（物理化学专业论文）丁二酸酯及其衍生物的合成研究.pdf

南京理工大学硕士学位论文 丁- - 酸酯及其衍生物的合成与表征 摘要 以丁二酸酐、乙醇为原料，强酸型阳离子交换树脂为催化剂，合成了丁二酸单乙 酯和丁二酸- - 7 , 酯；然后以丁二酸单乙酯和氯化亚砜为原料，合成了丁二酸单乙酯酰 氯。并对几种产物进行了瓜、1 h n m r 、c , - c 、m s 等表征。 以丁二酸酐、甲醇为原料，强酸型阳离子交换树脂为催化剂，合成了丁二酸二甲 酯；然后以丁二酸二甲酯和甲醇钠为原料，合成了丁二酰丁二酸二甲酯。并对两种产 物产物进行了i r 、1 h - n m r 、g c 、m s 等表征。 采用在反应体系中加入丁二酸- - l 酯抑制副产物丁二酸二乙酯生成的新工艺，有 效提高了单酯的收率。 通过正交实验和单因素实验对反应中影响产物性能和收率的主要因素进行了研 究，得到了合成各物质的最佳反应条件。 ( 1 ) 在乙醇和丁二酸酐的摩尔比为1 。6 ：l ，强酸型阳离子交换树脂重量为酸酐质量 的3 0 ，反应温度为9 0 的条件下，反应2 5 h ，丁二酸单乙酯的收率为6 8 6 7 。采 用在反应体系中加入丁二酸- - 7 , 酯抑制副产物二酯生成的新工艺，能够有效提高单酯 的收率，用l k g 丁二酸酐进行了实验，得到丁二酸单乙酯的收率为9 2 2 5 。 c 2 ) 在乙醇与酸酐摩尔比为4 ：1 ，催化剂用量为3 0 ，反应温度为9 5 c 的条件下， 反应7 h ，丁二酸二乙酯的收率可以达到9 4 3 9 ( 3 ) 在丁二酸单乙酯与氯化亚砜的摩尔比为1 ：1 4 ，反应温度为8 5 c 的条件下， 反应3 h ，丁二酸单乙酯酰氯的收率达到了9 6 ，8 1 。 ( 4 ) 在丁二酸二甲酯与醇钠的摩尔比为3 5 ：1 ，反应温度为1 1 0 ，丁二酸二甲酯 的滴加时间为5 0 m i n ，反应2 h ，丁二酰丁二酸二甲酯的收率为9 0 9 9 。 关键词：丁二酸酐，催化剂，强酸型阳离子交换树脂，合成，收率。 南京理工大学硕士学位论文 t - - - 酸酯及其衍生物的合成与表征 a b s l r a c t i v i o l a o e t h y le s t e r o f s u e e i n i ea c i d ( i v i e s a n dd i e t h y le s t e ro f s u c e i n a t ea c i d ( d e s a ) w e r ep r e p a r e db ye t h a n o l y s i so fs u e c i n i ea n l a y d r i d ee a t a l y s e ab ys l r o n ga c i dc a t i o nc a t i o n e x c h a n g er c s l n e t h y ls u e e i n y le h l o r i d e ( e s c ) w a ss y n t h e s i z e df r o mm o n o e t h y ls u e e i n a t e a n dt l a i o n y lc h i o r i d e t h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db ys p e c t r u mo f 瓜、1 i t - n m r 、g c 、 m s d i m e t h y ls u c e i n a t e ( d m s ) w e r cp r e p a r e db ym e t h a n o l y s i so fs u e c i n i ea n h y d r i d e e a t a l y s e db ys t r o n ga c i dc a t i o nc a t i o ne x c h a n g er e s i n d i m e t h y ls u c c i n y ls u c e i 丑a t ew a s s y n t h e s i z e df r o md i m e t h y l s u e e i n a t ea n ds o d i u mm e t h o x i d e t h ep r o d u c t sw e r e c h a r a c t e r i z e db ys p e c t r u mo f l r 、h - n m r 、g c 、m s d i e t h y ls u e e i n a t e e s a ) w h i c hw 盯cd r o p p e di n t ot h e 瑚j x t u r co fe t h a n o l y s i so f s u e c i n i ea n h y d r i d ec a t a l y s e db ys t r o n ga c i dc a t i o nc a t i o ne x c h a l l g er e s i nc a nr e s t r a i n d i e t h y ls u c c i n a t e t h i s m e t h o dc a n h i g h t e n t h e y i e l d o f m o n o e t h y ls u e c i n a t e o nt h eb a s eo ft h ed a t ao fo r t h o g o n a la n dm a e r o k i n e t i e s ，t h em a i ni n f l u e n e s0 1 1t h e e t h a n o l y s i so f s u c c i n i ca n h y d r i d ew e l r ed i s c u s s e di nt h ep a p e r ( 1 ) t h ey i e l do fm e s aw a s6 8 6 7 w h e nt h em o l er a t i oo fs u c c i n i ca n h y d r i d et oe t h a n o l w a s l 6 ：1 r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s9 0 r e a c t i o nl i m ew a s2 5 1 a n dt h em a s sr a t i oo f r e s i nt oa n h y d r i d ew a s3 0 d i e t h y ls u c c i n a t e ( d e s a ) w e l ed r o p p e di n t ot h em i x t u r e o fe t h a n o l y s i so fs u c e i n i ea n l a y d r i d ec a t a l y s e db ys t r o n ga c i dc a t i o nc a t i o ne x c h a n g e r e s i nc a l lr e s t r a i nd i c t h y ls u c c i n a t e t h i sn l e t i l o dc a l lh i g h t e nt h ey i e l do fm o n o e t h y l s u c e i n a t e ；t h ey i e l do fm e s aw 蠲9 2 2 5 w h e nw ee x p e r i m e n t a l i z e dw i t hl k g s u e c i a i ca n h y d r i d e ( 2 ) t h ey i e l do fd e s aw a s9 4 3 9 w h e nt h em o l er a t i oo fs u e e i n i ea n h y d r i d et oe t h a n o l w a s4 ：1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s9 5 c ，r e a c t i o nt i m ew a s7 1 aa n dt h em a s sr a t i oo f r e s i nt oa n h y d r i d ew a s3 0 ( 3 ) t h ey i e l do fe s c 麟9 6 8 1 w a e nt h em o l er a t i oo fm e s a t ot h i o a y ld a l o r i d e w a s l ：1 4 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s9 5 ，r e a c t i o nt i m ew a s3 t l ( 4 ) t h ey i e l do fd m s sw 孙9 0 9 9 w h e nt h em o l er a t i oo fd m s t os o d i u mm e t h o x i d e w a s3 5 ：1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s1i o * c ，d r o p p i n gt i m eo f d m sw a s5 0 r a i n , r e a c t i o n t i m e w a s 2 h k e y w o r d s ：b u t a n e d i o i ea n h y d r i d e ，c a t a l y z e r , s t a o n ga c i de a t i o l ae x c h a n g er e s i n , s y n t h e s i s ， y i e l d 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生繇础似7 年7 月朋 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： w 屯 年7 砂日 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 1 绪论 丁二酸( b u t a n e d i o i ea c i d ) 又称琥珀酸( s u c c i i l i ca c i d ) ，是一种常见的天然有机二元 酸，在自然界中广泛存在于人体、植物、动物和微生物中。由于其分子结构中带有两 个羧酸基团，故能和一些醇类物质发生一元和二元酯化反应而生成单酯和二酯化合 物。这些单酯和二酯化合物除了能直接应用于食品、药物合成、功能性合成材料等领 域外，还能通过自己特殊的分子结构而衍生出一系列的新的化合物，广泛应用于药物、 有机颜料等行业。随着现代化学工业的发展，丁二酸酯及其衍生物正发挥着越来越大 的作用，应用前景会越来越广阔。 目前工业上用的比较多的丁二酸酯主要为丁二酸单( 乙) 酯和丁二酸二乙( 甲) 酯，以及由这两种酯衍生出来的丁二酸单乙酯酰氯、丁二酰丁二酸二烷基酯等有机中 间体化合物。 1 1 丁二酸酯及其衍生物的用途 丁二酸酯是丁二酸和一些醇类物质发生一元和二元酯化反应而生成单酯和二酯 类的化合物，目前比较常用的是丁二酸单乙( 甲) 酯和丁二酸二乙( 甲) 酯。 1 1 1 丁二酸单酯的用途 丁二酸单乙( 甲) 酯是丁二酸部分被酯化的产物，由于其独特的分子结构和性质， 目前主要用于有机中间体特别是药物中间体的合成。目前工业上主要用它作原料来合 成丁二酸单乙酯酰氯( e s c ) 、2 - 3 氯4 ( 2 甲基苯甲酰基) 一苯胺基】丁二酸苯酰胺乙酯、 2 一【肌- ( 3 一羧基丙酰氧基) 苯基】咪唑并【2 ，1 剀苯并噻唑【、合成咖苯并呋喃) 曲氧代 丁酸乙酯( 垆2 或3 ) 等药物。 丁二酸单甲酯、单乙酯及单丙酯等加入胰岛后能增加细胞的通透性，有促进胰岛 素分泌的作用，对非胰岛素依赖型糖尿病治疗效果很好。这些酯类可以在细胞内水解 生成丁二酸。但是，非酯化的丁二酸不具有促进胰岛素分泌的作用。丁二酸单甲酯在 人体内经细胞内水解生成丁二酸和甲醇。甲醇是对人体危害很大的一种化合物，少量 的摄入就可能导致眼睛失明，如果摄入过量则可使人丧命。而丁二酸单乙酯、单丙酯 及单烯丙酯等在人体细胞内水解不会生成对人体有害的甲醇，对人体基本无害。目前， 尚不能确定丁二酸单酯类化合物促进胰岛素分泌的关键部位和过程，仅知道其药理活 性与其在线粒体内的代谢有关。比利时的布鲁塞尔自由大学药物实验室的m f l a i s s ew j 等人利用小白鼠做丁二酸单乙酯在治疗非胰岛素依赖型糖尿病方面的药理实验。根 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 据他们的研究成果，当小白鼠体内丁二酸单乙酯的浓度达到l o m m o l l 时，如果血糖 浓度达到7 m m o l l 1 7 m m o l l 时，丁二酸单乙酯即可刺激胰腺分泌胰岛素，降低血 糖浓度。而血糖浓度低于7 m m o l l 时丁二酸单乙酯就失去刺激胰岛素分泌的作用， 从而达到控制体内血糖浓度的目的【酬。 另外丁二酸单乙酯可以延长农作物生长周期，增加叶绿素的作用时间，防止农作 物叶子变黄凋谢，提高了二氧化碳和水的利用效率，增加农作物果实中碳水化合物及 蛋白质的含量，从而提高农作物的产量及农产品的品质。保加利亚的科研人员利用一 定浓度的丁二酸单乙酯溶液处理豌豆和黄瓜的秧苗，或者直接喷洒到处于生长期的玉 米植株的叶子上，甚至是脱离玉米植株的叶子上，都可以起到防止叶片中叶绿素分解 的作用，从而达到增产增收的目的。根据他们的研究，丁二酸单乙酯主要是通过抑制 农作物中的叶绿素酶、过氧化物酶、生长素以及细胞激动素等的生理作用而达到上述 作用的 5 - ：5 。 1 1 2 丁二酸二酯的用途 丁二酸二烷基酯是一种无色透明的油状液体，是丁二酸完全酯化的产物。能与乙 醇、乙醚混溶，溶于丙酮，不溶于水。因为其有愉快气味，所以常在各种酒中加入少 量用来改善酒的口感【8 j 。它作为一种重要的有机中间体，广泛应用于烟草、涂料、医 药、橡胶塑料等行业【9 1 0 1 。 丁二酸二烷基酯除了具有一般酯所具有的水解、醇解、氨解以及与格林试剂等发 生化学反应等化学性质外，还具有二酯独特的性质。 丁二酸二烷基酯在相应的醇钠的催化作用下，发生狄克曼缩合反应生成的丁二酰 丁二酸二烷基酯，后者是合成喹吖啶酮类颜料、1 , 4 环己二酮和光敏聚合物的中间体， 目前，丁二酰丁二酸烷基酯主要用作生产喹吖啶酮类高档颜料【“4 扪。 1 1 3 丁二酸单乙酯酰氯( e s c ) 的用途 丁二酸单乙酯酰氯英文名称为e t h y ls u c c i n y lc h l o r i d e ，简称e s c ，化学式： c c ；1 i g c l 0 3 ，是一种重要的医药中间体，是生产红霉素琥珀酸单乙酯( 即在红霉素的 2 位连接上一个琥珀酸乙酯基) 的主要原料。红霉素是一种疗效较好的大环内酯类抗 生素药物，但患者1 2 1 服后易出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用。而琥乙红霉素对 胃肠道刺激小，既能保持红霉素较好的疗效，又降低了副作用，是大环内酯药物中最 具开发前途的抗生素类药品。随着市场对抗生素类药品需求的不断增加，丁二酸单乙 酯酰氯的需求量也必然会上升。所以，丁二酸单乙酯酰氯作为一种医药中间体不仅在 国内有广阔的前景，国外也有潜在的市场。 南京理工大学硕士学位论文丁二酸酯及其衍生物的合成与袭征 1 1 4 丁二酰丁二酸二烷基酯的用途 丁二酰丁二酸二烷基酯( d i a l k y ls u e c i n y l s u c c i n a t ee s t e r s ) 是合成喹吖啶酮 ( q u i n a i r d o n e ) 类颜料、1 ，4 - 环己二酮和光敏聚合物的中间体【“i 副；目前世界的需求量 已超过3 0 0 0t y ，并有不断上升的趋势【1 6 - 2 0 。 喹吖啶酮( q u i n a i r d o n e ) 类颜料为一类高性能有机颜料，该类颜料色泽鲜亮，耐 有机溶剂和耐热性好，耐晒和耐气候性优良，在各种塑料中不迁移。目前喹吖啶酮 ( q u i n a i r d o n e ) 类颜料主要用于塑料、涂料、树脂、涂料印花、油墨、纺织、橡胶的 着色，也用于合成纤维的原浆着色，还可以与其他颜料混合使用【肛聊。因而应用范 围十分广阔。 1 2 丁二酸酯及其衍生物的合成路线 1 2 1 丁二酸酯化的主要路线 丁二酸与烷基醇在催化剂的催化作用下发生酯化反应，可以生成丁二酸单烷基酯 和丁二酸二烷基酯两种酯。单酯为酸性酯，双酯为中性酯；其反应如下： | f 8 q h ，厂c 一。rb q h ，厂，8 一。r g u o hk - - c - - o r | | 0 o o 从上述反应式可知，生成的单酯产物为第一步酯化反应的产物，由于单酯可以与 醇发生进一步的酯化反应而生成二酯，因而工业生产中通常根据合成目标产物的不同 采用不同的反应条件来生产所需要的产品。 目前丁二酸酯的合成主要通过丁二酸或丁二酸酐辅助相应的醇在相应的催化剂 的作用下来来完成的，工业化合成路线的主要研究方向在催化剂方面，目前丁二酸酯 化反应常用的催化剂主要有以下3 种： a 无机酸、有机酸或其酸式盐 传统的无机酸催化剂是硫酸和盐酸。磷酸虽也有催化作用，但反应速度较慢；盐 酸则容易发生氯置换醇中的羟基而生成卤烷。此外，无机酸的腐蚀性较强，也容易使 产品的色泽变深。有机磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等也可作催化剂，它们 比无机酸的腐蚀性小一些。 侧 洲 一 一 0 i j c c i o r 南京理工大学硕士学位论文丁二酸酯及其衍生物的合成与裹征 硫酸盐、硫酸氢盐也有催化作用，据报道硫酸氢盐具有与硫酸盐相似的催化性 能，且能使产品的色泽变浅。但由于硫酸价格低，来源易得，因此仍是该类催化剂中 用的最为广泛的一种。 b 非酸性催化剂 这类催化剂是今年发展起来的一个新方向，已在邻苯二甲酸增塑剂生产中应用。 该类催化剂的主要特点是没有腐蚀作用，产品的质量好，色泽浅，副反应少。主要有 有下列几种： 1 ) 铝化合物，如氧化铝、铝酸钠、含水a 1 2 0 3 与氢氧化钠的复合物等。 2 ) 族元素化合物，如二氧化钛、钛酸四丁酯、氧化锆、氧化亚锡和硅化物等。 3 1 族元素化合物，如氧化锌、氧化镁等。 4 ) v 族元素化合物，如氧化锑、羧酸铋等。 其中最重要的是铝、钛和锡的化合物，它们可单独使用，也可制成复合催化剂。 该类催化剂的活性稍低，反应温度一般较硫酸催化剂为高，需在1 8 0 2 5 0 下进行。 c 强酸型离子交换树脂 这类离子交换树脂均含有可被阳离子交换的氢质子，属强酸性。其中最常用的有 酚磺酸树脂以及磺化聚苯乙烯树脂。它的催化效率除与树脂性质有关外，还与单位重 量反应物中含催化剂的表面积有正比关系。 综合以上三种催化剂，催化剂a 价格低廉，活性较好，催化能力强，但是分离较 为麻烦，并且对环境造成的污染比较严重，不符合现代工业化生产环保的要求。催化 剂b 较之催化剂a 相比较对环境的污染有所降低，但活性较差，需要的酯化温度较高， 能源浪费严重。催化剂c 是近年开发的一种新型催化剂，由于其分离较为简单，再生 后可以循环使用，催化能力强，对环境几乎没有污染，因而正在被广泛的开发利用。 1 2 2 丁二酸单乙酯酰氯的主要合成路线 丁二酸单乙酯酰氯的合成工艺通常有以下2 种口1 】： 第一种工艺是使丁二酸酐首先与无水乙醇酯化反应，然后与酰氯化剂进行酰氯化 反应制得e s c 粗品再经蒸馏得到精品。第二种工艺是首先使丁二酸与乙醇酯化反应得 到丁二酸二乙酯，部分水解后再进行酰氯化制得e s c 粗品。第一种方法副产少，易提 纯，产品质量稳定且收率高，是目前工业化生产广泛使用的方法 酰氯化剂一般为光气、三氯化磷、氯化亚砜。光气有剧毒，一般工业化生产过程 中都尽量避免使用。三氯化磷纯度不够高，在成品中容易引进杂质，而且副产物亚磷 酸不便分离，影响产品质量。氯化亚砜作为酰氯化剂反应易于控制，生成的副产物氯 化氢和二氧化硫都是气体形式，有利于分离，故反应的目标产物纯度高，进行简单的 后处理就可得到产率和纯度都非常高的产品，所以在工业生产中被广泛应用。该酰化 一4 南京理工大学硕士学位论文丁二酸酯及其衍生物的合成与袁征 0 i l0 厂，c o c 2 h 5宁8 o c 2 h 51 l+ c i s c i - i+ h c i 卜s 0 2 l c i - - o hl 、c c i 2 1 0 o i i 1 2 3 丁二酰丁二酸二甲酯的主要合成路线 目前工业上常用丁二酸二甲酯自身发生狄克曼缩合反应来生产丁二酰丁二酸二 甲酯，目前工业化的合成路线主要有以下两条： 1 2 3 1 采用反应体系外物质作溶剂 该种工艺的主要特点是在反应物中加入了二甲苯、甲苯、氯苯、乙苯、道生等惰 性溶剂防治反应混合物积混裹在一起，阻碍反应的进一步发生。 由于在碱性条件下，丁二酸二甲酯发生自身缩合制备丁二酰丁二酸二甲酯的过程 中，生成的丁二酰丁二酸二甲酯钠盐为不溶性固体颗粒，当反应进行到一定阶段，它 们就会跟甲醇钠、丁二酸二甲酯沉积混裹在一起，阻碍反应的进步发生，因此为了 保证反应的顺利进行，常常采用高沸点的惰性化合物作为反应溶剂，同时还加入少量 对强碱稳定的极性非质子溶剂作助溶剂。 常见的惰性溶剂有二甲苯、甲苯、氯苯、乙苯、道生等，它们都具有沸点较高， 对强碱稳定的特点。常用的极性助溶剂有二甲基亚砜、n n 一二甲基甲酰胺等，它们 对甲醇钠能起到助溶的作用，有利于酯缩合反应的发生。因为甲醇钠的极性很大，它 很少进入到溶有丁二酸二甲酯的低极性有机溶剂中，所以反应只能在固液界面上进 行。但加入少量助溶剂后，由于助溶剂与甲醇钠、丁二酸二甲酯均能很好互溶，这种 固液界面反应状态被改变，变成了液液反应，大大增加了丁二酸二甲酯与甲醇钠的接 触机会，从而促进了反应的顺利进行。 采用高沸点惰性化合物作反应溶剂的工艺路线，其甲醇钠的制备多是在有机溶剂 中进行的 2 2 , 2 3 ，即将计量好的新鲜钠分批加入到含有无水甲醇的有机溶剂中，或将含 小块的金属钠的惰性溶剂加热到1 2 0 ，搅拌制成钠珠后，再滴加入定量的无水甲醇。 甲醇钠制各完毕后，方可滴加丁二酸二甲酯进行丁二酰丁二酸二甲酷的合成反应。该 路线的一般操作过程如下：将丁二酸二甲酯在氮气保护下，滴加到1 0 0 1 3 0 左右的 含甲醇钠的混合溶剂中，滴加的同时，在常压或一定真空度下蒸出部分甲醇。 南京理工大学硕士学位论文t - - 酸酯及其衍生物的合成与表征 1 2 3 2 采用丁二酸二甲酯作溶剂娜l 同i 2 3 2 i 艺相比，本路线采用过量的丁二酸二甲酯作反应溶剂，甲醇钠溶液中 的甲醇和反应生成的甲醇作助溶剂，让丁二酸二甲酯发生自身缩合生成丁二酰丁二酸 二甲酯。由于未向反应体系引入其它物质，不但提高了产品收率，而且使产品的分离 提纯变得容易；同时由于丁二酸二甲酯的用量较大，甲醇钠反应较完全，从而降低了 原料消耗，减少了污水排放量，而过量的丁二酸二甲酯可以通过精馏回收。 该路线的一般操作过程如下：将一定浓度的甲醇钠溶液在氮气保护下滴加到过量 的1 0 5 c 左右的丁二酸二甲酯中，同时减压蒸出部分甲醇，待甲醇钠溶液滴加完后， 常压回流2 小时，再蒸出剩余甲醇，以使反应进行完全。然后向反应体系中加入5 8 倍 于甲醇钠重量的甲醇，搅拌均匀，过滤，用稀酸中和滤饼。过滤、水洗、干燥即得丁 二酰丁二酸二甲酯。 这种合成方法最主要的优点在于节省了甲醇钠的耗量，减小了废水排放量，缩短 了生产周期，提高了产品的收率和纯度，所得产品无需精制，可直接用于喹吖啶酮的 生产；同时，过量的丁二酸二甲酯易于回收。因此，该路线较适于工业化生产，本课 题拟采用该种合成路线制备d m s s 。 1 3 本论文的主要目的和内容 1 ) 探讨丁二酸单乙酯的合成新工艺，优化反应条件，以达到最佳的收率，同时实现 其与二酯的成功分离，得到高纯度的丁二酸单乙酯。探讨工业化生产的可行性。 2 ) 探讨丁二酸二乙酯的合成新工艺，优化反应条件，以达到最佳的收率，同时实现 其与单酯的分离，得到高纯度的丁二酸二乙酯。 3 ) 用合成的丁二酸单乙酯为原料，合成丁二酸单乙酯酰氯，优化反应条件，达到最 佳的产率。 4 ) 用自制的丁二酸二甲酯为原料合成丁二酰丁二酸二甲酯，优化条件，达到最佳的 产率，探讨新方法的工业化可行性。 南京理工大学硕士学位论文t - - 酸酯及其衍生物的合成与表征 2 丁二酸单乙酯的合成与表征 2 1 概述 2 1 1 丁二酸单乙酯简介 丁二酸单乙酯，是丁二酸一个羧酸基团被乙醇酯化的产物。其英文名为 m o n o c t h y le s t e ro fs u c c i n i ca c i d ，简称m e s a ，分子式为c d d l 0 0 4 ，c a s 登录号： 【1 0 7 0 3 4 4 】，相对分子质量为1 4 6 ，无色油状液体，m p 8 ，b p 1 4 6 c 1 4 9 c 2 2 7 k p a ， 其结构式如下所示： 2 1 2m e s a 的用途 丁二酸单乙酯作为一种常见的有机中间体，目前主要用于合成某些药物或者药物 的中间体。 2 1 2 1 用于合成丁二酸单乙酯酰氯 o oii i 5 + c l 土oc i 一 2 5 衅帕f 导一o h l 、c 一一 十u 2 i 十眦i | o “ 凸 南京理工大学硕士学位论文t - - 酸酯及其衍生物的合成与表征 2 1 2 2 用于合成2 - 【3 氯4 啦甲基苯甲酰基) 苯胺基】丁二酸苯酰胺乙酯 2 - 【3 氯- 4 ( 2 甲基苯甲酰基) 苯胺基】_ 丁二酸苯酰胺乙酯是一种能够抑制人体内 1 l 1 b ，t n f 衍p m n 过氧化物的产生，防止由于这些物质过多而引起一系列炎症的 化合物。实验和l i 缶床表明，该化合物无毒，对人体的副作用小，对于治疗各种炎症的 效果很好，而且使用方便，口服、外敷、静脉注射等均可。能够预防和治疗哮喘、过 敏、关节炎( 像类风湿性和脊椎性关节炎等) 、痛风、动脉粥状硬化、慢性肠炎、骨 质增生以及各类皮肤病( 如牛皮癣、痤疮和粉刺等) 2 7 埘】。其具体的合成方法如下： 附。；，婶一默 卜l h o o c 岛h c o o e r f r r e d u c o o n 凇却 i j l - c 0 0 2 h c o o e t h 2 1 2 3 用于合成2 - 【( 3 羧基丙酰氧基) 苯基】咪唑并【2 ，1 - b 】苯并噻唑娜l 2 ( m 一羟基苯基) 咪唑并【2 ，1 - b 】苯并噻唑和t - - 酸单乙酯在以吡啶作溶剂和二环己 基碳酰二亚铵存在的条件下反应生成2 - 所( 3 - 羧基丙酰氧基) 苯基】味唑并【2 ，1 一明苯 并噻唑【3 0 】。能作用于人体免疫系统，抑制迟发过敏性反应( 一种典型的细胞修复免疫) ， 可作为抗过敏类药，抗风湿性类药，治疗由于自身免疫功能减退而引起的各类疾病， 还可以抑制由于器官和皮肤移植后引起的排异反应。目前使用的抗过敏药物主要成分 是类固醇，长期服用类固醇药物会引起很多负面影响，如人体骨髓密度降低等，因此 非常需要一种非类固醇类抗过敏药。2 【m ( 3 羧基丙酰氧基) 苯基】咪唑并【2 ，l 一6 】苯 并噻唑可以取代类固醇药物或者和少量类固醇药物混合使用，其毒性低，水溶性好， 人体容易吸收，使用起来非常方便，可口服，静脉或肌肉注射，还可以做成气雾剂 或栓剂形式，开发和研制此类药物的市场前景十分看好【2 7 - 3 0 。其反应方程式如下【3 1 】： 印毗 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 2 1 2 4 用于合成m ( n - 苯并呋喃) - 睁氧代丁酸乙酯( n - - 2 或3 ) 苯并呋喃和丁二酸单乙酯在三氟乙酸酐存在下反应生成咖( 3 一苯并呋喃) 一弛氧代 丁酸乙酯与咖( 2 - 苯并呋喃) - 驴氧代丁酸乙酯，经色谱分离提纯后酗( 2 一苯并呋喃) - 咖氧 代丁酸乙酯再利用乌尔夫- 恺惜纳方法还原生成沙( 2 苯并呋喃) 丁酸，或者在碱性条件 下水解生成伊( 2 苯并呋喃) - 驴氧代丁酸，两种化合物都具有杀菌消炎的作用【3 5 】： + 2 1 2 5 用于合成3 ( 2 一苯基嚼唑) 丙酸乙酯 糖尿病( d i a b e t e s ) 是一种糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，主要是由于胰岛素 分泌绝对或相对不足而引起的。1 9 8 0 年，世界卫生组织( w h o ) 将糖尿病分为：胰 岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病及其他类型糖尿病。目前国内外用于治疗 糖尿病的药物很多，主要存在的问题是改善药物的性能和降低其给人体带来的副作 用。3 一( 2 一苯基啄唑) 丙酸乙酯不但能够降低人体血糖含量，提高人体葡萄糖耐受度， 而且对人体毒副作用小，是一种非常理想的治疗糖尿病的药物 3 6 - , 3 9 。3 - ( 2 一苯基嗯唑) 丙酸乙酯的合成反应见下式： 9 洲2 8 + h 2 n c o c 2 h 4 c o o e t 一 2 1 2 6m e s a 的其他用途 除了以上常见的用途外，丁二酸单乙酯还有许多其它的用途，详见1 1 1 丁二酸 单酯的用途。 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 2 1 3 丁二酸的单酯化反应 2 1 3 1 酯化反应原理 酯化反应中最简单的是一元羧酸与一元醇在催化剂的催化下发生的酯化反应， 其原理是： r c o o h + r - 0 h = = 兰r c o o r - t - h 2 0 式中的r 、r 为烷基；从上述反应式可见，酯化与生成酯的水解是一对处于平衡中 的可逆反应。 本课题所涉及的是丁二酸单乙酯与乙醇醇在催化剂的催化下发生的酯化反应，可 以生成丁二酸单乙酯和丁二酸二乙酯两种酯，单酯为酸性酯，双酯为中性酯；其反应 原理是： ；o 掣矿- - 一o c z 玛掣 量- - o c 2 1 i s 2 1 3 2 酯化反应中的催化剂 酯化反应可以不用催化剂，但是为了加速反应的进行，必须采用2 0 0 3 0 0 的 高温。如工艺过程对产品的纯度要求极高，而且采用催化剂时又分离不净，则可以采 用高温无催化剂酯化反应。 选用合适的酯化催化剂在保证酯化反应顺利进行方面有决定性的作用，一般 常用的酯化反应催化剂有：硫酸、盐酸、芳磺酸等。采用催化剂后，反应温度在7 0 1 5 0 c 左右即可顺利发生酯化反应。也可以采用非均相酸性催化剂，如活性氧化铝、 固体酸等，一般都在气相下进行酯化也有文献提供采用酸性树脂作为催化剂进行的 酯化反应。 目前酯化反应中采用的催化剂大致有三种，这在1 2 1 丁二酸的酯化反应路线已 经讨论过了，本实验拟采用强酸型苯乙烯离子交换树脂。 尽管离子交换树脂的价格远较硫酸为高，但用它做催化剂酯化后的分离过程较为 简单，只需将交换树脂滤掉即可。同时还可以回收再生重复利用且催化效率基本不受 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 影响。另外它还可以用于固定床反应装置，有利于实现生产连续化，因此应用十分广 泛。 本实验拟采用强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂就属于该类催化剂。该种树脂催化 效果很好，可以回收再生重复利用，是一种经济适用的催化材料。树脂活化过程为： 取一定量商品树脂用去离子水浸泡1 0 h ，过滤，烘干；用无水乙醇淋洗，除去有机杂 质，然后用1 m o l l 的h c i 溶液浸泡酸化3h 4 h ，在5 5 烘干，备用。树脂再生过 程为：用自来水冲洗至表面无白色附着物；用蒸馏水泡1 0 h ，抽滤；用乙醇泡1 0 h ， 抽滤：用稀盐酸溶液泡1 0 h ，抽滤；用蒸馏水冲洗至中性；抽滤；在5 5 c 烘干，可重 复利用。 2 1 3 3 目前单酯化合物的合成方法 目前国内外合成单酯主要采用以下两种方法： 第一种方法为二元羧酸或相应酸酐的醇解【4 w 0 】，二元羧酸的醇解反应是连续反 应，反应的第一步生成相应的单酯化合物，生成的单酯可以继续反应生成双酯化合物。 如果以单酯为合成的目标产物，为防止生成的单酯继续反应生成双酯，常在反应体系 中加入一定的双酯以抑制单酯继续酯化。有关利用二元羧酸或相应酸酐的醇解反应合 成单酯的文献报道很多，大多数酸酐的醇解反应需要在体系中加催化剂。 印度化学技术研究所的科研人员对利用路易斯酸作催化剂合成二元羧酸单酯类 化合物作了相关研究，他们分别用b f 3 e t 2 0 、a i c l 3 和f e c l 3 作催化剂，对于丁二酸 酐、马来酸酐等9 种二元羧酸酸酐的酯化反应的反应条件及单酯产率作了相关研究。 结果表明，利用a l c h 和f e c l 3 作催化剂，虽然反应速度快，但有相当一部分单酯产 品会继续酯化而生成二酯类化合物。利用b f 3 e t 2 0 作催化剂可以使反应只生成单酯 而不会生成二酯，但是该方法所用催化剂价格较高，用量过大( 与酸酐的摩尔比要达 到1 ：0 5 1 ：o 7 5 ) ，而且不易回收使用，成本太高，且易对产物造成污染。 第二种方法为利用二元羧酸二酯类化合物在碱性条件下部分水解，但是用这种方 法得到的是二元羧酸、单酯以及未反应的二酯组成的复杂平衡体系，其中单酯所占比 率很小，而且最后产品的分离提纯也比较困难【5 8 】。2 0 0 0 年，美国俄克拉荷马州立 大学的研究人员利用二元羧酸二酯在水和四氢呋喃中形成的半两相界面上部分水解 反应合成相应的单酯类化合物，该方法最主要的是要控制反应温度为o ，不但反应 速度快，而且由于二酯分子中的烷氧基团是分子中的亲水部分，所以二酯分子在两相 界面上以烷氧基面向水相而定向排列，经过碱性水解而生成单酯后，分子中的憎水部 分由于被四氢呋哺保护而不被水解，其双酯水解为单酯的选择性也大大提高。但是该 方法对线型的丁二酸二乙酯效果不理想：研究表明用该方法单酯产率只能达到7 0 多。二酯水解生成相应单酯的方法还有：利用猪肝酯酶或脂肪酶等生物活性催化剂在 1 1 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 一定温度和一定p h 值条件下催化水解，生物酶的选择性很高，从而可以将反应控制 在只生成单酯而与二元羧酸或只有少量酸这一步，日本东京大学药物科学系的研究人 员利用o 0 5 m o i l 磷酸盐缓冲溶液( 9 0 m l ，p h = 8 ) 和丙酮( 1 0 m l ) 作溶剂，在3 0 下，由对称双酯在猪肝酯酶的催化作用下反应3 h 合成相应羧酸的单酯，其产率可以 达到9 8 。但要酶表现出催化剂活性和提高其选择性，所需要的条件比较苛刻，不易 满足和控制，更不易实现工业化大批生产。 2 1 3 4m e s a 的提纯 丁二酸单乙酯作为医药中间体，产品纯度要求非常高。不考虑由原料引入的杂质， 丁二酸酐醇解反应体系中有丁二酸单乙酯、丁二酸二乙酯，少量未反应的酸酐以及乙 醇和水5 种化合物。乙醇和水可以用蒸馏的方法从体系中分离，酸酐由于几乎不荣誉 单酯合双酯，所以可以通过过滤重新利用。所以我们需要主要考虑的是单酯和双酯的 分离，这也是本实验的难点。对这两种化合物的分离，利用单酯和双酯的物理与化学 性质的差异，文献报道得主要有以下四种方法【伽5 】： 1 ) 利用色谱技术进行分离，色谱分离效果非常好，得到的产品纯度很高。但是，我 们知道色谱分离设备不但价格昂贵，而且操作麻烦，适合于实验室小规模操作， 不适合工厂大规模生产。 2 ) 化学分离方法，即利用某些物质能发生化学反应来达到分离的目的，具体操作方 法为：反应结束后，将混合物倒入饱和n a h c 0 3 溶液中，丁二酸单乙酯转变成其 钠盐而溶于水中。然后用乙酸乙酯或乙醚萃取，丁二酸二乙酯和少量未反应的丁 二酸酐荣誉有机相。水相在冰水浴中用浓盐酸酸化后，丁二酸单乙酯的钠盐又转 化为丁二酸单乙酯，再用乙酸乙酯或乙醚萃取，丁二酸单乙酯溶于有机相，然后 用无水m g s 0 4 干燥，减压蒸馏得到比较纯净的丁二酸单乙酯产品。用化学方法 提纯步骤繁多，成本较高，不易工业化生产，而且要用多种化学品，易对环境造 成污染。 3 ) 利用两种化合物熔点差异大的性质来分离，文献资料显示丁二酸单乙酯的熔点 8 e ，丁二酸二乙酯则为- - 2 1 。将其混合物进行低温冷藏，单酯因其熔点( 8 ) 高于冷藏温度凝结成固体，而双酯仍以液体形式存在，然后过滤将两种化合物分 离开来。改种方法看似简单易行，但由于单酯合二酯的互溶性很强，因而在冷冻 条件下很难将其分开，更加不利于工业化生产。 4 ) 减压分馏分离方法，常压情况下单酯与双酯的沸点都较高，文献资料显示丁二酸 单乙酯的沸点1 4 6 1 4 9 2 2 7 k p a ，丁二酸二乙酯的沸点1 0 5 2 0 0 k p a 。利用 南京理工大学硕士学位论文 丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 两种化合物沸点有较大差异的性质，可以利用减压分馏的方法将两种化合物分离 开来。 本实验拟采用方法( 4 ) 有效的将丁二酸单乙酯从混酸体系中分离出来，得到高纯度 的丁二酸单乙酯。 2 1 4 本章的主要目的和内容 1 ) 以丁二酸酐和乙醇为原料，以强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂为催化剂合成丁二 酸单乙酯。采用减压分馏的方法对丁二酸单乙酯进行有效的分离，得到商纯度的 丁二酸单乙酯。 2 ) 分析原料配比、反应温度及回流时间对产率的影响，找出合成丁二酸单乙酯的最 佳实验条件，并且在反应条件和原料的选取上尽量做到经济实用，使其具有工业 化价值，并对其他二元羧酸单酯类化合物的合成提供一定的参考。 3 ) 克服以前合成方法存在的不足，减少对环境的污染，向绿色无污染合成靠拢。 2 2 实验部分 2 2 1 反应方程式及机理 2 2 1 1 反应方程式 孓掣 i l 2 2 1 2 反应机理 i i o 一 墨 9 一 该实验使用强酸性阳离子交换树脂作催化剂，反应的反应机理可以表示如下【6 1 】 o矗 o ho r 蔓一墨e - - - c l l 一一e 一婴r 一一r c ) h ；= = = 苎伽一e c o h ；= = 伽 o o r c o r 矗#啪 一 f 寸 罢 r 丁 一 南京理工大学硕士学位论文3 - = 酸酯及其衍生物的合成与表征 2 2 2 试剂与仪器 该实验所需要的主要试剂如表2 1 表所示： 表2 - 1m e s a 合成的主要试剂 该实验所需要的主要仪器如表2 2 表所示： 表2 - 2m e s a 合成的主要仪器 南京理工大学硕士学位论文丁- - 酸酯及其衍生物的合成与表征 2 2 3 实验装置 本实验中主要的实验装置如图2 1 、2 - 2 所示 图2 - 1 合成m e s a 的装置图2 - 2 减压蒸馏提纯m e s a 的装置 2 2 4 实验过程 在2 5 0 m l 带有精密定时电动搅拌器的三口烧瓶中加入一定摩尔比的丁二酸酐、 无水乙醇及2 0 强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂( 按丁二酸酐质量计算) ，水浴加热， 恒温反应一定时间，停止反应。趁热过滤，滤饼为树脂，可回收再生重复利用；无色 透明滤液为m e s a 、丁二酸二乙酯和过量乙醇以及反应生成水的混合物。静置4 0 m i n 左右冷却滤液，有白色固体析出，再次过滤，白色固体滤饼为未反应的酸酐，可回收 重复利。滤液在7 0 c 用r e - 5 3 c s 旋转蒸发仪蒸出里面的水和乙醇，对蒸出液中的乙 醇进行回收利用。在真空度为2 2 7 k p a 下收集1 4 6 1 4 9 c 的馏分即为m e s a ，称量其 质量，以丁二酸酐为基准计算产品收率。 2 2 5 产品表征 2 2 5 1g c m s 表征 g s - - m s 是气相色谱与质谱在线联用的分析手段，是集合了气相色谱的强分离能 力和质谱的强定性能力的一种分析方法。本实验所用仪器为美国f i n n i g a n 公司公司生 产的t r a c e - m s 型g s - - m s 气质联用仪。产品的g s - - m s 图为附图l ，通过与谱图库 标准谱图相对照可直接确定合成的物质为目标产物丁二酸单乙酯，碎片基团与质谱峰 - 1 5 一 南京理工大学硕士学位论文丁二酸酯及其衍生物的合成与表征 对照如表2 - 3 所示 表2 - 3m e s a 质谱峰归属表 质谱峰高 对应碎片基团 1 2 8 1 0 1 7 3 5 5 4 5 2 9 c 2 h s o o c c h 2 c h 2 c o h o o c c h 2 c h 2 c o h o o c c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c o c h 3 c h z o c h 3 c h 2 2 2 5 2 气相色谱含量 为了进一步较为精确的确定合成的丁二酸单乙酯的纯度，将合成的丁二酸单乙酯 用南京科捷分析仪器有限公司的g c 5 8 9 0 f 的气相色谱仪进行了归一法进行了定量，如 附图2 所示，发现制备的m e s a 很纯，纯度达到了9 9 3 。 2 2 6 结果与讨论 2 2 6 1 用正交实验确定m e s a 合成的最佳条件 开发