（有机化学专业论文）含卤chamigrane倍半萜合成方法初步探索.pdf

中文摘要 含卤倍半萜是己口肌，2 c 面属海藻特有的次生代谢产物。它们结构新颖，活性 丰富，本文综述了各种类型的含卤倍半萜的结构特征、生物活性、生物来源、 生物合成以及全合成情况，其中全合成的重点讲述了含卤c h a i f l i g r a n e 型倍半萜 的骨架的构建方式和的全合成概况。c h a m i g r a n e 型倍半萜具有螺环骨架结构， 它们结构特殊而且活性丰富，而且分子中卤原子的取代往往使其活性增加，本 论文针对含卤c h a j n i g r a n e 型倍半萜的合成进行初步探索。 论文实验部分以1 0 - b r o m o c h a m i g r a n e 含卤倍半萜为目标分子进行研究。根 据含卤倍半萜的生物合成路线和目标分子的结构特征进行逆合成分析，由此进 行了合理的设计得到两个片断，并确定了起始原料为l ，4 一环己二酮和6 一甲基一5 一 庚烯一2 一酮。合成目标分子的过程主要经历了三条路线的探索。第一条路线以魏 惕希反应，多烯的环化反应等为关键步骤进行片断的连接和c h a m i g m e 型骨架 的构建。路线首先从6 一甲基一5 一庚烯一2 一酮出发，经过还原、溴化等反应得到了 相应的季磷盐，然后与1 ，4 一环己二酮的一元保护的乙二缩酮进行魏惕希反应， 但由于位阻效应等原因魏惕希反应未能发生，没有得到相应的羰基烯化产物。 因此又尝试第二条和第三条路线，第二条路线应用m c m u r r y 反应连接两个片断 未能实现。第三条路线是将6 一甲基一5 一庚烯一2 一酮转化为相应的硫缩酮，然后与 c p 2 t i ( p ( o e t ) 3 ) 2 反应，得到的反应中间体再与1 ，4 一环己二酮的一元保护的乙二缩 酮进行羰基偶联反应，随后经过脱保护、甲基化、消除反应得到关键中间体 y b i s a b o l e n e 再经过关环反应得到了目标产物。这为进一步开展此类倍半萜的合 成工作打下了基础。 关键词：含卤倍半萜次生代谢物全合成c h a m i 掣a i l e 羰基偶联 a b s t r a c t h a l o g e n a t e ds e s q u i t e r p e n o i d e si s t 1 1 es e c o n d a r ym e t a _ b o l i t e so fm er e da l g a eo f t h eg e n u s 三口w 明c 抽t h e yu s u a l l yh a v en o v e ls k e l e t o n sa 1 1 dd i 舵r e mb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s t h el a t e s t p r o g r e s s o ft l l e i s o l a t i o n ， o r i g h ，b i o l o g i c a la c t i v m e s ， b i o s y n 也e s i s a n dt o t a ls y n 也e s i sa r er e v i e w e di n 也e 也e s i s t h er e v i e wo ft o t a l s y n m e s i si sf o c u s s e dm a i l l l yo n 也ec o i l s m l c t i o no f t l l ec h 锄i 孕a i l et y p es k e l e t o na n d m et o t a ls y i l t h e s i s t h ec h a m i g m et y p es e s q i l i t e r p e n ec o n t a i l ls p i r o c y c l e sa 1 1 dh a v e b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，a i l dt h eh a l o g e n a t i o no fm e mu s u a l l ye n h a l l c em eb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s t h e 血e s i si sa b o u tm es y n t h e s i so f t l l ec h a i i l i g m et y p es e s q u i t e r p e n e t h ee x p e r i m e mp a no f m e 也e s i si sa b o u tt l l es y n t l l e s i so f1 0 - b m m o c h 锄i g r a n e ii n v e s t i g a t e dm er e t r o s y n m e s i so n 也eb a s i so fm eb i o s y n m e s i sa 1 1 dt a r g e tm o l e c u l e s t n l c t u r e ih a v ed i v i d e dt h et a 唱e tm o l e c u l ei n t ot 、v 0b l o c k s c y l o h e x a n e - l ，4 - d i o n e a j l d6 一m e m y l 一5 - h e p t e n e 一2 一o n ea r ec h o s ef o rt l l es t a n i n gm a t e r i a l ih a v et r i e dt h r e e m u t e st oa c h i e v et l l et a r g e t 。w i n i 分r c a c t i o na 1 1 dp o l y e n e c y c l i z a t i o na r et h ek c ys t e p s o ft 1 1 ef i r s tr o u t e i t i ss t a n 丘d m6 - m e t l l y l 一5 - h e p t e n e 一2 一o n e ，v i ar e d u c t i o n ， b r o m o n a t i o nt h e na f r o r dt l l ec o r r e s p o n d i n gt r i p h e n y l p h o s p h o i l i 啪s a l t i tr c a c t sw i t l l m o n o k e t a lo f c y c l o h e x a i l e 1 ，4 - d i o n et h r o u 曲w i t t i g r c a c t i o n i td i d i l tw o r kb e c a u s e o f 血eh i n d 】锄c eo ft l l es u b s t i t u e n t s ow et r i e dt 1 1 es e c o n da i l dt l l i r dr o u t e sf o rt l l e s y n 血e s i s t h es e c o n dr o u t eu s em c m u r r yr e a c t i o nt oc o m b i n et h et w ob l o c k s ，b u t f 越1 e d t h e nim e dm em i r dr o u t e 6 - m e 也y l 一5 h 印t e n e - 2 - o n e 、v a st r a i l s f o r i l l e di i lt o c o 玎e s p o n d i n gt l i i o a c t a l s ，a n dm e ns u c c e s s i v c l yt r e a t e d 、 ，i mc p 2 n ( p ( 0 e t ) 3 ) 2 1 1 1 e i n t e n n e d i a t er e a c t c dw i mm o n o k e t a lo f c y c l o h e x a n e - l ，4 d i o n e ，a i l dg i v e t l l e c a r b o n y lc o u p l i n gp r o d u c t i t i sm e n 仃孤s f o 衄e di n t o也e k e yi n t e 肌e d i a t e 7 - b i s a b o l e n ev i ad e k e t a l i z a t i o n ，g r i 驴a r dr e a c t i o n ，d e h y d r a t i o na i l d 也e nm r r 正s h e d 血e t a r g e tm o l e c u l eb yp o l y e n ec y c l i z a t i o n 1 1 1 i si sw e ug r o u i l d e df o rt 1 1 e 缸t h e r i i l v e s t i g a t i o n i ( e y w o r d ：h a l o g e n a t e ds e s q u i t e r p e n o i d e s ，s e c o n d a r ym e t a _ b o l i t e s ，c h m l i 孕a 1 1 e ， t o t a ls y n t l l e s i s ，c a r b o n y l o u p l i i l g v9 6 8 6 3 7 j l 南丹大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规 定，同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和 电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影 印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存论文：学校有权提供目 录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权 按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子 版：在不以赢利为目的的前提下，学校百r 以适当复制论文的部分 或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：寡淋 御6 年j 月，莎日 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下， 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没 有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献 的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原 创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 磊璐 2 0 0 6 年5 月2 6 日 南开大学硕士学位论文 第一章引言 大自然种类繁多的植物、动物和微生物，为人类造就了各式各样的化合物， 生物体内的一切成分广义的说都有其存在的意义，有营养成分及有关生物合成 的基础物质，有生长发育的调节和控制物质( 促进生长和抑止生长的物质) ，有 生长过程的代谢产物。其中有些有剧烈毒性、苦味或辛辣味，以防止昆虫吞食 以及用于生物的生存竞争。另外对于人类而言，人虽然是肉草杂食，但从人的 食物结构来看，相对植物性食物占比例较高，而人体的很多微量的重要生理作 用物质往往是直接或间接得自食物。因此很多植物成分具有潜在的研究利用价 值1 。 海洋是大自然的一个重要组成部分，它是一个多样化合物的世界，是一个巨 大的资源宝库，它们的生态环境与陆地有很大的差别。生长在海洋这一特殊环 境中的海洋生物，在其生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结 构并具特殊生理活性和功能的物质，现已发现海洋生物提取物中至少有1 0 具有 细胞毒活性。不少海洋生物活性物质具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗艾滋病、 抗心血管疾病、以及抗疲劳、增强免疫、延缓衰老等功效。例如：从海洋生物 中分离出的如海葵毒素( p a l y t o x i n ) 、河豚毒素( t e t r o d o t o x i n ) 、石房蛤毒 素( s a x i t o x i n 、b r e v e r o x i n ) 等结构非常特殊、生理活性极强。从海洋真菌 c e p h a l o s p o r i u m a c r e m o n i u m 中发现的头孢菌素是一种新型广谱g 抗菌素：红藻 海人草( d i g e n e as i m p l e s ) 中分得海人草氨酸( q k a i n i c a c i d ) 是一种中枢 神经研究用的生物试剂；从巨藻m a c r o c y s t i s 分离得的褐藻酸等都已在临床中 试用。并且还发现了从海鞘中获得的d i d e m n i m b ，是很有应用前途的抗癌药物， 正在进行临床试用。根据这些生理活性很强的天然海洋产物为“模板”，获得 了一批有应用价值的化合物，如从海绵尿核苷( s p o n g o u r i d i n e ) 出发治疗自血 病药物阿拉伯糖胞苷( d a r a b i n o s y lc y t o s i n e ) ；又如从各种沙蚕毒素类似 物中发现了结构更简单、对杀鳞翅目幼虫有显著效果的新农药巴丹( p a d a n ) ， 已在日本广泛应用，并大量出口。从海洋生物中寻找新化合物和新生理作用物 南开大学硕士学位论文 质以及开发新药，是近2 0 年来普遍关注的发展方向。特别是近十多年来，随着 航海技术的发展而迅速。 海洋生物的化学成分中具有不少结构奇特的化合物，例如倍半萜类化合物， 从海洋中分离出来的这类物质它们结构新颖，分子中往往含有c 1 、b r 等卤原子。 其中有很多具有重要的生物功能和生理活性，具有诸如抗菌、抗肿瘤、抗病毒、 细胞毒、昆虫拒食等作用，也有一些具有神经系统活性。而且经研究证明，卤 原子的存在往往使化合物的生物活性增强，如抗癌活性等。这类倍半萜化合物 所具有的奇特的结构和潜在的生物活性为我们开辟了一个广阔的研究空间，虽 然它们资源有限，但是可以通过化学合成或生物合成的等途径进一步发展，使 它们成为有应用价值的天然产物，服务于人类的社会2 。 南开大学硕士学位论文 第二章含卤倍半萜的研究概况 萜类化合物是天然产物中一类重要的代谢产物，其分子中具有异戊二烯五 个碳原子的基本单元，它们广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中。 据1 9 9 1 年统计，已在自然界发现2 0 0 0 0 中以上的萜类化合物，它是各类型天然 产物中最多的一类。其中具有三个异戊二烯单元的称为倍半萜，而含卤倍半萜 大都从海洋生物中分离得到，它们是藻类的次生代谢物，其中含溴倍半萜最为 常见。从海洋生物中分离得到的倍半萜结构类型复杂，许多不按三分子异戊烯 规则排列，也有个别为c 1 4 或c 1 6 组成，三分子异戊烯以不同连接方式形成倍半 萜可以有多种骨架，按照倍半萜母体结构特征可以大致分为链状倍半萜、单环 倍半萜、双环倍半萜、三环倍半萜等。现就此分类介绍含卤倍半萜的生源关系、 结构、生物活性、生物合成路线以及全合成情况。 第一节生源关系 口“旭 c 蛔属海藻遍布于全世界的热带和亚热带海洋中，i r i e 于1 9 6 5 年首先 对这种海藻进行研究3 ，随后d “陀盯c 曲属的各种海藻便成为科学家研究海洋天然 产物的一个热点，目前科学家们已经从世界各地的4 0 多种工口“胛门c 蛔属海藻的 次生代谢物中分离鉴定了3 0 0 多个化合物4 ，而多数的含卤倍半萜是在这些不同 种类的d “m n c 胁属海藻中发现5 ，其中c h 锄i g r e n e 型骨架的倍半萜最为常见， 还有其他类型的倍半萜骨架，如，莉s t 0 1 a 1 1 e ，a r o m a d e n d r a n e ，b i s a b o l a l l e ，b r a s i l e n a n e ， c a d i n a n e 等6 ，具体骨架结构如2 1 所示。 除了从海藻中发现含卤倍半萜外，化学家们还从一些海洋动物的体内发现 了这种倍半萜。其中报道最多的为爿p 扣抽属的海兔，爿p 咖抽属的海兔是一种 无壳软体食草动物，它们活跃于热带和亚热带的海洋中，主要以长叶海藻为食， 它们的食物中通常伴生着著名的三口啪 c 胁属海藻。海兔的这种取食习惯使得它 们的消化腺不断富集各种海洋次生代谢物，其中对4 加岱胁属海兔最早的化学成 分研究报道是1 9 6 3 年y i m u m u r a s7 。海兔的这种富集海洋天然产物的特性使得 它们成为了化学家们研究的热点。j o n g k o l n e ej o n g a r a m m o n g 等人对爿p 如蛔 一 重茎奎堂堡主堂垡笙壅 p 口w “肠海兔和此种海兔水域中的口“馏盯c 胁 如7 白朋如海藻进行研究8 ，从它们体 内发现了相同的含卤倍半萜和其他的次生代谢物，这也证明了含卤倍半萜在不 同生物体内发现的内在联系。 a r i s t o l a n e a r o m a d e n d r a n e a pj y d o c t a n e b i s a b o i a n e b 怕s j j e n a n e 呱电口 ， c a i e n z a n a n e c a d i n a 八e c y c j o c o c a n ec h a m i g r a n ec u p a 陷n e e u d e s m a n ef a m e s a n e g e n n a c 怕n e r 弋 x 八 g u a i a n eg u l m a 阳n e m a a a n e m o n o c y c l o f a m e 铂n e o p p 。s i t a n ep e 哟r a n ep o j t a n e s p i r o l a u r a n e h u m u i a n e 2 l s e s q u i t e r p e n es k e l e t o n s 丘d m 工口。胖盯c 胁卿 第二节结构和活性 倍半萜骨架仅有1 5 个碳原子，但由于生物体内微妙的代谢过程而形成形 南开大学硕士学位论文 形色色的不同结构骨架的化合物，而且分子内含有多种类型的官能团，并且有 复杂的立体化学结构，这使得它们不仅结构多样，而且具有很多重要的生物功 能和生理活性。含卤倍半萜作为海藻类的代谢产物，使得海藻对于海洋中的食 草动物具有化学防御功能，对于海藻产地的海洋细菌也具有抗菌活性9 。另外， 一些含卤倍半萜具有杀虫、杀菌、抗真菌、抗病毒等生物活性，其中卤原子的 存在常常使抗癌活性增加1 0 。下面介绍含卤倍半萜的结构情况，以及相应的活性 特征。 2 2 1 链状倍半萜 从三口“圮，? c 谊7 啪”e 埘括热带红藻中分离鉴定了四种新的含溴倍半萜，其 中有一种为开链溴代醇倍半萜l ，( 3z ，6 e ) 1 - b r o m o 一2 一h y d r o x y 一3 ，7 ，1 1 一t r i r n e 也y l d o d e c a 3 ，6 ，1 0 一t r i e n e 。它符合常见的异戊二烯规则。从肋c 口m f “mc 驯f 搬f h p 姗红 藻中分离鉴定了四种多卤代的链状脂肪酸倍半萜1 2 ，分子中共含有三个卤原子， 如图为其中的两个链状倍半萜2 ，3 。从s 圳。阳砌口“俐盯“肌海绵中分离到了两 种异腈二氯直链倍半萜5 n ，这类化合物具有细胞毒性等生物活性。 r 吖& 厨h o o c 飞哗卧 啪c 从r 够町 o hc i a c i d 3 2 2 2 单环倍半萜 j 沁八弋八姒n c c ： 4 j 沁八j 沁n c c 。： 5 c i 从o k i n a w a 的口“肥月c 插，圯d 胆e 邶括热带红藻中分离到了四个新的单环倍 半萜7i s 叩a l i s o l6 ，l u z d n e n s o l7 ，h 】z o n e n s o la c e t a t e8 ，l u z o n e i l s i n9 。首次从大西洋 巴西海域的口“陀盯c 抽口砌n 铲m 括红藻中分离出了一个新的b i s a b o l e n e 型骨架 含卤倍半萜l o ，a j d i n g e n i n a l 4 。从勋，f d 膪肠伽阳甩，f 姗? 海绵中分离到了含异腈 二氯的单环倍半萜1 1 9 。它们具有单环胁l e s a i l e 骨架。 南开大学硕士学位论文 从西班牙的4 舶岱缸出c o 怕棚p 肠海兔中分离得到新的单环倍半萜1 2 ， 它 具有b i s a b o l a l l e 骨架1 5 。c 陀棚日n 腩d 讲“md 捃池“棚是我国西藏的一种传统药用 植物，它可以消炎、镇痛、治疗中风，从这种植物中分离出了1 3 ，同样具有 b i s a b o l a l l e 骨架”。 顶太i 6 1 0 7r = h 8r = a c o c h 3 1 3 22 3 双环倍半萜 b r n c c l 2 伴 b r x p 、7 专 9 2 2 3 1 p e r f o r a n e s p ir oa u r a n e c u p a r a n e ，e u d e s m a n e 型倍半萜 1 2 从鲫坩n c 妇0 6 f “s e 红藻分离得到了p e r f o r a n e 型骨架的倍半萜p e r f o r e n o l 1 4 ”。从d “r e n c 加m 可淞c “口红藻中分离到了过氧化倍半萜m a j a p o l e n e a ，1 5 ”， 这种红藻对n c i 一6 0 肿瘤细胞线具有活性，同时对于白血病、细胞肺、肾细胞线 具有毒性。经过一系列实验得出主要的活性物质即为这种过氧化倍半萜。 从口“即n c 胁n f d 砸c 口红藻中分离出了l a 嘣n t e m l l 6 ，它对葡萄糖球菌具有 抗茵活性”。类似的化合物是从l a u r e n c i ag l a n “l i f e r a l 沁t z i n g 红藻中分离出的 酚类和和其衍生物醚类的倍半萜1 7 、1 8 2 0 。从三口w p 行c 胁幽疗幽z 咖阳红藻中分离 6 c i ，ol-l。-r-， 南开大学硕士学位论文 出了具有s p i r o l a u r a n e 骨架的倍半萜1 9 “。从却舾胁出叻如m e 肠海兔中分离 出了三令晏有“p a r a n e 骨架鲍化会橡2 0 ”。 从s 酬o f e ，f d m ”r f 海绵中分离出了异腈二氯双环倍半萜2 1 9 ，遮种结构 豹倍半旗具有生物活性，它对x b 秽1 2 l o 缨腮具蠢毒挂”。 首次从种小的石灰质绿藻 倍o m 括”“f a 船中分离得到含卤倍半萜“， 其中豹双环倍半萜2 2 为e u d e s m a n e ( 投卧烷) 骨架结构类型，文献并瞽次对海 洋萜类化合物进行了系统的植物毒性测试，其中2 2 对小海虾具有毒性：它的 l d 辩篷为8 # m l 。 搬，铲一砷 1 4 1 51 6 b n 7 惦 t 9 r 1 = o a c r 产o h r 1 = h ，r 2 = 0 h r 1 = r 2 = h x 冷r a 2 c i 冬 2 1 2 ，2 ，3 2 c h a m i g r a n e 型倍半萜 礅强倍半旗中有一类缀重要翰倍半蕤为c h a m i f e 裂瞧整睾藉，这类倍半 南开大学硕十学位论文 萜在分离的海洋含卤倍半萜中占了相当大的一部分，目前分离到的c h 锄i g r a n e 型倍半萜就有8 0 多个，它们骨架特殊，含螺环结构，而且分子内7 位为双键，其 中双键在环内的成为a c h 锄i g m e 型，双键在环外成为p c h a m i g m e 型，多 数的化合物在l o 位上有一个卤原子，其中溴原子居多，十一位上有两个甲基， 同时也有甲基迁移至邻位的化合物存在，成为重排的c h a i l l i g 舢e 型化合物。下 图为c h 锄i g r a n e 型基本骨架。 c h a m i g r a 九e c h a i n i g r a n e 骨架 从三日“陀n c 胁咖n 幽，毋m 中分离出具有a c h 锄i g m e 型骨架的化合物2 5 ， 分子中既含有溴原子又含有氯原子，2 位、1 0 位上的氯、溴原子可以互换的两种 倍半萜2 3 ，2 4 。从口w p h c 胁川j ! f 妒d ”f c 口加m 口如红藻中分离出的倍半萜具有 p c h 锄i 掣a n e 型骨架，并且含有羟基”，如2 5 ，它对于胃癌、肝癌、乳腺癌、 宫颈癌的线细胞都具有毒性，i c 5 0 值分别为7 o p 咖l ，1 o “m l ，1 5 肛m l ， 1 0 0 p m l ，另外它还有抗菌性，对于小海虾、线虫具有毒性。 从一种未知的口“r p n c 蛔属海藻中分离出了第一例重排的含卤c h a m i g r a l l e 型骨架的倍半萜2 6 ，随后出现的重排型是从口“r p n c 胁卢口n n d 阳红藻中分离出 的倍半萜p 锄o s a j l o l2 7 ，p a n n o s a l l e2 8 ”，这两种倍半萜都具