（物理化学专业论文）邻菲啰啉铜、锰、钴配合物及其抗癌抗肿瘤活性.pdf

首都师范人学硕f j 学化论文 摘要 过去十儿年间，新型药品的发展经过了一个实质性的变革，并在继续不断改变着。但是，可以作为 医药品的新化学个体的数目却降到了历史的低谷。这对于人类的健康和医药t 业的生存都是一个很人的 威胁。特别是当癌症，病毒病( 如禽流感) ，抗生素抵抗细菌感染以及许多肥胖流行病的后遗症等这些 病症急切需要得到治疗的时候。 尤其在抗癌领域，自从发现顺铂可以用于癌症治疗，大量的过渡金属配合物就被合成了出米，并对 它们的抗癌性质进行了筛选。在过渡金属配合物中，过渡金属多吡啶配合物冈其在电化学、光化学、光 催化及生物化学等领域上的广泛应用而成为了各相关学科的研究热点。 文献报道，邻菲i 罗啉及其取代衍生物都可以作为配体与过渡金属进行配位，扰乱生物体系的多种机 能。据此，我们选用了具有良好抗癌抗肿瘤生物活性的c u 、m n 和c o 等过渡金属作为中心离子，和能 够与d n a 以多种方式作用而具有抗癌活性的二齿螯合配体邻菲哕啉有机配体，在室温和水热条件下， 合成出了一系列具有抗癌抗肿瘤活性的新型金属有机配合物，并进行了晶体结构表征和元素分析、 e p r 、i r 、u v - v i s 、c d 谱学表征以及抗癌活性试验。 ( 1 ) 室温条件下， l ，1 0 一p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) 和c u ( y o s ) 2 3 h 2 0 反应得到了手性配合物 c u ( n 0 3 ) 2 ( p h e n ) ( d m f ) 】( p h e n = l ，1 0 一p h e n a n t h r o l i n e ，d m f = n n d i m e t h y l f o r m a m i d e ) 。利用元素分析、 红外光谱、紫外可见光谱、c d 光谱、e p r 谱及x 射线单晶衍射对其进行了分析与研究。配合 物属三斜晶系，空间群p 1 ，a = 8 4 8 5 9 ( 2 ) a ，b = 9 6 8 4 6 ( 3 ) a ，c = 11 4 3 5 4 ( 3 ) 疋伉= 1 0 1 4 1l ( 2 ) 。， = 9 5 0 9 4 ( 2 ) o ，y = 9 8 2 3 4 ( 2 ) o 。配合物由一个五配位的c u ( i i ) 中心，与p h e n 的两个n 原子，两 个硝酸根0 原子( c u - o = 2 0 8 5 ( 6 ) a ) 和d m f 的一个o 原子( c u - o = 1 9 2 9 ( 6 ) a ) 配位构成 变形三角双锥几何构型。该配合物存在e p r 信号，c d 光谱显示在2 9 5n m 处存在一个负的康顿 效应，在3 7 1 2a m 处存在正的康顿效应。生物活性测试结果表明，该配合物在5i t g m l 时对于 肺癌、肝癌以及结肠癌细胞的抑制率分别为8 4 2 8 ，9 5 9 4 暑1 19 0 6 2 ：1 0i x g m l 时对于人自 血病、人胃癌、人肝癌和人鼻咽癌细胞的抑制率分别为9 0 4 8 ，9 5 4 9 ，9 4 7 3 和9 5 5 7 ， 对丁结肠癌和肺癌的i c 5 0 分别为0 6 8 和o 8 0 ，以上数据均优丁作为参照样的临床抗癌药物5 f u ， 说明其具有优异的广谱抑制活性和良好的药效。 ( 2 ) 室温条件下，利用l ，1 0 p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) 和m n s 0 4 - h 2 0 反应得到了一个新颖桥联双核锰 配合物 m n 2 ( s 0 4 ) 2 ( p h e n ) 4 】( p h e n = l ，1 0 - p h e n a n t h r o l i n e ) 。通过元素分析、红外光谱，紫外光谱和 l 首匍：师范人学顾卜学位论文 e p r 谱对其结构进行了表征。用x 一射线单品衍射测定了该配合物的品体结构。配合物属单斜品 系，空间群p 2 1 n ，a = 1 1 5 6 0 3 ( 2 ) a ，b = 1 6 8 1 5 5 ( 3 ) a ，c = 1 2 1 l l l ( 2 ) a ，n = 9 0 0 0 。，= 9 3 8 4 2 0 ( 1 0 ) 。， ，= 9 0 0 0 。配合物包含一个人配位的m n ( 1 i ) ：p 心，与两个p h e n 的四个n 原子和 两个硫酸根o 原子构成变形八而体几何配位构型。配合物存在e p r 信号。生物活性测试结果表 明，该配合物在5i - t g m l 时对于肺癌、肝癌以及结肠癌细胞的抑制率分别为7 9 6 3 ，8 3 7 3 和 8 4 3 5 ；1 0p g m l 时对于人自血病、人胃癌、人肝癌和人鼻咽癌细胞的抑制率分别为8 7 6 3 ， 6 2 7 4 ，7 2 5 1 和2 6 4 1 ，对于结肠癌和肺癌的i c 5 0 分别为1 0 9 和0 8 3 ，以上数据均优于作 为参照样的临床抗癌药物5 f u ，说明其具有优异的广谱抑制活性和良好的药效。 ( 3 ) 室温条件下，利用l ，1 0 p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) 和c o s 0 4 7 h 2 0 反应得到了一个c o 配合物 【c o ( s 0 4 ) ( p h e n ) ( o h ) ( h 2 0 ) 2 】( p h e n = l ，l o - p h e n a n t h r o l i n e ) 。利用元素分析、红外光谱、紫外一可见 光谱、x 射线单晶衍射对其进行了分析与研究。晶体属于的单斜晶系，空间群p 2 1 c ，a = 1 1 8 9 5 8 ( 2 ) a ，b = 1 0 0 4 3 2 ( 2 ) a ，c = 1 3 6 0 0 0 ( 3 ) a ，= 1 1 1 9 8 7 0 ( 1 0 ) 。配合物包含一个六配位的 c o ( i i i ) 金属中心，与p h e n 的两个n 原子( c on = 2 1 3 7 6 ( 1 3 ) - 2 1 5 0 1 ( 1 5 ) a ) ，硫酸根的一个。 原子( c oo = 2 0 7 7 8 ( 1 2 ) a ) ，一个羟基o 原子( c o o = 2 1 3 7 3 ( 1 2 ) a ) 和两个水分子( c o o = 2 0 7 3 1 ( 1 2 ) 2 0 9 0 6 ( 1 3 ) a ) 构成八面体构型。氢键导致了三维网络结构的形成。生物活性测试结 果表明，该配合物在5i x g m l 时对于肺癌、肝癌以及结肠癌细胞的抑制率分别为1 3 9 3 ，一3 6 8 和3 2 0 。数据显示该配合物对丁癌细胞的抑制率很低，多数表现为负活性，抑制效果不好， 基本不具备抗癌抗肿瘤活性。 综合( 1 ) 、( 2 ) 和( 3 ) 的实验结果，我们认为，具有相同配体但中心过渡金属离子不同的配合 物，在抗肿瘤活性上表现出了一定的差异，这表明在和癌细胞的反应过程中，中心金属似乎起 到了更为关键的作用。 ( 4 ) 在水热条件下合成出了c o 配合物【c o ( c 5 0 2 h 7 ) 2 ( c s n 2 h 7 ) ( h 2 0 ) 】( c 5 0 2 h 7 = a c e t y l a c e t o n a t e ， c 8 n 2 h 7 = 2 - m e t h y l b e n z o i m i d a z o l e ) 。利用元素分析、红外光谱、紫外一可见光谱对其进行了分析 与研究。用x 射线单晶衍射测定了该配合物的晶体结构。品体属于单斜晶系，空间群p 2 1 c ，a = 1 9 0 8 6 ( 3 ) ，b = 1 4 4 7 5 7 ( 1 9 ) ，c = 1 4 5 9 1 0 ( 18 ) a ，夕= 9 4 4 7 5 ( 4 ) 。配合物包含一个人配位的c o ( i i ) 金属中心，与2 一甲基苯并咪唑的一个n 原子( c on = 2 1 7 8 ( 7 ) a ) ，水的一个o 原子( c oo = 2 2 5 6 ( 6 ) a ) ，以及乙酰丙酮的四个o 原子( c o o = 2 0 2 7 ( 6 ) 2 0 5 7 ( 6 ) a ) 构成t j k 面体儿何构型。 氢键导致了三维网络结构的形成。在水热反应过程中，d 苯二胺反应生成了一种新的化合物2 甲基苯并咪唑，同时此新化合物作为配体参与配位。对于其瓜，u v 和配合物的反应机理迸行 u 阿都! j i f i 范人学硕i j 学位论义 了研究。 关键词：邻菲哕啉；过渡金属配合物；晶体结构；抗癌抗肿瘤活性 前鄙师范大学硕l ：学位论文 a b s t r a c t t h ed e v e l o p m e n to fn e wp h a r m a c e u t i c a l sh a su n d e r g o n eas u b s t a n t i a lc h a n g eo v e rt h ep a s td e c a d ea n d c o n t i n u e st oc h a n g er a p i d l y d e s p i t e ，o rp e r h a p sb e c a u s eo ft h e s ec h a n g e s ，t h en u m b e ro fn e wc h e m i c a le n t i t i e s b e i n gr e g i s t e r e da sp h a r m a c e u t i c a l sh a sf a l l e nt oah i s t o r i cl o w t h i sp o s e sam a j o rt h r e a tt oh u m a nh e a l t ha n d t h ev i a b i l i t yo fp h a r m a c e u t i c a li n d u s t r ya tat i m ew h e nn e wt h e r a p i e sa r eu r g e n t l yn e e d e df o rt r e a t i n gc a n c e r , v i r a ld i s e a s e s ( p 吕b i r df l u ) ，a n t i b i o t i c - r e s i s t a n tb a c t e r i a li n f e c t i o n s ，a n dt h em a n yc o n s e q u e n c e so ft h eo b e s i t y e p i d e m i c e s p e c i a l l yi nt h ea r e ao fa n t i c a n c e r , s i n c et h ed i s c o v e r yo fc i s p l a t i nf o rc a n c e rt r e a t m e n t ，n u m e r o u s t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n ds c r e e n e df o rt h e i ra n t i c a n c e rp r o p e r t i e s a m o n gt h e t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x e s ，t h et r a n s i t i o nm e t a l - p y r i d y lc o m p l e x e sh a v eb e c o m er e s e a r c hh o t s p o to fm a n y c o r r e l a t i v es u b j e c t s ，a sar e s u l to ft h ee x t e n s i v e a p p l i c a t i o n i nt h ea r e as u c ha se l e c t r o c h e m i s t r y , p h o t o c h e m i s t r y , p h o t o c h e m i c a lc a t a l y s i s ，b i o c h e m i s t r ya n ds oo n 1 ，10 - p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) a n ds u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e sa sl i g a n d sc a nc o o r d i n a t ew i t ht r a n s i t i o nm e t a l s a n dd i s t u r bt h es e v e r a lf u n c t i o n so fb i o l o g i c a l s y s t e m s t h e r e f o r e ，w ec h o o s eb i s - b i d e n t a t ec h e l a t i n g l i g a n d - p h e n ，w h i c hc a nc o n n e c t 谢t hd n ai nm a n yw a y s ，t or e a c tw i t hs o m et r a n s i t i o nm e t a l s - - - c u 、m na n d c o ，w h i c hp o s s e s sa n t i c a n c e ra c t i v i t yu n d e rt h en o r m a lo rt h e r m a lc o n d i t i o n ，a n dg e tas e r i e so fn o v e l m e t a l - o r g a n i cc o m p o u n d sw h i c hh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db yx - r a yc r y s t a l ，a n t i c a n c e ra c t i v i t ya n ds o m e r e l a t e ds p e c t r a ( 1 ) ac h i r a lc o m p l e x c u f n 0 3 ) 2 ( p h e n ) ( d m f ) 】( p h e n = l ，10 - p h e n a n t h r o l i n e ，d m f = n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ) h a sb e e ns y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no fl ，1 0 - p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) w i t hc u ( n 0 3 ) 2 3 h 2 0u n d e rr o o m t e m p e r a t u r e t h es t r u c t u r eh a sb e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r , u vs p e c t r a ，e p r ，c da n d s i n g l e - c r y s t a lx - r a yd i f f r a c t i o n t h ec r y s t a lb e l o n g st ot r i c l i n i e i t ss p a c eg r o u pi sp 1w i t ha = 8 4 8 5 9 ( 2 ) a ， 6 = 9 6 8 4 6 ( 3 ) a ，c = 1 1 4 3 5 4 ( 3 ) a ，a = 1 0 1 4 1 1 ( 2 ) 。，f l = 9 5 0 9 4 ( 2 ) 。，) ，= 9 8 2 3 4 ( 2 ) 。t h et i t l ec o m p l e xc o n t a i n s af i v e - c o o r d i n a t e dc o p p e r ( 1 i ) c e n t e r , w h i c hi ss u r r o u n d e db yt w ona t o m so fp h e nl i g a n d ，t w on i t r a t eo a t o m s ( c l 卜0 2 0 8 5 ( 6 ) a ) a n do n eoa t o mo fd m f ( c u o = 1 9 2 9 ( 6 ) a ) t h ec o m p l e xi ss e n s i t i v et oe p r a n de x i s t san e g a t i v ec o r o ne f f e c ta t2 9 5n n la n dap o s i t i v ec o t t o ne f f e c ta t3 71 2n n li nc ds p e c t r u m t h ec o m p o u n di st e s t e di nv i t r o t h ei n h i b i t i o nr a t eo fc o m p l e xf o rh u m a nt u m o rc e l ll i n e s ，a - 5 4 9 ， b e l 一7 4 0 2a n dh c t ，i n5i x g m li s8 4 2 8 ，9 5 9 4 a n d9 0 6 2 ，r e s p e c t i v e l y ；t h ei n h i b i t i o nr a t eo f c o m p l e xf o rh u m a nt u m o rc e l ll i n e s ，h l - 6 0 ，b g c 一8 3 2 ，b e l 一7 4 0 2a n dk b ，i n10i ，t g m li s9 0 4 8 ， i v 首都师范人学坝i j 学位论文 9 5 4 9 ，9 4 7 3 a n d9 5 5 7 ，r e s p e c t i v e l y i c 5 0o ft h ec o m p l e xf o rh c ta n da 一5 4 9i s0 6 8a n d0 8 0 ， r e s p e c t i v e l y t h ee x p e r i m e n td a t ai sb e n e rt h a nc l i n i c a la n t i c a n c e rd r u g5 f u i ts u g g e s t st h a tt h e c o m p l e xp o s s e s s e sh i g ha n t i c a n c e ra c t i v i t y t ( 2 ) an o v e lb r i d g et w o n u c l e u sc o m p l e x 【m n 2 ( s 0 4 ) 2 ( p h e n ) 4 】( p h e n = l ，10 - p h e n a n t h r o l i n e ) h a sb e e n s y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no fl ，10 - p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) w i t hm n s 0 4 h 2 0u n d e rr o o mt e m p e r a t u r e t h es t r u c t u r eh a sb e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r ，u ve p ra n ds i n g l e c r y s t a lx - r a y d i f f r a c t i o n t h ec r y s t a lb e l o n g st om o n o c l i n i c i t ss p a c eg r o u pi sp 2 1 nw i t ha = 1 1 5 6 0 3 ( 2 ) a ，b = 1 6 8 1 5 5 ( 3 ) a ，c = 1 2 1 1 1 1 ( 2 ) a ，仅= 9 0 0 0 。，= 9 3 8 4 2 0 ( 1 0 ) 。，) ，= 9 0 0 0 。t h et i t l ec o m p l e xc o n t a i n sa s i x - c o o r d i n a t e dm a n g a n e s e ( i i ) c e n t e r , w h i c hi ss u r r o u n d e db yf o u rna t o m so fp h e nl i g a n da n dt w o s u l f a t eoa t o m ( m n - o = 2 0 9 6 0 ( 15 ) 一2 12 0 3 ( 16 ) a ) m n - nb o n dl e n g t hi si nt h er a n g eo f2 2 6 7 4 ( 19 ) at o 2 3 4 41 ( 18 ) a t h ec o m p l e xi ss e n s i t i v et oe p r t h ec o m p o u n di st e s t e di nv i t r o t h ei n h i b i t i o nr a t eo f c o m p l e xf o rh u m a nt u m o rc e l ll i n e s ，a 一5 4 9 ，b e l - 7 4 0 2a n dh c t ，i n5p g m li s7 9 6 3 ，8 3 7 3 a n d 8 4 3 5 ，r e s p e c t i v e l y ；t h ei n h i b i t i o nr a t eo fc o m p l e xf o rh u m a nt u m o rc e l ll i n e s ，h l - 6 0 ，b g c 8 3 2 ， b e l - 7 4 0 2a n dk b ，i n10i 上g m li s8 7 6 3 ，6 2 7 4 ，7 2 51 a n d2 6 41 ，r e s p e c t i v e l y i c 5 0o ft h e c o m p l e xf o rh c ta n da - 5 4 9i s1 0 9a n d0 8 3 r e s p e c t i v e l y t h ee x p e r i m e n td a t ai sb e t t e rt h a nc l i n i c a l a n t i c a n c e rd r u g5 - f u i ts u g g e s t st h a tt h ec o m p l e xp o s s e s s e sh i g ha n t i c a n c e ra c t i v i t y ( 3 ) an o v e lc o b a l tc o m p l e x 【c o ( s 0 4 ) ( p h e n ) ( o h ) ( h 2 0 ) 2 】( p h e n = l ，10 一p h e n a n t h r o l i n e ) h a sb e e ns y n t h e s i z e d b yt h er e a c t i o no fl ，1 0 - p h e n a n t h r o l i n e ( p h e n ) w i t hc o s 0 4 。7 h 2 0u n d e rr o o mt e m p e r a t u r ec o n d i t i o n t h e s t r u c t u r eh a sb e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r ，u va n ds i n g l e c r y s t a lx - r a yd i f f r a c t i o n t h e c r y s t a lb e l o n g st om o n o c l i n i c i t ss p a c eg r o u pi sp 2 ( 1 ) cw i t ha = 11 8 9 5 8 ( 2 ) a ，b = 10 0 4 3 2 ( 2 ) a ，c = 1 3 6 0 0 0 ( 3 ) a ，= 1 1 1 9 8 7 0 ( 1 0 ) 。t h ec o m p l e xc o n t a i n sas i x - c o o r d i n a t e dc o b a l t ( i i i ) c e n t e r , w h i c hi s s u r r o u n d e db yt w ona t o m so fp h e nl i g a n d ( c o - - n = 2 1 3 7 6 ( 1 3 ) 2 1 5 0 1 ( 1 5 ) a ) ，o n es u l f a t eoa t o m ( c 0 _ o = 2 0 7 7 8 ( 1 2 ) a ) ，o n eh y d r o x y l0a t o m ( c oo = 2 1 3 7 3 ( 1 2 ) a ) a n dt w ow a t e rm o l e c u l e ( c 0 _ o = 2 0 7 31 ( 12 ) - 2 0 9 0 6 ( 13 ) a ) t h eh y d r o g e nb o n d sl e a dt ot h ef o r m a t i o no fa3 - dn e t w o r ks t r u c t u r e t h e c o m p o u n di st e s t e di nv i t r o t h ei n h i b i t i o nr a t eo fc o m p l e xf o rh u m a nt u m o rc e l ll i n e s ，a 一5 4 9 ，b e l 一7 4 0 2 a n dh c t ，i n5i - t g m li s - 1 3 9 3 ，- 3 6 8 a n d - 3 2 0 ，r e s p e c t i v e l y t h ee x p e r i m e n td a t as h o w st h a tt h e c o m p l e xe x h i b i t sn e g a t i v ea c t i v i t ya g a i n s tt h ec a n c e r c e l la b o v ea n dp o s s e s s e sl o wa n t i c a n c e ra c t i v i t y i n t e g r a t i n gt h ee x p e r i m e n tr e s u l t so f ( 1 ) ，( 2 ) a n d ( 3 ) ，w et h i n kt h a tt h e r ee x i s ts o m ea n t i c a n c e ra c t i v i t y d i f f e r e n c e sa m o n gt h ec o m p l e x e sw h i c hh a v es a m el i g a n db u td i f f e r e n tc e n t r a lm e t a li o n s i ts h o w st h a t v 前吉i j 师范人学硕i j 学位论文 t h ec e n t r a lm e t a lm a yp l a ym o r ei m p o r t a n tp a r ti nt h er e a c t i o nw i t hc a n c e rc e l l ( 4 ) an o v e lc o b a l tc o m p l e x 【c o ( c s 0 2 h 7 ) 2 ( c a n 2 h 7 ) ( h 2 0 ) 】( c 5 0 2 h 7 = a c e t y l a c e t o n a t e ，c s n 2 h 7 = 2 - m e t h y l b e n z o i m i d a z o l e ) h a sb e e ns y n t h e s i z e du n d e rs o l v o t h e r m a lc o n d i t i o n i t ss t r u c t u r eh a sb e e nd e t e r m i n e d b yx - r a yd i f f r a c t i o nm e t h o d t h ec r y s t a lb e l o n g st om o n o c l i n i c i t ss p a c eg r o u pi sp 21 ew i t ha= 1 9 0 8 6 ( 3 ) a ，b = 1 4 4 7 5 7 ( 1 9 ) a ，c = 1 4 5 9 1 0 0 8 ) a ，户9 4 4 7 5 ( 4 ) 。t h ec o m p l e xc o n t a i n sa s i x - c o o r d i n a t e dc o b a l t ( i i ) c e n t e r , w h i c hi ss u r r o u n d e db yo n ena t o mo f2 - m e t h y l - b e n z o i m i d a z o l e l i g a n d ( c o - n = 2 17 8 ( 7 ) a ) ，o n e0a t o mf r o mw a t e r ( c 0 4 ) = 2 2 5 6 ( 6 ) a ) a n df o u ra c e t y l a c e t o n a t eo a t o m sw i t ht h ec o - - ob o n dl e n g t h si nt h er a n g eo f2 0 2 7 ( 6 ) at o2 0 5 7 ( 6 ) a 2 - m e t h y l b e n z o i m i d a z o l e ， w h i c hi ss y n t h e s i z e di nt h ep r o c e s so fr e a c t i o n ，p a r t i c i p a t e si nc o o r d i n a t i o n t h eh y d r o g e nb o n d sl e a dt o t h ef o r m a t i o no fa3 一dn e t w o r ks t r u c t u r e i l lu va n dr e a c t i o nm e c h a n i s mh a v eb e e ni n v e s t i g a t e d k e yw o r d s ：p h e n ；t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x ；c r y s t a ls t r u c t u r e ； a n t i c a n c e ra c t i v i t y v i 首都师范大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：日期：山么岁月o z 口日 首都师范大学学位论文授权使用声明 本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学 位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学 位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出 版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 学位论文作者签名：互国l 日期：山4 ，月如日 前鄙师范人学顺。i ：学化论文 1 1 前言 第一章绪论 过去十几年问，新型药品的发展经过了一个实质性的变革，并在继续不断改变着。但是，可以作为 医药品的新化学个体的数目却降剑了历史的低谷。这对于人类的健康和医药j f 业的生存都是一个很大的 威胁。特别是当癌症，病毒病( 如禽流感) ，抗生素抵抗细菌感染以及许多肥胖流行病后遗症等这些病 症急切需要得到治疗的时候。 恶性肿瘤具有高致死率，是目前危害人类健康的最主要疾病之一，迄今为止尚缺乏有效的治疗措施。 临床应用的抗肿瘤药物多数属于核苷类药物，这些药物存在着抗肿瘤谱的相似性，具有很强的毒副作用。 另一方面，某些肿瘤细胞株对临床应用的药物容易产生抗药性，肿瘤细胞株也容易发生变异，因此研制 能够克服抗药性或具有广谱活性的抗肿瘤药物受到关注。尤其非核苷类的金属配合物作为抗肿瘤药物已 成为科学工作者的研究热点l h l 。金属配合物的抗肿瘤谱及其抗肿瘤作用机制与核苜类药物有所不同， 金属配合物作为抗肿瘤药物的研究已取得了较大的进展1 5 一i 。 1 9 6 9 年首次报道了顺铂( c s p l a t i n ，顺氯铂氨) 具有抗肿瘤活性，其随之被应用于临床实验，自 此开创td , 分子金属配合物作为抗癌药物研究的新领域7 墙l 。但是，由丁在使用顺铂作为抗癌药物时会 出现一定的副作用，如：恶一t l , ，呕吐以及对肾脏造成的严重负担引。因此，顺铂及其相关铂配合物作为 抗癌药物的使用也就促使了人们开始寻找其它有抗癌活性的高效低副作用的过渡金属配合物。 自从顺铂被发现可以用于癌症治疗，大量的过渡金属配合物就被合成了出来，同时也对它们的抗癌 性质进行了筛选。对于进行此类工作的一个策略就是协同配体上的有利作用和金属的活性以制造出具有 更强活性的配合物o l 。在当今的快速基因组时代，另一个策略则主要着眼于金属药物与具有控制功能 的蛋白质的相互作用】。目前，通过使用聚类分析和自组织图谱对多于1 0 0 0 种具有潜在抗癌特性的金 属化合物进行研究后发现，它们的细胞毒素性是由金属和有机配体共同决定的。并且，目标特异性能 够通过选用特定的金属配体相结合而实现1 2 1 。 1 2 化学物质抗癌理论 生命体系本质上是一个开放体系，其运转过程符合“耗散结构”的一般规律。而所谓癌细胞的发生 首都师范人学颁i ：学位论文 和发展实际上就是对这一自然规律的逆反过程。要想从根本上攻克癌症，就必须对生命过程中癌细胞的 这一本质逆反过程有深刻的认识。否则，将会是无的放矢。 生命过程，由单细胞到多细胞，由低级剑高级，从无序到有序，向着熵减少方向转化( 6 s 9 ) 。主 宰这一过程的本质力量是人体基因_ d n a 。d n a 通过与各种调控因子( 主要是各类蛋白因子) 的特 定专一性有序相互作用，使基冈表达与遗传信息的传递受到生命这一复杂巨系统精确的协同与调制，从 而保证了生命体系中各种物理、化学与生物学等过程的正常运转。生命过程的对立面即是死亡。人体内 源的细胞基冈( c c l l u a r g e n c o r n o r m a l c e l l u a r o n c o g e n c ) ，主要指调控基因及重要结构基因元件，由于各 种体内、体外致癌因素，导致上述重要关键基因元件的异常突变，即所谓的细胞基因癌变，冈而造成人 体正常基冈组的异常活化，细胞无节制地扩增，使有序向无序转化，加速生命的耗散，熵值异常增犬。 当熵值增至无穷人时，人的生命便终i ：了。因此，应用近代多学科的精华，用多组分抗癌效力强、毒性 低的新的化学药物集装而成广谱性抗癌药物，是一个能够实现的目标。只要用上述技术集装的抗癌药物 去摧毁处于耗散状态的致癌基冈( o n c o g e n e ) 致癌d n a ，肿瘤便会停止生k 或自动消亡。 人体是高度有序的生物机体，义是一个具有相互依赖的结构和功能的整合系统。机体由细胞构成， 细胞则由必须和谐t 作的分子构成。每个分子必须坚守自己岗位，还须知道其它分子在干什么；每个分 子必须能接受信息；必须受过足够的服从指令的洲练。它通过新陈代谢过程使机体成功地向周围环境释 放出其生命活动不得不产生的全部正熵，同时又巧妙地不断从周闱环境吸取负熵维持生存。 肿瘤病毒，它可分为两类：一是d n a 肿瘤病毒，如h b v 病毒、e b 病毒、t 淋巴细胞病毒、乳头 状病毒，研究得最清楚的乳多孔病毒为多瘤病毒( p o l y o m a ) 和s v 4 0 病毒；另一类是r n a 肿瘤病毒， 通常义称反转录病毒( r e t r o v i m s ) ，如r o u s 肉瘤病毒、a b c l s o n 白血病病毒等。 ：业生产造成的环境污 染、吸烟、化学致癌和物理致癌冈子等纯属人为，皆可以克服，惟独肿瘤病毒不以人的意志为转移，向 人类进行挑战。一_ 日- 进入人体，穿过细胞膜，即细胞膜钻孔，使原来处于“休眠”的癌基团“o n c o g e n e ” 开始工作，它无法无天进行生产癌细胞，它们又成群地或单个地侵入并破坏邻近的正常组织，还常常进 入血管、淋巴等转移到人体各部位，完全是耗散状态；肿瘤病毒的另一作用是会污染人体正常d n a 。 人体的细胞形成，是通过0 【微管蛋白和p 微管蛋白形成异二聚体，它又自组装成多聚微管，从而形成细 胞骨架结构。在微管装配中是需要鸟苷三磷酸( g t p ) 作为催化荆的，g t p 变成甘露糖苷焦磷酸化酶 ( g d p ) 和磷酸，组装工程完毕后，g d p 义变成g t p 释放出来。一月肿瘤病毒污染了正常d n a ，细 胞的微管组装便只能接收g t p ，而义释放不了g t p ，就如同电灯开关，开后发生了故障，电灯就一直 亮下去，直至灯泡坏了为i 卜。 e r o u s 、h t e m i n 等人对肿瘤病毒的发现，以及随后创立的癌基团学说，为人们研究、制造抗癌新 药提供了理论依据。目前，在国内外约有5 0 6 0 种抗肿瘤药物得到使用，根据它们的作用机制可分为三 2 首都帅范人学倾i ? 学位论文 大类：直接作j h 丁脱氧核糖核酸的药物：干扰核酸合成的药物( 抗代谢物) ：干扰蛋白质合成的 约物。 人类同癌症斗争过程中发明了多种治癌手段，但 前还没有一种手段是特效的。放射有一定疗效， 然而高能射线本身就是一种诱变因素；手术治疗一般解决不了癌转移的问题：化学治疗有重要作用，但 选择性差，对正常组织器官有毒副作用。关于化学物质抗癌理论，主要有以下几种： ( 1 )抗癌舣配位键合论0 1 3 - 1 4 1 。十多年来，一类过渡金属配合物的抗癌活性及其作用机理的研究受到 了多学科的重视。研究较深入的是己广泛用于临床的第一代铂类抗癌药顺式二氯二氨合铂( i d 或顺铂。一系列研究表明，顺铂由高c 1 一血液进入低c l 。癌细胞后水合，并与d n a 链碱基双配位 键合，造成d n a 复制障碍( 但不影响转录活性和平移活性) 。目前，对于顺铂与d n a 碱基双 配位的方式存在不同见解。有的认为顺铂与d n a 链单个g 的n 7 、0 6 键合成螯合物，但c 核 磁共振法确定此产物很少。有的提出顺铂与d n a 同链相邻二个g n 7 、n 7 键合，而由c n d o 2 量比计算表明，这样结合不会直接引起g c 对间氢键断裂，且易被修复。唐雯霞等提出了一种 新机制，认为顺铂亦可与d n a 同股二个g n 7 、n 1 配位键合，因为同链相邻二个g n 7 与n 7 的间 距比n 7 与n 7 的3 4a 仅大o 1 0 2a ，与顺铂中二个c l 原子相距3 3a 基本相匹配。这样配位 形成链内交联可使g c 对间氢键断裂，并为其它二对氢键造成空间障碍，这可能是伤害癌细胞 d n a 复制的原冈所在。 ( 2 ) 抗癌双官能烷化论l ”i 。d a y 等把肿瘤分为m e t + 和m e r 两种类型。前者含0 6 _ 甲基鸟嘌呤d n a - 甲基转移酶( 0 6 - m t ) 。正常组织细胞也含较高的0 6 m t 。后者约占l 5 左右，不含或少含 0 6 - m t 。章扬培等新近实验表明，用嘧啶亚硝脲( a c n u ) 对m e r 类有显著疗效。a c n u 是一 种可在体内分解为能起双官能烷化作用的氯乙基偶氮离子，它能使