（物理化学专业论文）农药及超分子化合物构性关系的分子模拟研究.pdf

单湿结构做模板的研究结果， 运用c o m f a模型预测的多个高活性先导化合物经初步 生测， 结果显示均具有良 好的除草活性。 在此基础上， 本文还提出了可能的受体 阳成 作 用 模 型 ， 并 运 用 模 型 解 释 了 一 些 结 构 活 性 关 系 问 题 了 夕 三、 分子模拟方法研究s c h i ff 碱型p 一 环糊精衍生物对l / d氨基酸的手性识别， 为研究 农药化合物与受体的相互作用和分子识别做理论准备。 一 通过应用静态优化计算模拟了不同客体分子进入修饰环糊精主体的动态过程， 研 究中我们提出了 一种环糊精几何腔口 参数， 它能 方便准确的描述修饰环糊精主体分子 的结构变化。 研究结果表明， 主客体之间的相互作用能是决定包结配合物形成及稳定 的关键因素， 而相互作用能的 大小主要取决于主客体之间的 几何和静电匹配程度， 因 而客体分子的结构、 极性、 进入方向以 及主体分子的侧臂的组成、 结构和空间排布等 对包结过程乃至主客体之间的分子识别都有明显影响。 运用分子动力学 模拟 研究了 苯二 胺 修饰p 环糊 精与手性氨基酸包结配合物在溶液 中的行为。 通过对不同的主体分子与系列手性脂肪氨基酸包结物的 对照研究发现， 溶 液中包结配合物的稳定性在一定程度上主要取决于客体分子的疏水性。 在体积大小允 许的范围内分子中疏水性基团多的客体分子能够在空腔中稳定存在， 而亲水基团多的 客体分子容易被排除空 腔。 包结配合物低能构象中 主客体之间处于几何互补、 静电 性 质 最 佳 匹 配 状 态 。 客 体 分 子 一 般 采 用 疏 水 基 团 在 空 腔 内 ， 而 亲 水 基 团 伸 向 环 夕 卜 的 取 向 不 关 键 词 : 分 子 模 拟 ， 结 构 性 能 相 关 ( q s 哪 ) , h 9 ， 修饰环糊精，反应机理， 分子识别， 催化氢化， 过渡态，内察反应坐标。 二氢毗喃一 2 , 4 一 二酮， 氰基丙烯酸 比 较分子立场分析 ( c o m f a ) , ab s t r a c t mo l e c u l a r m o d e l i n g o n q s a r ( q u ant i t a t i v e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ) a n d q s p r ( q u an t i t a t i v e s t r u c t u r e - p r o p e rt y r e l a t i o n s h i p ) o f p e s t i c i d e s a n d s u p r a m o l e c l e s h a s m u c h s i g n i f i c a n c e . b a s e d o n v a r i o u s m o l e c u l a r m o d e l i n g m e t h o d s m a n y r e s e a r c h w o r k s , w h i c h c a n b e r o u g h l y d i v i d e d i n t o t h r e e m a i n b r a n c h e s , h a v e b e e n c a r r i e d o u t o n d i h y d r o p i r a n - 2 , 4 - d i o n e , c y ano a c ry l a t e and p - c y c l o d e x t r i n d e r i v a t i v e s . c a t a l y t i c h y d r o g e n a t i o n o f n e w p e s t i c i d e s , 3 一a n i l i n o m e t h y l i d e n e 一6 - a l k y l ( a r y l ) 一 5 , 6一 2 h- d i h y d r o p y r a n 一 2 ,4 一 d i o n e s i s i n v e s t i g a t e d w i t h d e n s i t y f u n c t i o n a l t h e o ry ( d f t ) , a b i n i t i o , m o l e c u l a r m e c h ani c s and s e m i - e m p i r i c a l m e t h o d . t h e o r e t i c a l s t u d i e s s h o w t h a t b a s e d o n d i v e r s e g r o u p s ( r ) , w h i c h l o c a t e d o n t h e 6 - s u b s t i t u t e d s i t e o f t h e d i h y d r o p y r and i o n e r i n g , t h e c a t a l y t i c h y d r o g e n a t i o n o f t h e t i t l e c o m p o u n d s h a s t w o d i ff e r e n t m e c h a n i s m s . o n e o f t h e m p r o c e e d s t h r o u g h t w o s t e p s : ( i ) h y d r o g e n a d d i t i o n o n c = c d o u b l e b o n d , ( i i ) h y d r o g e n c l e a v a g e o n c - n b o n d . t h e o t h e r o n e p r o c e s s o n l y a h y d r o g e n o l y t i c c l e a v a g e o n d i h y d r o p y r an d i o n e c y c l e . t h e s e l e c t i v i t y o f r e a c t i o n i s d e c i d e d b y a s t a b i l i ty o f r a d i c a l i n t e r m e d i a t e a t t h e f i r s t s t e p an d t h e g r o u p r a ff e c t s t h e s t a b i l i ty . t h e c o n f o r m a t i o n a l i n t e r c o n v e r s i o n o f c y ano a c ry l a t e d e r i v a t i v e s i n v a c u u m a n d i n w a t e r w e r e s t u d i e d b y m e ans o f o p t i m i z e d c a l c u l a t i o n and m o l e c u l a r d y n a m i c s i m u l a t i o n . r e s u l t s s h o w t h a t f o l d e d a n d e x t e n d e d s t r u c t u r e s a r e t w o m a j o r f o r m o f c o n f o r m a t i o n , i n w h i c h c ry s t a l s t r u c t u r e t a k e s t h e e x t e n d e d f o r m , b u t t h e o p t i m i z e d s t r u c t u r e and t h e g r e a t e s t p r o b a b i l i t y s t r u c t u r e p r e s e n t t h e f o l d e d o n e . q s a r r e s e a r c h s h o w s t h a t c o m p a r a t i v e m o l e c u l a r f i e l d a n a l y s i s ( c o mf a ) r e s u l t s b a s e d o n t h e g r e a t e s t p r o b a b i l i t y s t r u c t u r e i n w a t e r a r e m o r e r e l i a b l e t h an t h a t o f c ry s t a l s t r u c t u r e . i t c a n b e d e l i v e r e d t h a t t h e a c t i v i ty c o n f o r m a t i o n o f c y ano a c ry l a t e i n h i b it o r s i s t h e f o l d e d s t r u c t u r e . t h e m o le c u la r r e c o g n it io n s o fp - c y c lo d e x t r i n - 6 - n - d i a m i n o b e n z e n e ,p - c y c l o d e x t r i n 6 - n - a m i n o b e n z e n e t o g u e s t m o l e c u l e s ( a m i n o a c i d s ) w e r e c a r r i e d o u t u s i n g m o l e c u l a r m e c h a n i c s mm 2 f o r c e f i e l d . t h e c a l c u l a t i o n s o f t h e g e o m e t ry a n d t h e i n c l u s i o n p r o c e s s i n d i c a t e d t h a t t h e c o m p l e x f o r m a t i o n i s s t a b i l i z e d b y v a n d e r wa a l s i n t e r a c t i o n , a n d t h e e l e c t r o s t a t i c a n d s t e r i c m a t c h i n g o f h o s t a n d g u e s t p l a y s i g n i f i c a n t r o l e s i n c o m p l e x a t i o n . i n a d d it i o n t h e b e h a v i o r o f i n c l u d e d c o m p l e x e s i n w a t e r w a s s i m u l a t e d b y m o l e c u l a r d y n a m i c . t h e r e s u lt s o b t a i n e d fr o m md s i m u l a t i o n r e v e a l t h a t t h e s t a b i l it y o f a q u e o u s c o m p l e x e s i s m a i n l y d e t e r m i n e d b y t h e h y d r o p h o b i a p r o p e r ty . d e p e n d i n g o f t h e c a l c u l a t i o n t h e r e c a n e x i s t w h a t a l l o f t h e s h a p e s , e n e r g i e s , p r e f e r r e d b i n d i n g o r i e n t a t i o n s , s e le c t i v i t y o f h o s t a n d g u e s t a ff e c t t h e m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n . k e y w o r d s : m o l e c u l a r m o d e l i n g , q s a r , q s p r , d i h y d r o p i r a n - 2 , 4 - d i o n e , c y a n o a c ry l a t e , (3 - c y c l o d e x t r i n , r e a c t i o n m e c h a n i s m , c a t a ly t i c h y d r o g e n a t i o n , m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n , c o m f a , t r a n s i t i o n s t a t e , 1 r c 第一章 前言 化学是一门实用的中心学科， 它与数学、 物理学等学科共同成为当代自然科学迅 猛发展的基础，是在原子一 分子水平上研究物质的组成、结构和性能以及相互转化的 学科， 其核心知识己经应用于自 然科学的方方面面， 与其他学科相辅相成， 为社会的 发展提供了大量的物质基础， 然而随着时代的进程和环境问题的日益尖锐， 化学研究 早己不再局限于追求研究物质的组成和复杂分子结构的细节或者利用高超的合成技 巧合成一些新的、 结构奇特的或昙花一现的分子， 而是把兴趣更多地转向于创造具有 一定性能的分子， 争取在生命、 生存和环境进化过程中发挥主导作用。 在这个需求下， 化学今后的 发展 逐步 转向 三个 方面: ( 1 ) 研究 化学反 应理论并开发新的、 环境友好的 过程; ( 2 ) 揭示结构及其与 性能之间关系的规律， 创造开发新产品; ( 3 ) 利用新技术新 原理强化分析和测试方法的 威力， 使化学工作的 耳目 趋于灵敏和可靠o f 正如唐有祺先生文中所说， “ 揭示结构及其与性能之间关系的规律”对化学的发 展将起到一个革命性的作用，能够使我们的化学工作从实验性、 探索性、 验证性工作 走向设计性、 创造性工作， 克服“ 黑箱效应” 式的盲目 摸索造成的浪费，以最小的成 本直接获得高性能的分子。 例如新农药的 研究与创制是一个周期很长， 耗资巨大而且 效率较低的工作， 据统计，目 前研制成功一种新药， 平均需要筛选 1 5 , 0 0 - 2 0 ,0 0 个化 合物分子， 历时8 - 1 2 年， 耗资2 .03 . 5 亿美元， 而研究农药的结构与活性关系， 进行 计算机辅助分子设计， 将会加快新药的发现速度， 提高新药筛选的成功率， 所以备受 关注12 -3 1 。 从这一点 理 解， 深 层次的 结构与 性能 关系的理论研究将对化学甚至整个生 命科学起重大的推进作用。 本论文中我们应用近代理论方法分子模拟对当今化学、 农药学乃至生命科学 领域都非常关注的农药及超分子化合物的结构与性能关系进行了探讨和研究。 1 . 1 结构与性能 关 系的 研究 状况 分子的性质可以分成两种，一种称为加和性，即分子的性质等于分子中各组成部 分相应性质之和，如原子化热、分子量、 摩尔折射率等;另一种称为结构性质，即分 子的性质取决于分子内原子的排列顺序及键的性质，如分子的大多数物理化学性质、 反应性和生物活性。 早在 1 9世纪，当人们对化学结构有了初步认识后，就有人开始设法建立化合物 的 各种性质与结构之间的关系了， 其目 的都在于解释和预测某些分子的性质4 1 。比如 1 8 8 5 年k o p p 就证明 用分子量与比 重之比表示的摩尔体积具有近似的加和性， b r u h l 于1 8 8 0 年， e i s e n l o h r 于1 9 1 0 年建立了原子当量折射的数据， 只要把分子中各原子的 当量相加， 就可以得到分子的折射率等等。 当然所采用的简单加和方法有一定的误差， 应用起来有很大的局限性， 特别是当时有很多化学家用这种方法建立的关于结构与分 子生物活性关系的所谓通用规律， 后来随着化学的发展被证明根本就不存在， 顶多只 是一些特例而已。 到了1 9 2 1 年， s t e i g e r 认识到如果将摩尔折射率当作是键的贡献就 能得到更合理的预测方法， f a j a n s 于1 9 2 4 年， s m y t h 于1 9 2 5 年分别建立了计算分子 折射的 键值， 这些 方法都比 原 子当 量法 优越。 后来p a n t i n g 提出 将分子的结构看作是 由 化学键组成的， 在此基础上处理一些分子的热力学性质获得了很大进展; 随后原子、 原子团以及分子碎片的概念都引入到了结构与性质关系的研究中， 使计算变的越来越 精细，当 然结果也更精确 5 1 目前研究领域所说的结构与性能关系，基本上是指分子结构与结构性质的关系， 通常分为结 构与活 性( q u a n t i t a t i v e s t ru c t u r e 一 a c t i v i t y r e l a t i o n s h ip , q s a r ) 之间的 关系 和结构与其它性质( 相对活性而言 ) 之间的关系( q u a n t i t a t i v e s tru c t u r e一p r o p e r ty r e l a t io n s h ip , q s p r ) 16 1 . q s a r 起 始 于 药 物 和 杀 虫 剂 研 究， 通 过 研究 生 物活 性 和 理 化 参 数之间的 相关 性预测新 化学品 的 活性， 指导新药和杀虫剂的 合成7 1 。 在环境化学 领域 q s a r主要应用于危险 化学品的 评价，它既可对化学品在环境中的暴露水平做出 预 测， 又可对化学品生物活性做出评价， 为化学品的危险评价提供了一种简便、 实用的 途 径。 q s p r的 起 步 较 晚， 但 发 展 较 快 8 l ， 主 要 涉及 分 子的 非 生 物活性的 所有 其它 性 质的研究与预测。近加年来，由于计算机技术的发展和应用，特别是分子模拟技术 的全面应用， 使q s a r / q s p r 研究提高到了一个新的水平。 1 . 2分子模拟 计算化学是超越生物、 化学、 物理和数学传统界限的包含多学科知识的学科领域， 不仅包括量子力学计算， 而且包括分子力学、 优化、 模拟、构象分析以及所有计算机 辅助用来理解和描述分子体系行为性质的计算方法。 由于计算化学研究可以在一定程 度上合理解释实验现象， 对实验提供有益信息甚至可以预测实验结果， 正在越来越广 泛地被实验化学家们接受用来辅助他们的研究。 作为涵盖计算化学所有领域并且具有 图形化特点的理论研究方法，原子水平上的分子模拟，也就是通常所说的 m o l e c u l a r m o d e l i n g ，己 经在化学界广为接受，并且得到了 很大的发展。 按牛津英文字典( o x f o r d e n g l i s h d ic t i o n a r y ) 上定义， 模型( m o d e l ) 是体系或过程实 际情况的简单化或者理想化再现，通常用数学式来表达，以期简化计算或进行预测。 即模型通常是与实际状况相似或者对其状况的模仿， 当然不同的人理解的模型是不一 样的。 化学模型通常可以分成两类: 宏观模型和微观模型。 宏观模型描述了 体系和过 程的宏观性质，比 如: 物质的相对产生速率、传输动力学、反应过程中的损耗等等， 但是不考虑个别分子的结构特征。 相反， 微观模型有时又称作原子级模型， 通常全面 考虑体系中的 所有原子。一个最简单的 例子是化学教学中用到的球棍式分子模型。 微观模拟 或原子级 模拟( m o l e c u l a r m o d e l i n g ) ， 又 称分子 模 拟， 涉及分子 和分子体 系的行为方式的模拟。 一般情况下如今的分子模拟总是和计算机模拟连在一起的， 尽 管用机器模型( m a c h a n i c a l m o d e l s ) ，甚至用笔、 纸和手算也可以 做一些分子模拟的 工 作， 如赖城明 教 授早 年就发 表过 许多手工 描绘原 子轨道的 工作和文章 19 1 。 但是 计算机 技术的发展确实是将分子模拟发展到了大多数计算工作没有计算机就没法做的地步。 不是说复杂的模型就一定比简单的好，而是计算机的应用扩大了分子模拟的适用范 围。 分子模拟，通常有两种:理论计算方法和经验统计方法。理论计算方法，是从第 一定律开始， 在不同理论模型基础上计算分子的行为、 性质， 从而达到对分子体系的 描述。 经验统计方法是从实验出发， 在己 有的实验结果基础上， 在分子的结构和性质 ( q s p r ) 或者结构和生物活性( q s a r ) 之间 用统计学建立一种经验性的 相关联系， 然后 反推和预测分子的行为、性质，达到描述分子体系的目的。 熨.2 . 1分子模拟中的 理论计算方法 理论计算主要源于第一定律的应用， 用到的计算方法有: 、量子化学( q u a n t u m 根据量子力学原理 m e c h a n ic s , q m ) i - 1 分子的 性质可通过解s c h r o d i n g e r h 甲 =e甲 方程来获得: ( 1 一 1 ) 其中h为哈密顿算符， 用以描述体系的粒子甲 为波函数或本征函数， e为体系 3 的总能量，或称为本征值。原则上讲，s c h r o d i n g e r 方程的全部解保证了多电子体系 中电子结构与相互作用的全面 描述， 但是，由 于种种限 制，完全求解s c h r o d i n g e r 是 不可能的，因此就引入了诸多的近似。 在具体应用量子力学处理化学问题时， 形成量子化学， 它在物理模型上有三个基 本近似: 非相对论近似， b o rn - o p p e n h e im e r 近似( 也称为绝热近似) 与单电 子近似( 也称 为轨道近似) ，量子化学包括分子轨道理论、 价键理论与配位场理论。目 前，在实际 中广泛用到的是基于自 洽场方法求解h a rt r e e - f o c k - r o o t h a a n 方程( 简称r o o t h a a n 方程) 的分子轨道理论。 量 子 力 学 方 法 包括 从 头 算 方 法 ( a b i n it io ) 和半 经 验 ( s e m i - e m p i r ic ia l m e t h o d s ) . a b in i t i o方法的思想是:在求解 h a r tr e e - f o c k - r o o t h a a n方程时，除了物理模型上三个基 本近似及在解方程时数学方法上所应用的变分法或微扰法之外，不再引入其它近似: 解方程所遇到的各类分子积分， 包括双中心、 三中心和四中心积分， 由于应用了g t o 函数，均可一一严格计算，不借助任何经验或半经验参数。 量子化学从头计算方法是各种计算方法中最可靠、 最严格、 最有前途的计算方法， 逐步占 据主导地位。 它可以 获得相当高的 精度， 达到所谓的化学精度一每摩尔偏差数 千焦。 某些情况下， 甚至超过目 前实验水平所能达到的精度。 因此， 从头计算方法被 誉为 “ 特殊的实验” ，不仅为理论化学家，而且也逐渐为实验化学家所重视。 在求解r o o t h a a n 方程时，会遇到两类积分: 1 二 一 f v .h n vv .d r 及 ， (r s l tu ) 一 f v ( 1) v . ( 1) 业2 ) v (2 ) d r ,d r 2 ( 1 - 2 ) 它包括单中心、双中心、三中心和四中心积分，在应用 s t o函数的情况下，计算这 些多中心积分十分困难。 所以， 为了适应实际工作的需要， 对上述部分积分以经验参 数计算拟合，由 此形成了 庞大的半经验量子化学方法，根据对微分重叠( d e f f e r e n t i a l o v e r l a p ) y r, v d r =句 w . w s 不 同 程 度 的 忽 略， 形 成 一 系 列忽 略 微分 重叠计 算 方法: 全 略微分重叠( c o m p l e t e n e g l e c t d i ff e r e n t i a l o v e r l a p ) c n d o ;间略微分重叠 ( i n t e r m id i a t e n e g l e c t d i ff e r e n ti a l o v e r la p ) i n d o ; 改 进的n 略微分重叠 ( m o d if i e d i n t e r m i d i a t e n e g l e c t d i ff e r e n t ia l o v e r l a p ) m i n d o ; 忽略双原 子微分重叠 困e g l e c t o f d i a t o m a i c d i ff e r e n t i a l o v e r l a p ) n d d o ; 改进的忽略双原子微分重叠( m o d i f i e d 4 n e g l e c t o f d i a t o m a i c d i ff e r e n t i a l o v e r l a p ) m n d o ; )a m1 ( a u s t i n m o d e 1 ) ， 改 进的 m n d o方法; p m 3 ( p a r a m e t r i c m e t h o d 3 ) 以及z i n d o ( z e m e r i n d o ) ，可用于过 渡金属的计算。 密 度泛函 理论( d e n s i t y f u n c t i o n a l t h e o r y )以电荷密度p 作为基本量， 简单来说， 就 是体系电 子密 度p 唯一 确定了 体系 基态能 量及性质， 后来发 展成k o h n 一 s h a m方 程， 是近年来在计算物理和计算化学中出现的了一种非常活跃的方法。 它实际上并不是一 个新方法， 但被用来研究化学和生物化学问题却是最近几年的事情。 这主要是因为这 一方法比从头算所能计算的体系大， 精度比半经验量化方法高， 且计算工作量与半经 验方法差不多。因此， d f t 为研究较大体系的量子化学性质提供了一条可能的途径。 一般地， a b i n i t i o 耗费的c p u时间大约是n 4 , n 是描述组成分子轨道的每一个原 子轨道所用的 数学函 数的 个数， m p , c i s d , c c s d ( t ) 甚至更高， 而d f t 的计算量约 与基函数个数的三次方 成正比，多数半经验方法的时间耗费是 n 3 1 1 2 1 ，再 加上只需要 很少的方程来描述每个原子轨道， 使得半经验方法比从头算方法要快得多， 特别是当 研究的分子特别大的时候。 因此， 通常情况下， 计算工作者用从头算方法计算小分子， 用半经验方法处理象 环糊精这样的大分子，在条件允许的情况下采用 d f t方法获得某些大分子的量子化 学性质。 在本论文中，对于一些小的分子体系，为保证结果的精确度，我们用到了 g a u s s i a n 9 8 中h f / 6 - 3 1 1 g * * 级别上的从头算， 而对环糊精和农药等比 较大的研究体系 主要 用到的 是 在 m o p a c ( v 7 .0 ) 软 件包中 所包含的 处 理非金属体系 最好的 半经验方法 a m i 和p m3 方法。 另外， 在反应过渡态研究中， 为确保结果的精确可靠， 用来进行 比较的能量值，均由密度泛涵方法在b 3 l y p / 6 - 3 1 1 g * * 水平上进行单点能计算获得。 二、 分 子 力 学 ( m o le c u la r m e c h a n i c s m m ) 分子力学是一种计算分子结构、能量和某些性质的非量子力学方法。 分子力学应 用经验 力场( e f e ) ， 一种 表示分 子势能 面的 数学方法， 用 势能面上 核的 位置 和运动表 示了 分子的结构和动力学性质。 分子力学的核心思想是把分子看成是许多 粒子( 核) 被 某种弹力( 电 子) 拉在一起， 。 这种力由 键长、 键角和两面角等分子内坐标决定， 一旦 所有的势能方程和相关的力常数被决定下来， 内能就可以通过移动原子核到平衡位置 来决定( 几何优化) 。 相对于明 确处理电子的量子力学， 分子力学淡化电 子的处理， 因 5 此分子力学不能象量子力学一样描述化学键的形成和断裂，除非应用某些特定的方 程。因为分子力场不是直接处理电 子而是间接的，时间消耗是n z , n是分子里的原 子个数( 注意不是函数个数) ， 这样分子力学就比 量子力学快多了， 并且可以可信快速 地给出小分子、中等分子的结构， 或者用来估算非常大的分子组合体系， 例如， 环糊 精在水中构象变化。 经验力场不仅适用于分子力学， 而且还用于下面讲的分子动力学 和蒙 特卡罗 ( m o n t e k a r l o ) 模拟。 最简单的分子力学的力场函 数可用式( 1 - 3 ) 来表示: : 一 y e s, + 艺e , + y e . , + 艺 e 。 二 + 艺 e d,p + 一 ( 1 - 3 ) : ， 一 全 、 ，( 一 10)2 ( 1 - 4 ) e 。 是 键伸缩能， k , 是 键伸缩力 常数， 1 是 键长， 1 0 是 无 张力的 理 想键长。 : 。 一 二 k e(b 一 b a)2 ( 1 - 5 ) e h 是键角曲变能， k e k键角曲 变力常数，b 是键角，b o 是无张力的理想键角。 e ,o, = a y2 “ 一 口 ， ( 1 - 6 ) e l. ; 是二面角扭曲能，v ; 是二面角旋转能垒， 口 是相邻键连的四个原子所构成的二面 角。 e v d w = e - c , ( r * l r ) , + c 2 e x p ( - c 3 r / r * ) e v d w 是分子内原子之间范德华相互作用能，。是通用常数 ( 1 - 7 ) : 是二原子之间 距离， ， ， 是相互作用二原子的v d w半径和， 是v d w相互作用的势阱深度。 e do 一 耸一3 cos一 ， ( 1 - 8 ) e d ,p 是 偶 极 相 互 作 用， p +, p i 是 相 互 作 用 的 二 偶 极 的 偶 极 矩， d 是 介电 常 数， r ; 是 二 偶 极中 点 之 间 的 距 离， x 是 a 和 粉 之 间 的 夹 角 ， a ; 和a i 分 别 是 a 和 巧同 它 们中 点 连 线间 的夹角。当各原子的电荷己 知时，可使用电 荷相互作用来代替偶极相互作用: e y = 9 ,9 2 l d r ( 1 - 9 ) e 。 是 电 荷4 ， 和几 二 点 电 荷 的 相 互 作 用 能 ， ; 是r ; 和4 2 之 间 的 距 离 ， d 是 介 电 常 数 。 式 ( 1 - 3 ) 中 的 各能 量 之和e s 一 般 叫 做 空间 能 或 空间 张 力 能 ( s t e r i c e n e r g y ) 对于同 一 6 分子的各种不同构象， e , 就直接代表了各构象的空间能量的相对大小， e , 越大， 分子 内的张力能就越大。 在计算中， 根据式( 1 - 3 ) 可进行构象优化， 找到 e s 的极小值及相 应的分子构型参数( 键长、 键角、 二面角等) 。可以 看出，分子力学计算用来研究分子 的构象、能量，特别是空间效应是十分有利的。 在实际工作中， 根据研究体系的不同， 使用的力场函数除了式( 1 - 3 ) 的主要能量项 外，还可以有某些交叉作用项。 在现行的分子力场方法中，目 前应用最广泛的是 a l l i n g e r的几个版本的 程序: m m 2 / m m p 1 、 m m 2 / m m p 2 . m m 3 / m m p 3 及m m x等。 a l l in g e r 程序包括对键长、 键 角、 二面角、 偶极、 v an d e r wa a l s 力及氢键作用的求和， 用解析法求解一、 二阶导数， 采用n e w t o n - r a p h s o n 法极小化空间能， 可方便地实现原子或基团的取代， 分子的 旋 转及分子某一部分绕一单键的旋转， 因而用于化合物的构象分析比较方便; 对共辘体 系则采用p p p 法以计 算标准的结构参数和力常数; s c h e y e r - m i s l o w的程序可用于许多 类型的分子， 包括含有饱和碳、 硅及拨基和芳基等的分子的计算， 优化过程采用模式 搜索方法，分四步优化:基团旋转、基团平移、碳原子移动和氢原子移动。 q c f f / p i + m c a 程序包括了 一致力 场， 可 用于量子化学计算和分子晶 体堆积的 分析。 k a s m n s s e n 的c f f 力场可用于碳水化合物和金属络合物的计算。 h .a . s h e r a g a 等人的 e c e p p 方法扩展的u n i c e p p 方法， 应用于多肤的研究。 在计算中考虑键长、 键角的 变化，各种氨基酸碱基的各个键长、键角都为固定值，仅计算原子间的非键作用能、 二面角扭转能、 氢键能及所有的半胧氨酸间的二硫键能量。 其显著特点是考虑了多肤 中二面角的 柔性， 略去键长、 键角的 变化， 便于计算较大的多肤分子。u n i c e p p将 c h 3 , c h 2 、 脂肪族c h和芳香族c h视为 单一原子以 节省机时。p e t e r a . k u l l m an等 人发展的a mb e r力场可用于建立分子模型， 计算分子间的作用， 具有足够高的灵活 性， 可涉及任何形式的小分子和大分子如蛋白质、 核酸或具有共同数据库的其他分子。 c h a r m m程序可方便地建立分子结构模型， 可进行分子力学模拟， 动力学分析， 处 理孤立态的分子以 及溶液中的分子. t r i p o s 力场则可对较宽范围的有机分子作能量优 化，并能得到较理想的几何构型和相对能量，目前被广泛地推荐使用。 分子力学计算方法目前应用己很广泛，其力场形式和计算方法仍在不断发展之 中。 分子力学计算中， 是把电子看作总以最佳方式分布于核的附近， 来研究核运动时 分子内能的变化， 因此它具备了 研究有实用价值的大分子体系的条件。自 然， 分子力 7 学方法毕竟是属于经典力学范畴之内的， 大多数情况下， 其计算精度和预测能力是落 后于计算量子化学方法的。 在本论文中，由于修饰环糊精体系、 特别是修饰环糊精与 客体分子结合得到的包结配合物比较大， 应用半经验量子化学方法和从头算方法优化 分子的几何结构都比较难，因而， 基本上用分子力学方法进行优化， 然后， 用一些半 经验量子化学方法计算分子的量化性质。 三、 分子 动力学 ( m o l e c u l a r d y n a m i c s , m d ) 在分子动力学中，原子的运动由牛顿定律决定: f ,. ( t ) = m , a ; = m i o 2 r . ( t ) 尸t 2 ( 1 一 1 0 ) 这里f , t ) , a i( t ) 和r , t ) 是原 子i 在t 时的 所 受的 力、 加 速度和 位置。 原子 上的力是 势能的微分的负值， 势能来自 同样的分子力学的经验力场。 为研究运动方程， 位置向 量取决于沿着原子的运动方向的力， 由此， 原子的速度和温度一旦定下来， 非梯度轨 线 体系在一定时间范围内的运动轨迹就知道了。因此与前面提到的q m和m m 相比，md同时拥有动能和势能。 着分子的势能面获得多个构象。 其优越性在于在一定的动能条件( 温度) 下， 可以 沿 不过这种计算很费 c p u ( 1 0 - 1 2 s ) ， 所以 只能 研究一些很快的 过程， 如 低能 键的 旋转。 时间并且模拟时间一般在 虽然如此，能够提供旋转 键的扭转和折叠的很短时间的 模拟也能提供分子动力学信息。 许多科学家的工作中滥 用模拟这个词。 相对于量子力学和分子力学计算， 分子动力学模拟能 够描述给定时间 范围内的原子的 运动， 这样可以 得到整体平均值， 加上统计理论动力学， 根据各个粒 子运动的统计分析， 即可推知体系的各种性质， 如能量涨落、 构象搜索、 溶液中的 行 为，各种平衡态性质等等，从而能够建立宏观和微观世界之间的联系。 四、 蒙 特卡罗 模拟 ( m o n t e c a r l o s i m u l a t i o n s , m c ) 这种方法用的经验力场与分子力学和分子动力学一样。 从某个离子的集合开始计 算体系的能量 e l ， 来构建初始构象， 然后一个或多 个离子被选来做移动得到下一个 构型， 这种构型的能 量e 2 被计算， 并且如果e 2 e l 的可能性 p = e x p (e 2 -d ) /k r 。 大 量 的 随 机 移 动， 大 量的 合 适的 能 量 被 接 受， ( 不同 于 统 计 力 学 ) 提 供 了可供研究的平均能量或者平均性质。这也是模拟的一种。 五、 分子表面( m o l e c u l a r s u r f a c e s , ms ) 有多种分子表面类型， 这里主要涉及的是静电势表面和亲脂性表面。由于静电势 表面表现的是长程库仑力， 因此分子周围的静电势决定分子与引入试剂或客体之间的 相互作用。 为了计算静电势， 首先需要用适当的量子力学方法计算得到分子以及分子 周围的电子密度， 分子附近每一点的电子势能由在这一点的一个单位正电荷与核和电 子之间相互作用的静电力决定。 可以画出穿过分子的的势能变化， 也可以画出分子的 范德华表面或者在某个势能值的等值线图， 分子的负区域与带正电的试剂或者客体相 对并互相结合。最典型的分子表面的获取是计算组成原子的球形原子的原子半径 ( c p k表面 ) ， 或者用一个适 合的 探针原 子或者分 子在分 子表面 经过， 得到分子与 探针 之间的范德华半径。 接触表面就是探针与分子接触的地方。常用溶剂探针( 具有一定 溶剂直径的球， 常用的是水) ， 从溶剂相中心到分子的距离被定义为溶解表面区域， 或者叫扩展接触表面。 多种性质特别是亲脂表面， 被计算和图示到每一个接触点。 本 论文中c o mf a计算得到的是一种相互作用能表面， 能够反映农药分子与受体相互作 用时的几何和静电特征。 六、 分 子图 形学 ( m o le c u l a r g r a p h i c s ) 前面介绍的 所有计算方法都会产生大量的数据， 惟有分子图形学有把这些数据给 “ 消化和吸收” 了应用计算机图形功能将大量的分子结构信息和数据用简单的分 子结构或者图形再现出 来。 良 好的图 形界面能 够将枯燥的数据和性质， 如结构、 电子 密度、 静电 特征乃至反应活性特征等用形象的、 三维的图 形来表现， 甚至4 种、 5 种 乃至多种体系的贡献也可以 用一个简单的图来表示，还可以 用动画来表现动力学过 程。 因此我们在进行分子模拟计算的时候就可以 不一定总是去处理所有的理论和函数 了。 分子图形学的应用使得计算结果更容易理解并且成为几乎所有计算软件的必备功 育 g o 上述多种计算方法可以 在图1 . 1 中得到很好的展示，图1 . 1 是一个简单的势能面 ( p e s ) 图 ， 表 示 分别 绕 两 个 键 旋 转得 到的 势 能 变 化， 旋 转 角 度分 别 标记 为 巾 和 t ， 图中 存在着一些能量低点。 问题是我们并不知道势能面的分布情况， 但是又想确定那些与 稳定结构相关的能量最低点， 于是就应用各种方法来