（物理化学专业论文）铬（Ⅲ）配合物的合成、晶体结构及性质研究.pdf

黄都师范夫学顿l ：华睫论文 摘要 铬是构成筒萄糖耐量因子的重要组成部分，能够增强胰岛素的作用，是维持正常糖类 和脂类化合物新陈代谢过程所必需的微量元素。酰腙席夫碱作为一种具有生物活性和强配 位麓力的配体，它与过渡金属形戚配合物后具有抗曩孛癯、催优及抻制瘸藩等多秘功熊，是 一种岚好的配体。本课题以酰腙为配体，合成了一系列新型铬( i i i ) f l g 合物，对其进行了晶 体结构的测定和光谱学表征，并利用循环伏安法、紫外吸收光谱法、荧光光谱法和奉占度法 对掰得配合物与d n a 的楣互作臻进行了研究。本论文分五章进行阐述，其主要内容如下： 第一章综述。简单介绍了铬的基本化学性质及生物功能。较系统地介绍了近年来具 有类胰岛素活性和切割d n a 活性的有机铬配合物的研究进展情况。总结了过渡金属配合 物与d n a 楣互作用的模式及磺究技术。 第二章配体的选择与合成。酰腙是一种具有生物活性和强配位能力的配体，在生物 无机化学和药学方面具有重要的应用。本章篱要介绍了酰脓化合物的配位、性质及用途。 简要归纳了酰腙席夫碱及其与过渡金属形成配合物后的生物药物活性及用途。主要合成7 十几种酰腙席夫碱配体和几种其它配体。 第三章铬( i i i ) 配合物的合成与表征。采用直接合成法，以三价铬的无机盐和酰腙 为基本原料，在常规条件下合成了新型铬( i i i ) 配合物，并通过乙醚扩散和自由挥发等方 法培养了配合物的单晶。利用红外光谱、紫外可见光谱、荧光光谱法等光谱学方法测定了 配合物的缰成和性质，并根据经验推测了部分配合物的结构。 第四章结果与讨论。在所合成的酰腙配合物中，代表性地研究了配合物2 和配合物5 。 对这两种配合物进行了x 射线单晶结构解析，并采用循环伏安法、紫外可见吸收光谱法、 荧光光谱法及粘度法研究了英与d n a 的裰互俸雳。 第五章总结与展望。总结了本文的主要内容并对今后工作做了定的设想。 关键词：铬( i i i ) 配合物，类胰岛素活性，切割d n a 活性，酰腙配体，晶体结构，c t d n a 苘都师范人学碛l ：毕渡论文 a b s t r a c t c h r o m i u m ( 1 1 1 ) i st h em o s ti m p o r t a n tc o m p o n e n to fg l u c o s et o l e r a n c ef a c t o r ，a n di st h o u g h t t ob ean e c e s s a r ym i c r o e l e m e n ti nn o r m a lc a r b o h y d r a t ea n dl i p i dm e t a b o l i s mb yp o t e n t i a t i n gt h e a c t i o no fi n s u l i n a c y l h y d r a z o n e sa ss p e c i a ls c h i f fb a s el i g a n d s ，h a v eg o o db i o l o g i c a la c t i v i t i e s a n ds t r o n gc o o r d i n a t i o na b i l i t y , i t sc o m p l e x e sw i t ht r a n s i t i o nm e t a lh a v ea n t i t u m o u r , c a t a l y z e r , i n h i b i t i n gb a c t e r i aa n do t h e rf u n c t i o n s i nt h i sp a p e r , w es y n t h e s i z e das e r i e so fn e wc h r o m i u m ( i i i ) c o m p l e x e s ，i n v e s t i g a t e dt h e i rc r y s t a ls t r u c t u r e sa n dc h a r a c t e r i z e dt h e i rs p e c t r a lp r o p e r t i e s a n dt h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h ec h r o m i u m ( 1 1 1 ) c o m p l e x e sw i t hc a l ft h y m u sd n ah a v eb e e n i n v e s t i g a t e db yc y c l i cv o l t a m m e t r y , a b s o r p t i o ns p e c t r o s c o p y , f l u o r e s c e n c es p e c t r o s c o p ya n d v i s c o s i t ym e a s u r e m e n t s t h i st h e s i sc o n s i s t so f f i v ec h a p t e r sa n dt h em a i nc o n t e n t sa sf o l l o w s ： i nt h ef i r s tc h a p t e r , ar e v i e ww a sp r e s e n t e d ，i nw h i c hs i m p l yi n t r o d u c e dt h eb a s i cc h e m i c a l p r o p e r t i e sa n db i o l o g i c a lf u n c t i o n so fc h r o m i u m ，s y s t e m a t i c a l l yp r e s e n t e dt h ed e v e l o p m e n to f o r g a n o c h r o m i u mc o m p l e x e sw i t hi n s u l i nm i m e t i ca c t i v i t ya n dc l e a v a g ed n aa c t i v i t yr e c e n t l y , s u m m a r i z e dt h em o d ea n dr e s e a r c ht e c h n i q u e so ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt r a n s i t i o nm e t a l c o m p l e x e sa n dd n a i nt h es e c o n dc h a p t e r , s e l e c t i o na n ds y n t h e s i so fl i g a n d s a c y l h y d r a z o n e sa sak i n do f l i g a n dw i t hb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n ds t r o n gc o o r d i n a t i o na b i l i t i e s ，h a v ei m p o r t a n ta p p l i c a f i o si n b i o i n o r g a n i cc h e m i s t r ya n dp h a r m a c y t h ec o o r d i n a t i o n ，p r o p e r t i e sa n da p p l i c a t i o n s o f a c y l h y d r a z o n e sw e r eb r i e f l y i n t r o d u c e di nt h i sc h a p t e r t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n d p h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo fa c y l h y d r a z o n e ss c h i f fb a s ew i t hi t sc o m p l e x e sw e r ed e s c r i b e d 。m o r e t h a nt e nk i n d so f h y d r a z o n el i g a n d sa n ds e v e r a lo t h e r k i n d so fl i g a n d sw e r es y n t h e s i z e d i nt h e “r dc h a p t e r , s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fc h r o m i u m ( 1 1 1 ) c o m p l e x e s t h e s en e w c h r o m i u m ( i i i ) c o m p l e x e sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g hd i r e c tm e t h o d su n d e rr o u t i n ec o n d i t i o n s w i t hi n o r g a n i cs a l to fc h r o m i u m ( i i i ) a n da c y l h y d r a z o n e sa st h eb a s i cm a t e r i a l s i t ss i n g l ec r y s t a l w e r ec u l t i v a t e db yf r e ev o l a t i l i z a t i o na n de t h e rd i f f u s i n gw a y t h ec o m p o n e n t sa n dp r o p e r t i e so f c o m p l e x e sw e r ea n a l y z e db yi r ，u v - v i sa n df l u o r e s c e n c es p e c t r a , a n dt h es t r u c t u r eo fp a r t c o m p l e x e sw e r es p e c u l a t e db a s eo ne x p e r i e n c e i nt h ef o r t hc h a p t e r ，r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n s i na l ls y n t h e s i z e dc o m p l e x e s ，t h ec o m p l e x e s2 a n d5w e r es e l e c t i v e l ya n a l y z e d a n dt h es t r u c t u r ew e r ed e t e r m i n e db yx r a ys i n g l ec r y s t a l d i f f r a c t i o n ，t h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e nt h et w oc o m p l e x e sw i t hd n aw e r ei n v e s t i g a t e db yc y c l i c v o l t a m m e t r y , a b s o r p t i o ns p e c t r o s c o p y , f l u o r e s c e n c es p e c t r o s c o p ya n dv i s c o s i t ym e a s u r e m e n t s 1 1 酋都峤范人学颁l j 毕监论交 i nt h ef i f t hc h a p t e r ，c o n c l u s i o n sa n do u t l o o k s t h i sc h a p t e rs u m m a r i z e dt h em a i nc o n t e n t s a n dd o n es o m em a g i n a t i o n st oo u r sf u t u r ew o r k s k e yw o r d s ：c h r o m i u m ( i i i ) c o m p l e x e s ，i n s u l i nm i m e t i ca c t i v i t y , c l e a v a g ed n aa c t i v i t y , h y d r a z o n el i g a n d ，c r y s t a ls t r u c t u r e s ，c a l ft h y m u sd n a i i i 首都师范大学位论文原创性声明 本入郑重声鬻：所呈交的学位谂文，是本人在导师舱指霉下，独立进行研究工终所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰 写过的作品成果。对本课题的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。本人完全意识到本声舞的法律结果出本人承担。 学位论文作者签名涛粒蒡 霉絮：2 0 0 8 年4 月2 0 跨 蓄都师范大学位论文授权使用声磺 本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文 并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利 磊的的少量复制并允许论文进入学校匿书馆被查阕。有权将学位论文的走容编入有关数据 库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规 定。 学位论文作者签名：巷柱蒡 7 日期；2 0 0 8 年4 月2 0 曰 首都师范人学硕十学何论文 己i吉 丁l口 铬是人和动物所必需的一种微量元素，是构成葡萄糖耐量因子的重要组成部分，对维 持人体正常生理功能有重要作用。铬( i i i ) 配合物作为葡萄糖耐量因子的模型配合物，具有 类胰岛素活性，可调节糖、蛋白质和脂代谢，预防糖尿病，控制冠心病和高血压，促进人 体生长发育和延长寿命等作用。铬配合物除了在药物上的应用外，在设计合成新型分予磁 材料领域和聚乙烯生产催化剂等方面也具有举足轻重的作用。铬及其配合物化学逐渐引起 人们的广泛兴趣。因此，新型铬( i i i ) 配合物的合成、结构、配位化学以及生物活性方面的 性质研究对于研制分子基铁磁材料具有重要的理论和现实意义，而且对于设计和寻找新的 低毒高效的药用治疗剂及营养补充剂也有重要作用。 本课题的主要研究内容是选择适当的配体，合成新型铬( i i i ) 配合物，进行晶体结构的 测定和表征，并利用循环伏安法、紫外吸收光谱法，荧光光谱法和粘度法对所得配合物与 d n a 的相互作用进行研究。这为进一步研究铬的配位化学性质及生物功能提供依据，同时 对探索配合物与d n a 的作用机理、d n a 长程电子传递机制及d n a 损伤作用具有理论上 的指导意义。另一方面，在对铬( i i i ) 配合物生物活性研究的同时，对其结构的研究亦将有 助于人们更好的发挥其在治疗糖尿病中的作用以及相关降糖药物的研制与开发。 首都师范大学硕十学位论文 第一章综述 1 1 铬的基本化学性质及生物功能 铬是地壳元素之，占地壳总量的0 0 2 ，为银白色金属，属第一过渡系b 族，原 子序数2 4 ，原子量5 1 9 9 6 ，质硬而脆，其密度是7 2 9 c m 3 ，熔点是1 8 5 7 士2 0 * c ，沸点是2 6 7 2 。c 。 较常见的氧化态为+ 2 ，+ 3 ，+ 6 价，随着价态的升高，氧化性增强。c r 2 + 具有很强的还原性， 在空气中不稳定，可被氧化成c r 3 + ；而c ，主要与氧结合形成铬酸盐和重铬酸盐，具有很 强的氧化性，在酸性溶液中很容易被还原成c r 3 + 。c r 2 + 和c 在生物体内存在的可能性很 小。一+ 是最稳定的价态，也是生物体内铬的主要存在形式。 三价铬离子有极大的生成配位化合物的能力，三价铬的溶液化学几乎完全是配位化 学，三价铬离子容易与生物分子形成配阴离子或配中性配合分子，形成的配合物一般为六 配位的化合物。c r ( i i i ) 离子提供6 个空轨道形成6 个d 2 s p 3 杂化轨道，其单核配位化合物 的空间构型为八面体。 人们对铬的生物学功能进行了广泛的研究，证明缺铬往往会引起许多生物学功能的 紊乱。c r ( i i i ) 是机体维持正常糖代谢和脂类代谢必需的微量元素之一，缺乏时会造成两种 物质的代谢紊乱，形成高血脂症、糖尿病、动脉硬化、心脑血管等疾病。铬作为胰岛素的 协同因子，除具有类胰岛素方面的活性外，铬还有促进人体生长发育和延长寿命的作用。 此外，补充c “i ) 还可减少避孕药物的有害作用【l 】。铬对血红蛋白的合成及造血功能具有 促进作用，能影响蛋白质的合成和人及动物的生长发育【2 1 。甘氨酸、丝氨酸和蛋氨酸等合 成蛋白质需要铬的参与。人体严重缺铬时，会出现体重减轻、末梢神经疼痛等症状，补充 铬可以改善这种症状。动物严重缺铬时，会出现发育不良的症状。此外，铬还对人体眼球 巩膜的正常生理功能、形成和坚韧也起一定作用【3 1 。铬有增加膜稳定性，保护动脉内膜不 受外因损伤的作用。三价铬还是核酸类的稳定剂，可防止细胞内某些基因物质的突变，而 预防癌症。铬与维持核酸结构的完整性、参与基因表达的调节有关，c r ( i i i ) 可能与磷酸根 相结合，从而影响核酸的合成。实验发现，铬可以促进d n a 的合成过程，而其它多种金 属则对此过程有抑制作用【4 1 。铬可以结合到细胞染色体d n a 上，使d n a 启动点增加，促 进核糖核酸r n a 的合成。铬与核酸间的连接很强，可保护r n a 的结构完整性，使r n a 免受热变性，参与维持核酸的三级结构。 1 2 铬( i i i ) 配合物类胰岛素活性的研究 2 首都师范人学硕十学位论文 研究表明：铬的生物化学作用主要是作为胰岛素的加强剂。在与胰岛素相关的作用方 面如葡萄糖摄入量、葡萄糖氧化成二氧化碳和葡萄糖转化成脂肪等，以及在依赖胰岛素的 糖、蛋白质和脂代谢中，三价铬具有类似胰岛素的生物活性。铬化合物有无机铬和有机铬 两种形式。在生物体内无机铬的吸收率很低，仅为0 4 - - - 0 6 ，有机铬的吸收率为1 0 - - 2 5 。 铬是人体组织中随年龄增长而含量减少的唯一金属1 5 l 。因此它是人体内最易缺乏的元素。 糖尿病患者足铬缺乏较敏感的一群。缺铬以后，胰岛素不能充分起作用，即产生胰岛素抵 抗。研究发现胰岛素抵抗普遍存在于i i 型糖尿病中，几乎占9 0 以上，可能是i i 型糖尿病 发病的主要因素之一。有机铬配合物作为葡萄糖耐量因子的模型化合物，具有类胰岛素活 性，在糖尿病的治疗中起着重要作用。下面我们就介绍一些具有类胰岛素性质的铬( i i i ) 配 合物的研究进展情况。 1 2 1 葡萄糖耐量因子铬( g t f 铬) 1 9 5 0 年，m e r t z 研究组报导了包含铬的生物活性物质，被称作是葡萄糖耐量因子 ( g l u c o s et o l e r a n c ef a c t o r , 简称g t f ) ，是从啤酒酵母或猪肾中提取得到。葡萄糖耐量因子是 三价铬与两分子烟酸、三分子氨基酸( 甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸) 所形成的不对称有机配 合物，易溶于水。其完整的化学结构至今尚未确定。m e r t z 等人提出生物体内活性的g t f 结构为二分子烟酸以吡啶氮与铬( i 1 1 ) 反式配位，平面上四个配位点为三种氨基酸以谷胱甘 肽的形式配位【6 】。这一结论曾引起了很多人的关注。近年来些化学家对g t f 可能结构的 某些细节做了研究【7 1 ，特别是烟酸与铬( 1 1 1 ) 的配位情况，不少人研究表明烟酸通常以羧基氧 q c 尸 | i g l u t a t h i o n e o h z n v ，久。h h l c y s t e i n eg l y c i n e n h 2 o n h 2 g l u t a m i n ea c i d 图1 1 烟酸，谷胱甘肽，半胱氨酸，甘氨酸，谷氨酸的结构图示 f i g 1 一1 t h ef r a m eo f n i c o t i n a t e , g l u t a t h i o n e ，c y s t e i n e ，g l y c i n e , g l u t a m i n ea c i d 3 h 首部师范大学硕+ 学位论文 与铬o i l ) 配位，在较苛刻的条件下才以吡啶氮与铬( i i i ) 配位。但这些推断至今尚未被证实。 g t f 作为铬的活性形式，在靶器官通过促进胰岛素与敏感组织中的受体起反应而发挥显著 的生物效应，增强胰岛素的活性。美国学者m c c a r t y 8 1 研究发现，g t f 有控制糖尿病患者 血糖和增加机体肝细胞葡萄糖激酶和作用于辅酶q 与亚油酸结合的功能。a n d e r s o n 等【9 】 报道，用g t f 治疗糖尿病人，可使患者的血糖、糖化血红蛋白、果糖胺均下降，可有效的 预防糖尿病及其并发症的发生和发展。m i r s k y 等用从酵母中提取的g t f 治疗s t z 诱导的 糖尿病大鼠，发现g t f 能够抑制糖尿病诱发的。肾脏病变1 0 1 。近年来已有许多g t f 的新产 品问世，如适合糖尿病人具有医疗保健功能的g t f 南瓜奶粉，具有降糖作用的大枣以及作 为动物饲料添加剂等。 1 2 2 低分子量铬配合物( l m w c o 1 9 8 8 年，y a m a o t o 等【1 1 1 在牛初乳中获得了纯化的g t f 样活性的、低分子量铬键和物质 l o wm o l e c u l ew e i g h tc r - b i n d i n gs u b s t a n c e ，简称l m w c r ，被认为是铬的生物活性形式。 i n s l l l i n , 勰n s i t i v e 饼i l 田 _ - _ _ 。- 。 l o w 6 m r i n g o f i r a q i i na 棚喇x 跚矗| 丑晌 两埘砖 o _ - _ _ - 一 - - - - - _ _ _ _ _ k m 一 2 5 0 p m i n m i l i n 嵋啦o r 粥i v 曩e c 畦 t 秽f l 一 + 取， l l l 酽嫩4 i n s u l i n1 1 = o 峰t 0 rf u l l y 雌沁a l e d c 1 1 蕾o m o d u l i nl o a d e dw i t hc r 图i - 2c h r o m o d u l i n 与c r 3 + 对胰岛累代谢信号扩大机理 f i g 1 2 p r o p o s e dm e c h a n i s mf o r t h ea c t i v a t i o no fi n s u l i nr e c e p t o rk i n a s ea c t i v i 哆 b yc h r o m o d u l i ni nr e s p o n s et oi n s u l i n l m w c r 的相对分子质量大约1 5 0 0 ，主要出4 个铬离子和半胱氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和甘 氨酸通过氧桥或羟桥和寡肽上的羧基连接组成多核配位。其结合力较强【k 1 0 2 1 ( m o l l ) 4 】 并具有高的协同能力( h i l l 系数，n = 3 4 7 ) t 1 2 】。对于其结构研究发现，将铬从其中分离，会减 4 前都师范人学硕十学位论文 弱胰岛素在鼠脂肪细胞中的作用f 1 3 】。同时，l m w c r 中的铬对于脂肪细胞膜上的磷酸酯酶 的作用亦是其它过渡金属所不能代替的【1 4 】。另外相关动力学试验表明：l m w c r 最显著的 特点是可加强胰岛素葡萄糖向二氧化碳和脂肪的转化，这种胰岛素活力升高的作用是在没 有增加胰岛素浓度的前提下发生的，暗示了l m w c r 在脂肪细胞中的本质作用：在胰岛素敏 感细胞中本身具有碳水化合物和脂代谢的功能【l5 1 。并且当机体释放胰岛素的同时，会增加 胰岛素受体因子酪氨酸激酶的活性，从而激活磷酸化酪氨酸磷酸酶【1 6 】，且研究表明该激活 效果与其中的铬含量有着直接的关系。对膜酪氨酸酯酶也有刺激作用1 钔。v i n c e n t 也证 实t l m w c r 与g t f 有相似的生物学活性f 1 7 】。由于l m w c 诩钙调蛋t 兰l ( c a l m o d u l i n ) 在结构上 相似，所以又被称为铬调蛋i 刍( c h r o m o d u l i n ) 1 2 1 。1 9 9 7 年j b v i n c e n t 报导t c h r o m o d u l i n 被认 为是胰岛素代谢信号扩大系统的机理( 如图i t l 2 1 ) 。近期报道合成的6 氧丙酸盐化合物具有 类似l m w g r 的作用，注入大鼠体内后，能明显降低血浆胰岛素、胆固醇和甘油三酯的水 亚【l8 】 l o 1 2 3 富铬酵母 酵母具有富集微量元素的能力，作为铬元素的载体，可在酵母内将无机铬转化成有机 铬，提高人体对它的生物利用度，降低糖尿病人的血糖、血脂水平【1 9 1 。富铬酵母是啤酒酵 母用5 0 乙醇提取并经离子交换层析后的产物，主要含有烟酸、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨 酸及痕量其它氨基酸等物质与铬( i i i ) 配合的混合物。g u a n 等【2 0 】的动物实验表明，富铬酵母 不仅可提高胰岛素的敏感程度，而且还可通过减弱c 肽对胰岛素分泌的抑制作用最终提高 机体的糖耐量。富铬酵母是一种很好的补铬剂，在一些国家已经应用于糖尿病的治疗。动 物实验表明，s t z 诱导的糖尿病大鼠口服富铬酵母后，其血清甘油三酯( t g ) 、肌苷、血清 谷丙转氨酶( a l t ) 和谷草转氨酶( a s t ) 水平下降。这表明富铬酵母能够改善糖尿病大鼠的 糖尿病症状及其肝肾功划2 1 1 。i i 型糖尿病患者补充富铬酵母后，空腹血糖水平降低，对外 源性胰岛素的需要量也减少2 2 1 。 1 2 4 新型铬( 1 1 1 ) 配合物 铬具有很强的形成配位化合物的能力，它与合适的有机分子配体形成配合物后可提高 铬( i i i ) 配合物的亲脂性，增强其在机体内的吸收和转运。铬的安全性在很大程度上也取决 于与它所配位的配体【2 3 1 。有机铬配合物作为g t f 的模型配合物，具有类胰岛素活性，在 糖尿病的治疗中具有重要作用。近年来，国内外学者合成了许多与g t f 相类似的配合物， 包括单核铬( 1 1 1 ) 配合物，双核铬( i i i ) 配合物和三核铬( i ) 配合物等多核配合物。 5 首都师范大学硕十学位论文 1 2 4 1 单核铬( i i i ) 配合物 迄今为止，人们已合成了许多单核铬( i i i ) 配合物，并对其做了一定程度的拟胰岛素活 性研究，其配位模式有c r ( 0 6 ) 、c r ( n 3 0 3 ) c r ( n 2 0 4 ) 、c r ( n 4 0 2 ) 和c r ( n 6 ) 等。其中以c r ( n 3 0 3 ) 、c r ( n 2 0 4 ) 和c r ( n 4 0 2 ) 模式配位的单核铬( i i i ) 配合物研究较多，如吡啶铬、烟酸铬、 氨基酸铬、席夫碱铬o i l ) 配合物等，且已有相当进展。 吡啶铬c r ( p i c ) 3 是一种具有g t f 样活性的配合物，其吸收率较高。该配合物是以c r ( n 3 0 3 ) 的模式与吡啶甲酸配位的，铬( f f i ) 中心采取六配位，形成八面体结构。它是最早提出的一 种铬营养补充剂。a n d e r s o n 【2 4 】报道了1 8 0 例i i 型糖尿病患者服用吡啶铬的研究，结果显示： 补铬后患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素及餐后胰岛素均显著低 于治疗前且患者能较好地耐受，无明显不良反应。j o v a n o v i e 掣2 5 1 提出补充吡啶铬也可作为 妊娠糖尿病妇女的辅助治疗。烟酸铬c 删i c ) 3 【2 6 】与c r c ) 3 具有相似的结构，也是以c r ( n 3 0 3 ) 的模式配位。烟酸作为双齿配体，既可以吡啶氮与铬( i i i ) 配位，又可以羧基氧与铬( i i i ) 配 c r ( p i c ) 3 、一c h ： 、 珏0 硷n h 2 。 o c r ( n i c h h 歹瓣酽矾 峨心-s哪zct-，c：j：啦：a电sa晦 c r ( 0 1 y ) 3 c r ( m e t ) 3 图l - 3 吡啶铬、烟酸铬、甘氨酸铬、蛋氨酸铬的结构 f i g i 一3 t h es t r u c t u r eo f c h r o m i u m ( i i i ) p y r i d i n e ，c h r o m i u m ( i i i ) n i c o t i n a t e ， c h r o m i u m ( 1 1 1 ) g l y c i n e ，c h r o m i u m ( 1 1 1 ) m e t h i o n i n e 位。其中，以羧基氧与铬( 1 1 1 ) 的配位是主要的。试验表明，双齿配位的烟酸铬均具有较高 的生物活性，且无毒。其活性大小是双齿配位 单齿配位。1 9 9 6 年t h o m a s 也报道了补充 6 首部师范人学硕十学位论文 烟酸铬对甘油三酯、低密度脂蛋白、胆固醇的有益影响【2 7 】。另一方面p r e u s s 等【2 8 1 的实验表 明，烟酸铬对于降低胆固醇也有显著的疗效。杨晓萍等f 2 4 】合成并表征了苯丙氨酸铬，它也 是以c r ( n 3 0 3 ) 的模式配位。研究表明，苯丙氨酸铬可提高胰岛素敏感性，降低总血浆胆固 醇的含量，并可改善糖耐量2 9 。0 1 ，对预防和治疗i i 型糖尿病与肥胖有一定的好处【3 0 】。且在 生理条件下，苯丙氨酸铬不会裂解d n a l 2 9 1 。此外，研究者们还合成了许多其它氨基酸铬 配合物如甘氨酸铬、蛋氨酸铬、组氨酸铬等铬( i i i ) 配合物。它们都具有很好的生物利用率。 此外，文献还报道了c r ( n 2 0 4 ) 模式配位的铬( i i i ) 席夫碱配合物 c r ( s a l e n ) ( h 2 0 ) 2 】( c 1 0 4 ) f 3 l 】， c r ( n a p h e n ) ( h 2 0 ) 2 】( c 1 0 4 ) 【3 2 - 3 3 】、 c r ( s a l p r n ) ( h 2 0 ) 2 ( c 1 0 4 ) t 3 3 1 等 及以c r ( n 4 0 2 ) 模式配位的 c r ( s s a ) ( e n ) 2 2 h 2 0 t 3 4 1 、 c r ( s a ) ( e n ) 2 】c l 2 h 2 0 【3 5 1 、 c r ( 3 一h n a ) ( e n ) 2 】c 1 h 2 0 c h 3 0 h t 3 6 1 等铬( i i i ) 配合物。生物活性试验表明， c r ( s a l e n ) ( h 2 0 ) 2 】+ 【3 i 】 可增加胰岛素活性，降低糖尿病小鼠血糖和甘油三酯的含量，调节糖和脂代谢，同时对致 病性s h i g e l l a 细菌也是一种很有效的抑制剂。但也有研究指出，这种配合物对细胞和微生， 物可产生毒副作用 3 7 。8 1 。 1 2 4 2 双核铬( i i i ) 配合物 在形形色色的铬配合物中，双核铬配合物是最常见的。近年来，人们已合成了许多双 核铬( 1 1 1 ) 配合物，有氧桥、羟桥双核铬配合物，还有酸根、氰根、硫氰根等桥联的双核铬 配合物。由于氧原子桥联配合物与天然l m w c r 结构最为相近，故氧原子桥联配合物的研究 最为活跃。双核氧桥铬( i i i ) 配合物由l e y 和f i c k e n 在1 9 1 2 年首次报道【3 9 】，但直到1 9 7 3 年才由 v e a l 等【4 0 】制得了第一个双核羟桥铬( i i i ) 配合物 c r 2 ( g l y ) 4 ( o h ) 2 h 2 0 的单晶结构。在该物质 中，每个铬原子周围为简单八面体配位，两个铬原子之间通过羟基桥联。1 9 9 8 年g g a l u s z k a 等【4 1 1 报道了两种羟基桥联的双核铬配合物【c r 2 ( n i c ) 2 ( o h ) 4 】4 h 2 0 和 【c r 2 ( g l u ) 2 ( o h ) 2 】酉”3 h 2 0 ，并研究了其光谱特性和毒性，这些配合物作为葡萄糖耐量因子 的模型化合物，被证明是无毒的，可作为营养补充剂用于糖尿病的治疗。双核铬( i i i ) 配合 物c r 2 ( o h ) 2 ( p i e ) 4 是c r ( ( p i e ) 3 合成过程中的副产物【4 2 1 ，c r ( ( p i c ) 3 尸, 成为一种很受欢迎的营养补 充剂，c r 2 ( o h ) 2 ( p i e ) 4 作为一种高产率的副产物，是否可用于糖尿病的治疗还未见文献报道。 陈旭芳等【4 3 】合成了草酸根桥连的双核铬( i i i ) 配合物 c r 2 ( b i p y ) 4 ( c 2 0 4 ) ( s 0 4 ) ( b i p y ) o 5 h 2 0 ，并 通过红外，单晶x 射线对其结构进行了表征，在该配合物中，c r ( i i i ) 以c r ( n 4 0 2 ) 的模式六 配位，两个c r 原子通过一个草酸根离子桥联，对该配合物生物活性的研究还在进行中。 7 首都师范人学硕十学何论文 n 【c r 2 ( n i c ) 2 ( o h ) 4 4 h 2 0 炉n i c 【c r 2 ( g l u ) 2 ( o h ) 2 。g l u 3 h 2 0 【c r 2 ( g l y ) 4 ( o h ) 2 h 2 0 【c r 3 0 ( o a c ) 6 ( h 2 0 ) 3 c 1 。8 h 2 0 图l _ 4 一些双核与多核铬( 1 i d 配合物的结构 f i g 1 - 4 t h es t r u c t u r e o fs o m eb i n u c l e a ra n dm o l n u c l e a rc h r o m i u m ( i i i ) c o m p l e x e s 1 2 4 3 多核铬( 1 1 1 ) 配合物 l m w c r 的发现及研究引起了科学家对含羧酸多核氧桥联三价铬配合物合成的兴趣。 1 9 8 2 年g o n z a l e z v e r g a r d 4 4 l 合成了烟酸铬( i i i ) 三核配合物【c r 3 ( h n i c ) 6 ( h 2 0 ) 3 】7 + ，其中烟酸以羧 基上的二氧同时与两个铬( i i i ) 桥联配位。1 9 7 0 年制得t c r 3 0 ( o a c ) 6 ( h 2 0 ) 3 c 1 8 h 2 0 【4 5 j 的单 晶x 射线衍射结构，配合物结构中含一个氧中心，即o 桥，每2 个铬金属中心之问d j 2 个 羧酸桥联，阳离子呈平面三角形结构，3 个铬原子位于三角形的顶点( 图l - 4 ) 。1 9 9 7 年d a v i s 等4 6 1 研究的多核铬配合物，结果发现其可以模拟l m w c r 对胰岛素受体激酶的刺激作用。 对于c h r o m o d u l i n 的化学模拟促进了羧基类铬配合物的合成及活性的研究。包含三个铬核的 丙酸配合物【c r 3 0 ( 0 2 c c h 2 c h 3 ) 6 ( h 2 0 ) 3 n 0 3 ( t r i a q u a - i t - o x o h e x a p r o p i o n a t o t r ic h r o m i u m ( i i i ) n i 仃吼e ) 【4 刀被认为是c h r o m o d u l i n 的仿生物质。利用该配合物进行的动物实验表明其具有降低 血液中三酸甘油酯，胆固醇，减少脂肪的功能【4 7 4 引，也可降低直肠癌的发生率【4 9 1 。2 0 0 1 年， j b v i n c e n t 研究组的研究发现，该配合物易溶于水，在稀的无机酸中稳定，使得其可以在 胃液的酸度条件下保持不分解，且该配合物能以三聚体( t r i m e r ) 阳离子的形式完整地进入 到胰岛素敏感细胞中，以类似c h r o m o d u l i n 的机理将胰岛素接受体中的酪氨酸酶激活，从而 扩大胰岛素的活性信息口0 1 。其对机体的毒害性尚未发现f 4 6 1 。b p b a r a n w a l t 5 1 】等报道了一 系列新型氧桥、三核、六配位的混合羧酸p 一二酮铬( i i i ) 配合物， c r 3 0 ( o o c r ) 3 ( d i k e ) 3 l 3 + ， 并对这些配合物进行了表征，有关其生物活性还有待进一步研究。近年来人们已合成了许 - 与 c r 3 0 ( 0 2 c c h 2 c h 3 ) 6 ( h 2 0 ) 3 n 0 3 结构相似的铬( i i i ) 氧桥配合物【5 2 5 4 1 。这些多核配合物作 8 首都师范大学硕+ 学l _ 7 ：论文 为l m w c r 的仿生物，在糖尿病的治疗中起着重要作用。 1 2 5 类胰岛素作用机理研究 目前，对于有机铬配合物发挥生物学功能和营养作用的机理，仍未明了。一般认为， 铬作为g t f 的活性成分，可增加胰岛素与受体的结合力，增加胰岛素受体数量，增加胰岛 素受体的磷酸化等。有机铬配合物共有6 个共价结合位点( 图1 5 ) ，其中的两个位点与 胰岛索a 链a c h a i ni n s u l i n 细胞膜上的巯基( s h ) 相连，另外两个位点与胰岛素a 链 上二硫键上的硫原子相连，铬( i i i ) 在胰岛素a 链二巯基及生 物膜受体二巯基间形成了配合物，并激活二硫键。铬的存在 会使这种反应加强。因此，可以认为铬在胰岛素与靶细胞间 起着桥梁作用，即胰岛素对靶细胞发挥活性作用必须通过 j g t f 铬来实现【5 5 1 。此外，铬还可激活胰岛素受体激酶( i n s u l i n r e c e p t o rk i n a s e ) 的活性【5 6 】，铬也可抑制磷酸化酪氨酸酶( p h o 图1 - 5 有机铬配合物的结合位点s p h o t y r o s i n ep h o s p h a t a s e ) ，该酶可减除胰岛素受体的活性。 f 培1 - 5 t h eb i n d i n gs i t e so f 铬对胰岛素受体激酶的激活作用和对胰岛素受体酪氨酸磷 o r g a n i cc h r o m i u mc o m p l e x e s酸酶的抑制作用也会导致胰岛素受体磷酸化作用增加及胰岛 素敏感性增强f 5 7 1 。当然铬的作用机制仍有许多不明之处，但一般认为铬的作用机制主要与 铬增强组织对胰岛素的敏感性有关。但鉴于铬( i i i ) 在取代反应动力学中的惰性，还没有进 一步的工作支持这种观点。 1 。3 铬( i i i ) 配合物切割d a n 活性的研究 c r ( i i i ) 本身对人体是有益的，但其与合适的有机分子配体形成配合物后就具有一定 的切割d n a 活性。研究发现，一些c r ( ) 配合物具有引起d n a 突变，诱发癌症等缺 点【3 4 1 。目前，人们研究的有机分子配体主要有多毗啶及其衍生物、二酸、席夫碱等，其配 合物的配位模式有c r ( 0 6 ) 、c r ( n 2 0 4 ) 、c r ( n 3 0 3 ) 、c r ( n 4 0 2 ) 和c r ( n 6 ) 等。下面 对不同配位模式的c r ( ) 配合物切割d n a 活性加以介绍。 1 3 1c r ( 0 6 ) 配位模式的铬( i i i ) 配合物 2 0 0 3 年，c h o u d l a r y 等【5 3 】基于生物模拟及生物化学的研究合成配合物k c r ( m a l ) f f h 2 0 ) 2 】 ( 图1 6 a ) ，并对其结构和生物活性进行了研究。研究发现，该配合物为c r ( 0 6 ) 配位模式的 准八面体构型，在还原剂( 抗坏血酸、二硫苏糖醇) 存在下可氧化切割d n a 。同时体外实 验还证明：c r ( h i ) 琥珀酸c r ( s u c e i n a t e h ( 图1 - 6 b ) 、c r ( 1 1 1 ) - n 一乙酰谷氨酸盐c r ( n - a c g l u ) x o 首都师范人学硕十学位论文 ( 图1 6 c ) 等二酸类配合物在抗坏血酸或h 2 0 2 存在的条件下，浓度较高时具有轻微的切割 d n a 活性。 。c 一 图1 - 6c r ( 0 6 ) 配位模式的铬( i i i ) 配合物 f i g 1 6 c h r o m i u m ( i