（有机化学专业论文）多氟烷基和联苯取代噁二唑类的合成及活性研究.pdf

硕士学位论文 摘要 含氟有机化合物得到广泛的应用，这主要是因为氟原子或含氟链段导致化合 物物理、化学和生物学性质产生很大的变化。而1 ，3 ，4 噫二唑2 硫酮具有广谱的生 物活性如抗h i v 病毒，抗细菌及防止低血糖昏迷等。关于它们唑环n h 上的氢原 子的反应已有较多的研究，比较典型的就是m a n n i c h 反应，但是对于该氢原子被 多氟烷基取代的化合物，却未有文献报道。本文第二章设计合成了一系列多氟烷 基乙基取代的l ，3 , 4 噫二唑2 硫酮类化合物；1 h n m r ，”f n m r ，i r 和m s 谱以及 元素分析表征了它们的结构，并选取部分化合物进行了除草活性测试。 含有联苯的衍生物，由于其高效的降压活性而引起国内外化学家的极大关 注。它们一般由含氮杂环部分和联苯环部分组成，前者变化较多，而后者相对稳 定。1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮是一类用途十分广泛的有机五元杂环化合物，不仅在染 料、光敏物质及电子材料等方面有广泛的应用，而且还具有杀菌、抗低血糖、利 尿、抗病毒、降压等医药活性。若将联苯环引入到含1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮的分子中 有望实现其生物活性叠加和拓宽抗菌谱。鉴于此，本文设计并合成了几个新型联 苯杂环化合物，其结构经过1 h - n m r ，i r 和m s 谱以及元素分析确证。 实验开发了一个沙坦联苯的高效的两步合成工艺，总产率达6 7 。这条工艺 具有以下几个特点：( 1 ) 使用m n c l 。为偶联反应的催化剂，避免了昂贵的钯催化剂 的使用，大大降低了成本；( 2 ) m n c l ：催化的偶联反应可以使带活化基团( c n ，c h = n r ) 的氯代芳烃顺利的发生偶联反应，并可有效的保护- c n ；( 3 ) 通过对反应中各种副 产物成因的分析，有依据的对反应条件进行了了优化；( 4 ) 对产品的纯化工艺做了 改进，提出了一个分步结晶法的提纯工艺，此方法避免了成本较高的柱色谱纯化， 以及能耗较高的减压蒸馏方法。 关键词：多氟烷基；1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮；二氯化锰；沙坦联苯：活性；合成 l i 多氟烷基和联苯取代唔二唑类的合成及活性研究 lll a bs t r a c t f l u o r i n a t e df u n c t i o n a lc o m p o u n d sh a v eg a i n e dt oc h e m i s t sa t t e n t i o n ss i n c ei t w a sf o u n dt h a tt h ei n t r o d u c t i o no ff l u o r i n ea t o m so rf l u o r o u sa l k y li n t o o r g a n i c m o l e c u l e sc o u l dl e a dt o s i g n i f i c a n tc h a n g e s i n b i o l o g i c a la c t i v i t i e s a n d1 ，3 ， 4 - o x a d i a z o l e 2 - - t h i o n e sw i t hab r o a d s p e c t r u m o fb i o l o g i c a l a c t i v i t y s u c ha s a n t i h i v - v i r u s ，a n t i b a c t e r i aa n dt op r e v e n tl o wb l o o ds u g a rc o m a t h e r eaf e wp a p e r s r e p o r t e dt h er e a c t i v i t yo ft h eh y d r o g e no fn hg r o u pi nh e t e r o c y c l e ，f o re x a m p l e ， m a n n i c hb a s er e a c t i o n h o w e v e r ，t h es a m eh y d r o g e ns u b s t i t u t e db yp e r f l u o r o a l k y li s n o t r e p o r t e d i nt h el i t e r a t u r e as e r i e so fn - p e r n u o r o a l k y l e t h y l - s u b s t i t u t e d 1 ，3 ， 4 - o x a d i a z o l e - 2 t h i o n e sw e r es y n t h e s i z e di nt h es e c o n dc h a p t e rt h i sp a p e ra n dt h e i r s t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y 1h n m r ，1 9 fn m r ，i r ，m a s ss p e c t r aa n de l e m e n t a l a n a l y s i s ，a n ds e l e c tt h ep a r to ft h eh e r b i c i d a la c t i v i t yo fc o m p o u n d st e s t e d c o n t a i n i n gb i p h e n y ld e r i v a t i v e si nr e c e n ty e a r sb e c a u s eo fi t sh i g he f f i c i e n c y s t e p d o w na c t i v i t yc h e m i s t sc a u s e dg r e a tc o n c e r na th o m ea n da b r o a d t h e ya r e g e n e r a l l yp a r t o ft h e n i t r o g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cr i n g a n dt h e b i p h e n y l c o m p o n e n t s ，t h ef o r m e ri sm u c hm o r ev a r i e d ，w h i l et h el a t t e ri sr e l a t i v e l ys t a b l e i ft h e i n t r o d u c t i o no fb i p h e n y l r i n gc o n t a i n i n g1 , 3 ，4 一o x a d i a z o l e - 2 - t h i o n em o l e c u l e i s e x p e c t e dt oa c h i e v ei t sb i o l o g i c a la c t i v i t ya n db r o a d e nt h ea n t i b a c t e r i a ls p e c t r u m s u p e r p o s i t i o n i nv i e wo ft h i s ，t h ep a p e rd e s i g na n ds y n t h e s i so fs e v e r a ln e w h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sb i p h e n y l ，a n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y 1h - n m r ，i r ， m a s ss p e c t r aa n de l e m e n t a la n a l y s i s ah i g h l ye f f i c i e n t2 - s t e ps y n t h e s i so ft h e s a r t a n b i p h e n y lw a sd e v e l o p e db y l o s a r t a ne x p e r i m e n t ，6 8 o ft o t a ly i e l d t h em o s ti m p o r t a n tf e a t u r e sa r et h e f o l l o w i n g ：( 1 ) u s i n gm n c l 2a sac a t a l y s tf o rc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n ，h a v ea v o i dt h e u s eo ft h ep a l l a d i u mc a t a l y s ta n dr e d u c e dt h ec o s tg r e a t l y ；( 2 ) i nt h ep r e s e n c eo f m n c l 2 ，g r i g n a r d r e a g e n t sc a ne a s yr e a c tw i t ha r y lc h l o r i d e sw h i c hh a sa ne l e c t r o n w i t h d r a w i n ga c t i v a t i n gg r o u p ( c n ，c h = n r ，o x a z o l i n e ) ，a n dc a ne f f e c t i v e l yp r o t e c t c ng r o u p ；( 3 ) t h ep o s s i b l eo r i g i n so fb y p r o d u c tw e r ed i s c u s s e d ，a n dt h er e a c t i o n c o n d i t i o nw e r eo p t i m i z e d ；( 4 ) t h ep u r i f i e dp r o c e s so ft h ep r o d u c t sh a sb e e ni m p r o v e d ， a n dw ed e s c r i b eas t e p - b y - s t e pc r y s t a l l i z a t i o no ft h ep u r i f i c a t i o np r o c e s s t h i sp r o c e s s t oa v o i de x p e n s i v ec h r o m a t o g r a p h i cp u r i f i c a t i o na n dv a c u u md i s t i l l a t i o n k e yw o r d s ：p e r n u o r o a l k y l ；l ，3 ，4 一o x a d i a z o l e - 2 一t h i o n e ；m n c l 2 ；s a r t a n b i p h e n y l ； a c t i v i t y ；s y n t h e s i s i i i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研 究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：靠兔 日期：必年6 月5 一目 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：葡虱日期：五浒年 6 月5 - 日 导师签名：日期：7 1 年参月日 硕士学位论文 第1 章绪论 1 ，3 ，4 嗯二唑( o x d ) 及其衍生物中的许多化合物都具有生物活性，在医药，农 业等方面有广泛的用途。1 ，3 ，4 嗯二唑及其衍生物在医药方面的应用，如具有抗菌， 消炎，防止低血糖昏迷，抗肿瘤等。某些取代的噫二唑还是极好的荧光n t l 】和闪烁 剂【2 j ，己经在电致发光材料的研发方面得到了应用；一些1 ，3 , 4 嗯二唑的聚合物，由 于拥有对热和热氧化的特殊稳定性，它们的电导率也比相应的全碳芳香体系要高， 是一类具有应用前景的纤维和成膜材料。 1 11 ，3 ，4 一唔二唑的发展历史及研究进展 最早的关于嗯二唑的报道 3 】是在十九世纪末。二十世纪初，当时的研究内主要 集中在嗯二唑的合成方法：从二十世纪五十年代末到七十年代，科学们都把注意 力集中在合成复杂的、具有不同取代基团的聚合物上：接下来，研究人员的注意 力又集中在合成一些有特殊性能的小分子上，比如研究合成了一些具有电子传输 功能、光学性能及生物活性的该类化合物。双嗯二唑的合成【4 】及应用【5 】在二十世纪 前期发展缓慢，直到二十世纪中期以后，关于双噫二唑化合物的合成及应用才有 较多的研究及进展【6 】。随着研究的深入，越来越多的研究者发现双嗯二唑的某些性 能甚至优于相应的单嗯二唑，因此各国研究人员逐渐把目光集中在双噫二唑的合 成及应用上，但各国的侧重点各有不同。例如：我国侧重于该类化合物性能【_ 7 】的研 究，较著名的有北京大学的杨骏8 1 ，花文廷【8 1 ，南开大学的陈寒松【9 1 ，李正名r i o 等人的工作；印度侧重该类化合物的合成及其在农业上作为除草剂和杀菌剂方面 的研究【l i 】；而日本及美国，则侧重于这类化合物在电子工业方面的应用，如 a 1 t a l i b 1 2 1 的工作。 研究发现，双1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物可以作为良好的发光材料【1 3 】、电子材料【1 4 】 和激光材料【”】。许多双1 ，3 ，4 噫二唑类化合物都具有良好的电致发光和电子传输 性能，一些芳香族取代的双1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物，像o x d 7 ，作为有机电子传输 材料已应用在有机和高分子器件当中【1 6 】。 多氟烷基和联苯取代嚼二唑类的合成及活性研究 而且发现，l ，3 , 4 嗯二唑及其衍生物是一类重要的生理活性物质，它们在医 药、农业上被广泛用于消炎、抗菌、麻醉、止痛、杀虫及调节植物生长等。正是 其广泛的应用前景，极大地促进了l ，3 ，4 嗯二唑衍生物的合成研究。另外，很多的 双1 ，3 ，4 噫二唑化合物都具有生物活性，如杀菌【17 1 ，除草【18 1 ，杀虫【19 1 ，消炎【2 0 】等， 有些产品己经在生产实际中得到应用。 总之，1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物及其衍生物的优异的物理化学性能，正日益引起 人们广泛的注意，近年来关于其合成及应用研究的报道也在逐渐增加。 1 21 ，3 , 4 嗯二唑的合成方法 近年来关于嗯二唑的合成路线有很多，根据合成反应前体分子的结构，大致 可以分为四种类型： 1 2 1 双酰肼环合法 基本反应【2 1 1 图式如下： oric n h n h c l r 2 竺r 1 娘7 r 2 环合剂一般是强吸水物质，它们与水反应后形成不可逆的化合物，从而使反 应向着产物方向进行。 1 p o c i 3 做环合剂2 2 】 由取代的苯甲酰氯和肼反应制得对称的双酰肼，然后用p o c l 3 环化生成相应的 2 ，5 - 二取代1 ，3 ，4 嗯二唑： 2 r c o c i + n h 2 n h 2 一r c o n h n h c o r n n | | r 7 n r u 2 ( c h 3 ) 3 s i c i 做环合剂【2 3 】 r i g o 等报道f 2 1 利用三甲基氯硅烷做环合剂，在适当催化剂配合下使双酰肼环 合生成嗯二唑，例如，氟离子催化下的反应： h h m e 3 s i c i 舛奠 民一8 c - n - - n - 8 c 飞7 民一c 一- - o s i n m ：e2 善三麓3 、火儿r ： oo 36 s i m e 3 r 1 一 ，、2 3 c i s 0 3 h 做环合剂【2 4 】 用c 1 s 0 3 h 做环合剂时，必须用d m f 做溶剂，这可能是由于首先生成了活泼 的中间体a 3 1 ，后者又参与了磺酸酯的交换反应： 硕士学位论文 c l s 叫+ h 邑一n 尝 c h h c 塑o s o 呲3 h i 冀 a3 - 1 h r 一异一h n n 一异一r = = = = = 兰 r - c ：n n = c r oo o ih6 h r c = n n = c r ii oo h s 0 3 h a3 1 n n | |n + h 2 s o r 、八r 这种方法的缺点是c i s 0 3 h 极易水解，因此反应必须要求在严格的无水条件下 进行。 4 多聚磷酸( p p a ) 做环合剂 2 5 】 用p p a 直接处理羧酸( 或羧酸酯) 和肼反应，能一步合成对称的2 ，5 二取代嗯二 唑合物： r c o o h ( o c 2 h 5 ) + h 2 n n h 2 嵩蒜r 弋儿r 5 甲磺酸和p 2 0 5 混和环合齐i j ( p p m a ) 使用p p a 的条件是相当强烈的，因此当反应物中存在对酸性环境敏感的基团 时，往往伴有副反应发生。例如在下述情况中就发生了脱羧反应： h 。c h c = 昌二c = c h c 。h p p a n n 长凡隔 ； ：! ! ! ! ! 卜j 芝。梦。；三二泸。c c h 2 ，s c h 3 h o b p o x d 此外，目前应用比较广泛的一个单1 , 3 ，4 嗯二唑小分子是p b d 50 1 ，它是一个 良好的电子传输材料，己被作为有机电致发光器件的电子传输层参与了各种器件 硕士学位论文 的构筑。 n n 讲d 灿岔叩3 p b d 研究f 5 1 】发现1 ，3 ，4 嗯二唑类小分子在平衡正负电荷的注入、提高发光效率方面 有着不可小视的作用。然而小分子化合物性质不稳定，在器件正常工作条件下易 重结晶而发生散射，严重影响器件的品质和寿命：并且在实际构筑多层电致发光 器件时，有许多工艺上的困难难以克服【5 2 】，因此，人们将目光逐渐转向了性质稳 定，溶解性好、易加工成膜的含有嗯二唑结构单元的高分子材料上。 3 含l ，3 ，4 嗯- - t 5 3 1 的高分子有机电致发光材料 共轭高分子发光材料【5 4 】是目前人们最感兴趣的课题，因为它们具有良好的发 光与导电性能，尤其是易于加工成膜。在含有1 ，3 ，4 嗯二唑环的高分子的设计上， 有的将o x d 环引入高分子的主链，有的将其引入高分子的侧链。 ( 1 ) 主链含1 ，3 ，4 嚼二唑环系的高分子有机电致发光材料【5 5 】 制备主链含l ，3 ，4 嗯二唑环系的高分子有机电致发光材料，即通过共聚反应将 传输电子和传输空穴的基团与发光基团集于一身，形成具有特色的共聚高分子5 6 1 ， 并以此材料制成单层电致发光器件。例如：由传输电子的嗯二唑环与传输空穴的 咔唑基团以及胺类等发光基团构成的共聚物。 p c o ( 2 ) 侧链含1 ，3 ，4 嗯二唑环的高分子有机电致发光材料【5 7 】 另外一个方法【4 9 1 就是将发色团及电荷传输基团作为侧链引入高分子化合物 多氟烷基和联苯取代嗯二哗类的合成及活性研究 中。例如： r o 偶氮二异丁腈 r n c , c h ，c 兰c h ( c h 3 ) 3 c 文户o 攀c , 1 - c y v c c , h 。c h 。，： n 、 v c h ( c h 3 ) 2 ( c h 3 ) 3 c 议n 片。 一“ 硕 ：学位论文 应用，尽可能地避免或减轻其有害的毒性或副作用，是人们研究的主要目标之一。 到目前为止，已有大量的研究论文发表和专利出现，特别是许多新功能杂环化合物 的合成，药性实验测试，更加促使这一领域的研究进入到一个新的阶段。 1 6 本文的研究思路 多氟烷基在很多研究领域都有应用，c u r r a n 教授及其研究小组对有关这方面的 研究成果进行了综述，但本文的着眼点有二：鉴于含氟的杂环化合物其活性都比 不含此结构的同系物要得到改善，特别是氟碳长链烷基导入到杂环可能会提高目 标化合物的生物活性，本文设想能够将氟碳烷基与1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮相连；其次， 联苯类是自然界广泛存在的一大类具有生物活性的稳定分子，它们参与了许多重 要的生理和病理等过程，本文设想将1 ，3 , 4 嗯二唑2 硫酮类与联苯基相连。本文拟 实现下面的研究工作： ( 1 ) 鉴于多数酰胺类化合物具有药理活性，而酰胺基易于与有机体形成氢键有 可能改善药效，特别是芳酰胺键能明显的改善分子的生物活性。因此特别在合成 的目标化合物形成芳酰胺键，设想把氨基酸酯化，并把芳香羧酸制成酰氯，然后 再形成酰胺；另一方面前文综述了1 3 ，4 一噫二唑类的合成及其生物活性研究。因此， 设想将得到的酰胺经过多步合成而得到1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮。由于氟碳链烷基独特 的作用，且在此前的报道中，尚没有科研工作者将长链的多氟烷基乙基引入到 1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮，因此本文期待能够以简便的合成方法在所合成的杂环上导入 长链氟碳烷基，并将所合成的化合物进行生物活性测试。 ( 2 ) 结合文献报道，含有联苯的衍生物有其高效的降压活性而引起国内外化学 家的极大关注。它们一般由含氮杂环部分和联苯环部分组成，前者变化较多，而 后者相对稳定。1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物是一类用途十分广泛的有机五元杂环化合物， 具有广泛的生物活性，如抗微生物、消炎、降低胆固醇、降压、止痛和驱虫等作 用，已引起了各国化学家的高度关注。若将1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物引入到联苯中，能 使具有不同生物活性的官能团在同一分子中聚集，实现活性叠加，有望开发新的 具有高效、广谱活性的新杂环化合物。 ( 3 ) m n c l 2 催化偶联反应合成重要医药中间体沙坦联苯 闩 m g闩 h 3 c k 庐c ih 3 c 飞k - - m g c l m n c l 2 - - - - - - - - - - - - - - - - t h f h 3 c 多氟烷摹和联苯取代嗯二哗类的合成及活性研究 第2 章多氟烷基取代1 ，3 ，4 嗯二唑一2 硫酮的合成研究及 2 1 文献回顾 生物活性 2 1 11 ，3 , 4 嗯二唑2 硫酮研究进展 1 ，3 ，4 嚼二唑及其衍生物有广泛应用，如高分子聚合，医药方面的应用，因为 它们具有抗菌，消炎，防止低血糖昏迷，抗肿瘤等生物活性；某些1 ，3 , 4 噫二唑衍 生物还具有光敏性质，可用于生产荧光剂、闪烁剂等。由于该类化合物潜在的利用 价值，因而引起许多化学家的极大兴趣，化学工作者对其进行了广泛而深入的研究， 本章对近年来文献中所报道的该类化合物进行简要的综述。 2 1 1 11 ，3 ，4 唔二唑2 硫酮聚合物的研究 f u k u d a 等在1 9 7 6 年报道了2 苯基4 乙酰基1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮与胺反应可定 量的生成乙酰胺和相应的2 苯基1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮，实验表明硫酮的反应活性比 相应的酮更强，并推断反应可能是分子内消除反应【6 0 1 。 p h 磷”r n h p h 0 - r 一 n n h p h 弋太s + c h 3 c o n h r 随后该研究小组报道了2 异丙烯基1 ，3 ，4 一嗯二唑5 硫酮和2 ( 4 一甲基丁烯酰胺 基苯基) 1 ，3 ，4 嗯二唑一5 一硫酮的合成以及它们的聚合反应【6 们。 硕士学位论文 r c o n h n c s r c o n h n h 2 + c s 2 马r c o n h n h c s s h 旦ir c 。n h n h _ c _ s 1i i n n h 一r 文n 太s + h r = c 6 h 5 洲s c 一村o r = h 2 c - - c ( c h 3 ) 2 , c h 3 h 2 c = c c o c i p y r i d i n e 早h 3 5 0 。c ，、j c 2 c h 2 o o c h 3 c = c h 2 c o n h 弋融五弋 罢2 五 在f u k u d a 等的研究工作之后，又有日本学者s a e g u s a 等在8 0 年代继续这个领域 的研究，运用4 ，4 二酰基双2 烷基1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮与脂肪族或芳香族的二胺 进行反应形成高分子量的聚合物，当杂环上的取代基有吸电子基团特别是对硝基 时，反应活性明显提高，而聚酰胺的分子量则受溶剂、单体浓度和温度的影响较 为明显【6 0 1 。 y 曰 曰 i 旷复珀- t - h 2 n r - n h 2 r = 一( c h 2 ) 4 一。 r = 一( c h 2 ) 4 一。 y 十-cr-c-ii i i r 一寸+ 2 十一c rr 一n 斗。 ii _ rz 【oojn n n h y 罢2 卜，弋。弋 x = s 。oy = h ，o - c i ，p - c l ，o - n 0 2 ，p - n 0 2 ， 随后s a e g u s a 等又用对异氰酸苯磺酰氯和化学计量的水在二正丁基锡十二烷酸 酯的催化作用下生成对羟基乙酰胺基苯磺酰氯，接着再与5 苯基1 ，3 ，4 嚼二唑2 一 1 3 o o 卅州 n 廷 哈 多氟烷苯和联苯取代嗯二畔类的合成及活件研究 硫酮反应制备得2 苯基4 对氨基苯磺酰基1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮，该化合物在催化 剂作用下生成聚苯磺酰胺，同时释放出5 苯基1 ，3 ，4 唾二唑2 硫酮6 1 1 。 h 。一c _ h o _ s o , c , 卫-训oq篓旦co2 。、 肛亘一；3 0 q 爹 中诊豇。七+ h - n n 髫丫o s 基于1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮上的c = s 羰基易于和氨、水合肼、醇反应形成开环产 物，s a e g u s a 等应用这个性质将2 苯基1 ，3 ，4 一曝二唑- 5 一硫酮和苯胺进行反应生成1 一 苯甲酰基- 4 苯基氨基硫脲，然后在多聚磷酸( p o l y p h o s p h o r i ca c i d ，p p a ) 或五氧化 二磷甲磺酸( p h o s p h o r u sp e n t o x i d e m e t h a n e s u l f o n c ia c i d ，p p m a ) 作用下环化而成 2 苯胺基1 ，3 ，4 噻二唑 6 2 1 。 舛s + 岔 p p ao r p p m a ， 1 0 0 0 c( 岔。c - n h n h - s c 洲囝 - - h 2 0 醇n h 囝 在此模型反应基础上，s a e g u s a 将2 ( 对硝基苯基1 ，3 ，4 嗯二唑- 5 一硫酮) z e n i h 2 还原得到2 ( 对氨基苯基1 ，3 ，4 嗯二唑5 硫酮) ，然后经过开环自身缩聚得到聚1 苯甲酰基氨基硫脲，再环化而得聚1 , 3 ，4 噻二唑胺6 3 1 。 州硝s h 2 n 讲。太s - 州弋少量汕 i - - h 2 0 lp p a o r p p m a + n h 粥 m a ，1 5 0 0 c 2 1 1 21 ，3 ，4 唔二唑2 硫酮m a n n c i h 碱的合成及生物活性 关于1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮的聚合物研究都集中在2 0 世纪9 0 年代的文献中，且大 部分都是日本学者的工作。考虑到1 ，3 , 4 一嗯二唑2 硫酮自身具有广谱的生物活性， 其m a n n i c h 碱的衍生物近年来更是广为报道。于是有关1 ，3 ，4 嗯二唑2 - 硫酮m a n n i c h 碱的报道层出不穷。 硕上学位论文 庞华等合成了5 ( 4 羟基苯基) 1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮及4 种m a r m i c h 碱，并用琼脂 抗散法测试了对金葡菌、伤寒杆菌等的抗菌定性实验【6 4 1 。 r = 一p h ： c h 2 n h r h 。肼s m n 0 2 0 6 h 4 ：一p - n 0 2 c s h 4 随后又报道了用p 茶酚为原料经酯化、肼解、环化合成5 - ( b 荼氧甲基) 一1 ，3 ，4 一 嗯二唑2 硫酮。然后经曼尼希碱反应，生成两种曼尼希碱。生测活性结果表明其 对金葡菌、八叠球菌和枯草杆菌有较好的抑菌活性【6 5 1 。 c h 2 n h r 口洲2 c 弋入s r = 一p - 0 1 0 6 h 4 ：一p - i c s h 4 刘方明等以葡萄糖脎为起始原料，经关环、氧化、酯化等步骤合成2 苯基1 ，2 ，3 一 三唑4 甲酸甲酯，肼解之后得到2 苯基1 ，2 ，3 三唑4 甲酰肼，然后在c s 2 k o h 作 用下环化得到5 ( 2 苯基1 ，2 ，3 连三唑4 基) 1 ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮，再进行m a n n i c h 反应合成得到目标产物3 一取代胺甲基一5 一( 2 苯基一1 ，2 ，3 连三唑一4 一基) 一1 ，3 ，4 一嗯二唑 2 硫酮【6 6 1 。 c h 2 n n h p h 早i = n n h p h 骂骂掣一i - h n ，n - n i n ( c l h o h ) 3 。、n 八c o o c h 3 ，n q n - - n 卧一n 、n 姒n 入s r 1r 22 叉h ；l h ；p h n h 2 ；p m e p h n h 2 ；p - m e o p h n h 2 ：p - a c p h n h 2 c l p h n h 2 ； o - b r p h n h 2 ；p - n 0 2 p h n m e 文s 户n h 2 ：b r 文s 乒n h 2 ：腑文s 弦n h 2 ； n 一0 3 h 7 - - q s 声n h 2 ：f 3 c 义s 乒n h 2 随后该小绢又报道以2 = 氰甲基苯并眯哗1 z 酰肼为原料，合成了一系列 多氟烷堆和联苯取代嚷二唑类的合成及活性研究 摊毛c h 2 帆心 h 2 占弋入s r 1r 22 弋h ：l h ；p h n h 2 ；p - c i p h n h 2 ；p - m e o p h n h 2 叫g 酝裱1 r 2 p hp h il p h 铒孓s 警p h 孓s n 、n n 、n 渊1 | 随l 日” 眠心：oo ph。一。 冬n p h 儿s 硕十学位论文 p h s l p h 舞 p h 氐州凰洲r 日部c i 飞；粤, rb 琳c i 卫s 。爸r b r ( c h 2 ) n b r r - 4 - n 0 2 ；2 4 5 c 1 3 ：2 - n 0 2 ；2 - m e ；4 c 。 c i c 1 日琳k 小少h n l 蜘既 艿 多氟烷基和联苯取代嚯二唑类的合成及活性研究 早i早1 日郴飞nhbr(ch2)nbr日部nhn-n s h o r tt i m e 拍， b 7 n 、o s f c h 。1 b r m e m e 随后用离体平皿法( 5 0 x 1 0 。5 ) 和活体小株法( 5 0 x 1 0 4 ) 对化合物进行了杀 菌活性测试，实验结果表明，仅含有一个嗯二唑单元的化合物几乎没有杀菌活性。 而两分子的相对来说要好，对小麦锈病( p u c c i n i at r i t i c i n a ) ，黄瓜灰霉( b o t r y t i s c i n e r e a ) ，对黄瓜灰霉均有抑制活性。不过植物生长调节活性测试结果有所不同， 含有一个噫二唑单元的化合物对子叶生根具有促进作用，两分子的反而要差，也许 这是由于结构的不同引起了活性上的差异。 进入新世纪以来，有关这方面的研究也有报道，g a l u s t t y a n 等 7 1 】用5 芳香基1 ， 3 ，4 嚼二唑。2 硫酮与n 烷基或n 芳香基氯乙酰胺反应竞无一例外的得到s 烷基化 产物，当反应条件从k 2 c 0 3 丙酮变换成k o h 乙醇时，反应产物并未改变，收率都 基本相同，只是反应时间需延长近一倍。 、n h 冬 c i c h 2 c o n r lr 2 、n k s c h ：c 。r ，r ： p h p h l p h s 鲁p h 扣 n 、n 树、 硕士学位论文 把氟原子引入杂环化合物的研究倍受重视，一些含氟杂环化合物已经在工业、农 业、医药上得到广泛的应用。 随着含氟杂环化合物应用的进一步扩展，合成含氟杂环化合物的方法学的研 究也有了长足的进步。尤其是1 9 5 7 年5 氟尿嘧啶类抗癌药的合成，为生物活性含 氟杂环化合物的研究奠定了基础，并极大地促进了含氟杂环化学的发展。目前， 合成含氟杂环化合物主要有两类方法： 其一是直接氟化法，即利用各种氟化试剂与碳氢体系的杂环化合物反应，从 而向分子中引入氟原子或氟烷基。如： o o i ii i 冲志玲f b n 器晒b n 常用的氟化试剂有两种：一是亲核性氟化试剂，如氟化氢，碱金属氟化物， a g f c a f 2 ，氟化季钱盐，t a s f ，s f 4 ，d a s t ，x e f 2 等。二是亲电性或亲电自由基 型氟化试剂，如f 2 ，a c o f ，c s s 0 4 f 等。另外还有电化学氟化法。 直接氟化法经过化学家们的长期研究，己经在含氟杂环化学中得到广泛应用， 但这种方法还是有其不容回避的缺陷。 ( 一) 这种反应一般需要使用有毒易爆或价格昂贵的氟化试剂，或需要剧烈的反应 条件。 ( 二) 由于氟烷基自由基的高反应性能，这类反应的化学选择性及区域选择性一般 比较差，产率也不高。 ( 三) 直接氟化的方法一般只能制备低碳氟烷基取代的化合物，对于制备高碳氟烷 基取代的杂环化合物通常是无能为力的。 ( 四) 这种方法需要预先制备特定结构的环状化合物，这也是利用它所面临的一个 其二是砌块法，即用廉价易得的含氟原料合成出具有特定官能团的含氟分子 片段( 砌块) ，然后利用它们的特征反应，进一步转化为在分子的特定位置有氟原子 或氟烷基取代的杂环化合物。如： o i l c f h ( c 。2 e t ) 2 + 洲c 。坚r 芏f e t o h 人n a 、o 甘2 +rcn一1 t 0 0 1 r h ( o a c ) 2 2 f 3 c 卜n f 3 c 八c 。2 e t 邶洲可耐e t o 娘r 多氟烷基和联苯取代嗯二哗类的合成及活性研究 目前用含氟砌块法合成含氟杂环的研究非常活跃，大量的新型含氟砌块不断 地涌现，并成功地应用于含氟杂环的合成，上海有机所的朱仕正在( 1 ) 制备一些新的 含氟砌块，( 2 ) 研究这些砌块的1 ，3 偶极环加成反应以合成五元杂环化合物，( 3 ) 研 究它们的杂原子d i e l s a l d e r 反应以合成六元杂环化合物。这个研究领域做了很深入 的研究。并在2 0 0 3 年的化学学报上综述了他们课题组利用环加成反应合成含 氟杂环的科研成果【7 2 1 。此外，利用砌块法合成含氟杂环化合物，一般反应条件温 和，产物单一，产率较高，反应中一般不涉及c f 键的断裂或生成，在特定产物的 合成中有较高的选择性。另外，含氟材料的工业化，也给含氟砌块的合成创造了 有利条件。 已经证明凡含氟结构单元的化合物其活性都比不含此结构的同系物高，此外 自然界中天然的有机氟化合物相当稀少，含氟有机化合物大多为人工合成，生物 体对其较难产生抗性，但要合成这类氟化物就必须在合成过程中的某一阶段导入 氟原子。有机氟化合物不易合成是个十分现实的问题。一般情况下，一个环状化合 物很难引入长链的氟烷基，研究表明，1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物的强生物活性与噫二 唑环有关，按照c a t h e y 的观点，是因其分子中具有一c c n n 骨架，若改变母核上的 取代基，可能对改善分子的溶解性及药效有较大影响，为了合成出更多的含氟新 化合物，探索有机氟化合物的新的反应规律，探寻有生理活性或者具有其它应用 价值的化合物。本文先用芳香羧酸与氨基酸形成酰胺，然后进行关环得到相应的 l ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮( 2 5 ) ，再利用n 烷基化反应引入多氟烷基，结合嗯二唑类杂环 化合物良好的生物活性，为筛选出具有活性的多氟嗯二唑类化合物做准备，本文 通过改变不同的取代基合成了1 2 个新的目标化合物2 6 a 2 6 l ，化合物的结构均经 过1 h n m r ，”f - n m r ， r s n m s 谱以及元素分析表征。合成路线见s c h e m e1 。 a r c o o h 骂a r 邑吒。 2 - 1 r i e t o h r l h 2 n k 、 c o o r h 2 n 飞o o e t 2 - 2 2 舢2 - 2 i e t 3 芦n 胪。一目人c r 啡。i n h 2 n h 2a ，逼叫人洲n h 2 o m 骂a r - - 8 2 - 4 冒 2 - 5 s 1 ) k o h ，c h 3 0 h 卜 2 ) r f c 2 h 4 1 s c h e m e1 o r 护吣审叫4 r f 硕上学位论文 a t - = p c h 3 c 6 h 4 ，r = i s o b u t y l a r = p - c h 3 c 6 h 4 ，r = b n a r = c 6 h 5 ，r = i s o b u t y l a r = c 6 h 5 ，r = b n a r = 2 ，4 ，6 一( c h 3 ) 3 c 6 h 2 ，r = i s o b u t y l a r = 2 ，4 ，6 一( c h 3 ) 3 c 6 h 2 ，r = b n 2 2 结果与讨论 r v = c 6 f 1 3 2 5 a ，2 6 a 2 5 e ，2 6 c 2 5 e ，2 6 e 2 5 9 。2 - 6 9 2 5 i 2 6 i 2 5 k 2 6 k r f = c s f l 7 2 6 b 2 6 d 2 6 f 2 6 h 2 6 j 2 6 l 2 2 1 合成 对于化合物2 3 的合成，通过调节反应温度和反应时间，实验发现当温度在5 0 。c ，反应时间1 6h 时，产率几乎是定量的；反之若温度升高，则产物颜色加深，产 品变黑，甚至需要柱色谱分离，产率明显降低。这一步产物需要重结晶提纯以及 多氟烷基化反应产物需要柱色谱分离，其他各步反应产物均可直接用于下一步 反应。 对于多氟烷基化反应，本文进行了较多的探讨，v i l l a r d 等【7 3 1 报道了4 羟基2 甲氧基苯甲醛的d 多氟烷基化反应，反应以c s 2 c 0 3 作为碱，无水的d m f 作溶剂， n 2 气氛的保护条件下室温搅拌2 4 h ，反应结束后，先减压除去d m f 溶剂，再往体 系加入2m o l l 的n a 2 c 0 3 水溶液，接着用乙醚萃取三次，干燥后蒸除溶剂即可得 到白色固体产品。 h o o m e c h o0 8 f 17 ( c h 2 ) 3 1 一 c s 2 c o a ，d m f o m e c h o 文献 7 4 报道了3 ，4 ，5 三羟基苯甲酸甲酯和1 碘5 ，5 ，6 ，6 ，7 ，7 ，8 ，8 ，9 ，9 ，10 ，10 - 十三氟 代正癸烷的反应，体系采用无水k 2 c 0 3 为碱，也以d m f 为溶剂，在a r 气氛下于7 0 c 搅拌反应5 4 , 时，反应之后，先过滤，用乙醚进行萃取，乙醚层经过水洗，酸化并 干燥，除去溶剂之后得粗产物，粗产物再柱色谱分离，甲醇重结晶才能得到纯产 物，产率有6 5 0 。 h + f ( c f 2 ) 6 ( c h 2 ) 4 i k 2 c o ：a , d m ，f f ( f 2 c ) 6 ( h 2 h 3 7 0o c f ( f 2 c ) 6 ( h 3 本文在进行- 多氟烷基化反应之前，在参考文献的基础上，先以苯三酚和溴 代正丁烷进行了模型反应，反应以无水k 2 c 0 3 为碱，d m f 为溶剂，于6 5 。c 搅拌反 应8 小时，得到无色液体三正丁基苯醚无色油状液体，产率3 4 ，1 hn m r 占： 多氟烷基和联苯取代嗯二哗类的合成及活性研究 0 9 3 0 9 9 ( m ，9 h ，3 x c h 3 ) ；1 4 6 - 1 5 6 ( m ，6 h ，3 x c h