关节炎和其它与免疫缺陷有关的疾病与炎症。 例如奈哌地尔( n a f t o p i d i l ) 是德 b o e h r i n gm a n n h c i m 公司研制开发的ql 受体阻断 药，- 7 2 1 9 9 9 年3 月在日本上市，用于治疗因前列腺肥大引起的排尿困难【1 5 , 1 6 】。 八 广 1 1 j n a f t o p i d i l 1 4 3 羟丙哌嗪衍生物的种类 目前国内已有少数对该类衍生物的合成报道【1 4 】： ( 1 ) 其依据生物电子等排原理，用胺基替换羟丙哌嗪中的伯羟基( 见图1 4 - 1 ， 表1 4 2 ) ，并通过初步药效学实验证明了它们的镇咳活性。 八 u h o n r l r 2 f i 9 1 4 - 1 h y d r o x y lr e p l a c e db ya m i n e o f d e r i v a t i v e so f l e v o d r o p r o p i z i n e 表1 4 2 衍生物的化蝴 t l b1 。4 2c h e m i c a ls t r u c t u r e so fd e r i v a t i v e s 8 中南大学硕士学位论文 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 6- c h 2 c h 2 0 hh1 6 7 h 8 一h 2 c 9 c i h h h1 9 h - o h 3- c h 3 - c h 3 c h 2 c h 3 - c h 2 c h 3 八 n r l 4 一弋 ( 2 ) 文献5 】贝0 合成了烷氧基或烷硫基取代的羟丙哌嗪衍生物( 见图1 4 2 ，表 1 4 3 ) 。 d o 、 h oo r 图1 4 2 羟丙l 卿喇碧剐蠢巅耨鹂酬彬壅醐疆砌 f i g1 4 - 2 h y d r o x y lr e p l a c e db ya l k o x yo fd e r i v a t i v e so fl e v o d r o p r o p i z i n e t a b l 4 3c h e m i c a ls t r u c t u r e so fd e r i v a t i v e s ( 3 ) 据u sp a t4 3 7 2 9 5 8 报道：羟丙哌嗪与3 茶碱1 磺酸丙烷合成了一种新的 具有镇咳作用的化合物。 9 r 中南大学硕士学位论文第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 3 一( 4 p h e n y l l - p i p e r a z i n e l - y 1 ) l ，2 一p r o p a n e d i o l 一3 ( t h e o p h y l l i n 7 一y 】) 1 一p r o a n e s u l p h o n a t e 在相同剂量的条件下，它的毒性比轻丙哌嗪显著减小( 没有与左轻丙哌嗪相 比较的数据) ，但具有相同的止咳能力，对心血管方面的影响也较小【1 7 1 。 1 4 4 羟丙哌嗪衍生物的合成 目前，因第一类羟丙哌嗪衍生物未引起有明显意义的活性改变，有关它的合 成报道不多，从已有的文献阳j 们来看，此类衍生物的合成基本上是以苯胺苯环上 的一个氢被其他原子或基团取代后的物质为原料，令其与二乙醇胺或b ，b 一 二氯代二乙胺盐酸盐反应，得到含引入基团的苯基哌嗪，此种化合物合成后，以 其为原料，按合成羟丙哌嗪的方法继续合成目标衍生物。具体合成路线如下( 图 】4 3 ) ： 州：二二j d 3 h 八 h o o h r 几 u x f i 9 1 4 3t h es y n t h e s i sr o u t eo fd e r i v a t i v e so fd r o p r o p i z i n e 1 0 n 中南大学硕士学位论文 第一章左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的文献综述 第二类羟丙哌嗪衍生物较之第一类，其药用活性有所提高，应用上较为广泛， 因此，其研究开发价值更为突出。此类衍生物是羟丙哌嗪伯羟基上的氢取代产物， 合成方法可变性大，合成路线较多。有文献报道n 3 16 1 9 3 利用环氧苯丙哌嗪作为中 间体合成此类衍生物( 图1 4 - 4 ) ，也有文献报道以苯基哌嗪n 1 与含引入基团的环 氧氯丙烷衍生物反应来制备( 图1 4 - 5 ) 。合成路线分别如下： 醇类或胺类化合物 j 卜 几 u x h or ( r _ 烷氧基或胺基) f i 9 1 4 _ 4t h es y n t h e s i sx o u t eo fd e r i v a t i v e so fd r o p r o p i z i n e r h + c i ll 。再用乙酸乙酯萃取， 有机相用去离子水洗涤至中性，最后减压蒸除乙酸乙酯，得淡黄色液体1 7 9g ， 沸点1 2 0 1 2 8 ( 文献1 1 2 4 1 3 0 。c 6 7 m m h g ) ，收率6 4 8 。 ( 3 ) 左羟丙哌嗪( c ) 的合成 在1 0 0m l 三口烧瓶中，加入苯基哌嗪2 0g ( 0 1 2 3m 0 1 ) 、三3 氯1 ，2 丙二 醇1 3 5g ( 0 1 2 3m o o 、氢氧化钠5g 、9 5 的乙醇5 0m l 。升温至6 0 ，保温， 反应进程经丁l c 检测。反应毕，蒸除乙醇，加入丙酮升温溶解，过滤，将滤液冷 却析出白色晶体。用丙酮重结晶，得左羟丙哌嗪2 3 5g ，收率为8 1 1 ，陋】2 d 0 = - 1 1 。( c = 1 ，h 2 0 ) ，m p9 8 - - 9 9 。( 文献瞳】留= 1 0 。，c = 1 ，h 2 0 ，m p9 8 - - - 10 0 ) 。 2 2 3 结果与讨论 ( 1 ) 二氯代二乙基胺盐酸盐的合成研究 二氯代二乙基胺盐酸盐是制备苯基哌嗪和邻氯苯基哌嗪的重要原料，因此 其合成条件的优化探索显得极其重要，我们对其反应物滴加顺序、反应温度和 后处理方法进行了探索。 a 反应物滴加顺序的影响 我们为使二乙醇胺充分反应，采取将二乙醇胺向氯化亚砜缓慢滴加的方式， 反之则因氯化亚砜挥发性极强，氯化亚砜挥发损失过多，使得二乙醇胺反应不 山 兀o b 反应温度的影响 由于白色胶状物即是初始生成的粗产品，但按文献t 4 3 1 中方法，用氯仿等溶 剂对其进行洗涤，基本无法得到晶体。因此我们先加温使其溶解在过量的二氯 1 7 中南大学硕士学位论文 第二章左羟丙哌嗪及目标衍生物的合成 亚砜中，在一定温度下反应，反应完毕后冷却析晶。对不同温度对反应产率的 影响进行了探索，现象及结果如下表2 2 1 所示： 表2 2 1 反应捌目标化舒沥峻鼢向 f i 9 2 2 - 1i n f l u e n c eo f r e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nt h et a r g e tc o m p o u n d sy i e l d 由上表可知，温度低于5 0 时，很难将灰白色胶状物变为较纯的白色晶体 析出，极大影响产率。而在实验中，我们又发现当反应温度不小于5 0 时，长 时间反应后瓶中会完全析出白色固体，不需冷却析晶，且产率极高，该反应最 佳反应温度为5 0 。 c 后处理方法的探索 在得到上述白色固体后，其表面仍有少量青黄色液体，并有一定量二氯亚 砜附着其上，如采用减压蒸馏则发现白色固体极易溶解，影响产率。因此需进 行洗涤，选取洗涤液及结果如下表2 2 2 所示： 表2 2 2 洗编积护嘞黼 f i 9 2 2 2i n f l u e n c eo fc l e a n i n gs o l u t i o no nt h ec o m p o u n d s 洗涤液现象 石油醚 乙酸乙酯 丙酮 得到极薄的片状白色晶体 得到片状白色晶体 得到仍带有淡黄色的片状晶体 综上所述，在二氯代二乙基胺盐酸盐的合成实验中，最佳的制备条件：以 三氯甲烷为溶剂，在5 0 。c 下反应直至完全析出白色固体，然后用乙酸乙酯或石 油醚洗涤即可，产率可达9 0 。 ( 2 ) 苯基哌嗪的合成研究 首先，我们用二氯代二乙基胺盐酸盐与苯胺反应制备苯基哌嗪，相比于其 它方法有许多优点：1 二氯亚砜非常容易和醇羟基发生反应。二氯代二乙基胺 能直接和含胺基的化合物作用环化。此类反应一般是在极性溶剂中进行，而且 中南大学硕士学位论文第二章左羟丙哌嗪及目标衍生物的合成 反应过程中有酸性气体生成，常采用碳酸盐兼催化剂较好，如k 2 c 0 3 或n a 2 c 0 3 ， 因为碱性溶剂与产生的h c i 结合，因而避免了h c l 对反应物的副作用。 最后，我们对文献 5 0 】方法进行了改进，文献报道是反应结束后趁热过滤， 滤液浓缩析晶，实际在热过滤过程中，滤液很容易遇冷结晶，后处理很麻烦， 而且很容易损失产品。因此我们采取的方法是反应结束后直接冷却析晶，晶体 用9 5 乙醇重结晶，过滤除去不溶物( 为盐) ，滤液减压蒸馏得到苯基哌嗪盐 酸盐晶体。 ( 3 ) 左羟丙哌嗪的合成研究 左羟丙哌嗪的合成依据文献嗍重复三次，产率稳定在8 0 左右，故采取文 献中合成方法为最终合成条件。 2 2 4 目标化合物波谱分析 ( 1 ) 苯基哌嗪核磁氢谱分析 苯基哌嗪结构式： 将所得样品进行了1 h - n m r ( c d c l 3 溶剂，内标t m s ) 分析，图谱中给出 六组氢，证明化合物中含有六种化学环境不同的氢，且各峰形形状对称，与苯 基哌嗪结构符合，具体解析及谱图分别见表2 2 3 和附图1 ： 表2 2 3 苯基卿翔镌觥h 黼 t a b 2 2 - 3h - n m ro ft h ep h e n y l p i p e r a z i n e 由上述核磁谱图及解析可知，所得化合物即为目标衍生物。 ( 2 ) 左羟丙哌嗪波谱分析( 图谱见附图2 一) 1 9 中南大学硕士学位论文 第二章左羟丙哌嗪及目标衍生物的合成 对所制备样品进行了三次丙酮重结晶，经h p l c 在2 3 7 n m 处测得纯度高于 9 9 。对其进行了红外、核磁氢谱及质谱分析。 a 红外图谱 表2 2 _ 4 左羟冈婀喇托瑶矽嘲据 t a b 2 2 4t h ei r - d a t ao ft h el e v o d r o p r o p i z i n e 在3 3 8 7 c m o 处有一强吸收，分子中可能含有o h ，并有可能是多轻基缔合； 在3 3 2 7 c r n 4 处有中等强度峰表明，该分子可能含伯醇结构，1 0 5 3 c m 。处的吸收 进一步印证伯羟基的存在。在3 1 6 5 c m ，处为仲醇v o h 的吸收，同样，指纹区 1 0 9 8 c m l 的吸收也印证分子中含有仲羟基。 2 9 5 1 以及2 8 2 1 c m 。1 处的吸收证明，分子中含一c h 2 或c h 3 及c h 基团，c h o 也可在此区域出现v c h 。吸收，但在c = o 的特征区( 1 6 5 0 1 9 0 0 c r n 1 ) 没有出现特 征吸收，故该分子中不含羰基。 1 4 5 2 c m 1 处的吸收表明a r - h 伸缩振动及心的c c 骨架振动。1 2 2 4 e m d 为苯环的面内变形振动，1 8 6 8 c m 一，1 7 7 4 c m 一，为单取代的苯环的泛频峰。 1 3 2 7 e m 1 处有一吸收，为芳香胺的c - n 伸缩振动，提示分子结构中含有 c n 。 7 6 8 c m 一，6 9 9 c m 。1 为单取代苯环c h 面外弯曲特征吸收。 2 0 中南人学硕士学位论文 第二章左羟丙哌嗪及目标衍生物的合成 b 核磁氢谱 谱图有十组氢，证明化合物中含有十种化学环境不同的氢，由低场向高场 其积分比为2 ：2 ：1 ：l ：2 ：2 ：4 ：4 ：2 共2 0 个氢，与化学式中氢相符，具体解析见下表 2 2 5 ： 表2 2 5 左鞫确赌融兜觥h 黼 t a b2 2 - 5h - n m ro ft h el e v o d r o p r o p i z i n e c 质谱图，样品的开裂过程如下图2 2 1 所示： 2 1 中南大学硕士学位论文第二二章左羟丙哌嗪及目标衍生物的合成 d o r 。h d d 。h f f i 9 2 2 1t h es p l i tr o u t eo fl e v o d r o p i z i n e 由上述各谱图及解析可知，所得化合物即为目标衍生物。 2 3 醇醚类羟丙哌嗪衍生物的合成 用苯基哌嗪与环氧氯丙烷反应先制得环氧苯丙哌嗪，再与七种不同的醇醚 进行开环反应，进一步合成了七种不同类型的羟丙哌嗪醇醚类衍生物，其衍生 物种类见表1 5 1 。对目标化合物均进