口服降糖药物作用机制及临床应用.ppt

口服降糖药物作用机制及临床应用,中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）傅祖植,环境因素,摄食过多,缺乏活动,吸烟引起,引起糖尿病的药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未知,未知,环境因素,妊娠,内分泌疾病,引起糖尿病的药物,宫内营养不良,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),B-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,高血糖,糖耐量减退,2-DM,B-细胞功能减退,淀粉样沉淀,宫内营养不良,2型糖尿病病因,脂质的毒性作用,脂质的毒性作用,胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用,Cumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwhohadmeasurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.PratleyRE44:1249-1258.,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,提高生活质量,血糖控制目标（亚太地区2002第三版）,血糖(mmol/L)HbA1c(%),空腹：4.46.17.07.0非空腹：4.48.010.010.07.5,理想尚可差,（ADA2003年）,餐前：8.3睡前：10.08.0,血糖(mmol/L)HbA1c(%),正常目标调整治疗方案,老年人治疗目标(亚太2002年),控制高血糖，避免低血糖空腹血糖7.8mM餐后2小时血糖50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,a-糖苷酶抑制剂适应证,2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,2型糖尿病的预防STOP-NIDDM临床试验结果,多国家（9个）、多中心（40个）入选总人数n=1429,29.5%,阿卡波糖:疾病的进展/好转,Intent-to-treat人群;*Cox比例风险模型:至单次OGTT11.1或7.8mmol/L的时间:阿卡波糖对比安慰剂,降低,24.8%,升高,2型糖尿病的发病率*,向血糖正常代谢转化率*,p=0.0015,p0.0001,STOP-NIDDM试验,任一心血管事件,阿卡波糖降低心血管危险,31%p=0.0512*,92%p=0.0138*,心肌梗塞,34%p=0.0059*,高血压,STOP-NIDDM试验,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性(主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖降低血胰岛素、C肽、胰岛素原明显改善心血管疾病危险因子,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTYACID,噻唑烷二酮类药物,注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于1型糖尿病患者不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制活动性肝病及转氨酶增高者禁用体重增加和体液潴留,TZD与二甲双胍的区别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性,联合应用效果优于单用其中一类,适应证,2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症和Werner综合症。,噻唑烷二酮类的的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮4-8mg/天吡格列酮15-45mg/天,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加双胍类、噻唑烷二酮类或-糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、列奈类,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加磺脲类、双胍类、-糖苷酶抑制剂或列奈类,(磺脲类/列奈类)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用噻唑烷二酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,联合口服降药的理论依据,单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效单一降糖药物存在继发性失效：磺脲类、二甲双胍类每年约10%2型糖尿病存在多个发病机制：胰岛素抵抗和胰岛素缺乏各种降糖药物作用互补,口服药物的联合应用目的,改善糖代谢，维持长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡,联合方案,磺脲类双胍类列奈类噻唑烷二酮衍生物-葡萄糖苷酶抑制剂,联合药物增加的疗效GHbA1c(%)FBG(mmol/L)磺脲类+二甲双胍1.5-2.03.3-4.4磺脲类+噻唑烷二酮类0.5-1.51.7-2.8磺脲类+-糖苷酶抑制剂1.0-1.51.1-2.2二甲双胍+噻唑烷二酮类0.6-0.81.1-2.2二甲双胍+-糖苷酶抑制剂0.50.8-1.1二甲双胍+格列奈类1.0-1.52.2-4.4,美国FDA批准的联合口服降糖药的治疗疗效,固