风湿免疫性疾病总论.ppt

风湿免疫性疾病总论,沈阳医学院奉天医院,第一节总论,教学时间：教学时数：授课对象：授课内容：风湿免疫性疾病总论授课重点：1、熟悉风湿免疫性疾病范畴和分类2、了解风湿免疫性疾病特点3、掌握风湿免疫性疾病诊断方法及治疗原则授课难点：1、临床技能2、诊查思路3、防治方法4、进展与展望,第一节总论,一、定义：风湿性疾病（rheumaticdisease）是指一大类病因各不相同，但均累及骨、关节及周围软组织（如肌肉，滑囊，肌腱，筋膜，神经）等一组疾病。国外资料显示，在发达国家的日常医疗实践中，以风湿性疾病就诊的患者占总门诊量10%。随着社会老龄化进程，骨关节的患病率已超达人群的10%，与高血压相当，慢性关节炎已成为医学和社会所面对的亟待解决的问题。为此，世界卫生组织（WHO）将21世纪第一个十年定义为“骨和关节的10年”“boneandjointdecade”。,第一节总论,二、特点：1、病因不清，可能与如下因素有关：感染（细菌，病毒，寄生虫）反应性关节炎（莱特综合症，Poncet病，风湿热）免疫：RA，SLE，SS，SSc，MCTD代谢：痛风，假性痛风内分泌：甲状腺炎,第一节总论,退行性：骨关节炎地理环境：大骨节病遗传：SLE,RA,AS,SS肿瘤：原发滑膜瘤，滑膜肉瘤继发多发性骨髓瘤，转移瘤伴发SS，PM/DM,第一节总论,二、特点2、归属自身免疫失调范畴immune（免疫，免疫的）是从拉丁文“immunis”衍生而来。人们早就注意到传染病患者痊愈后，对该病就有不同的程度抵抗力（免疫力）。在很长一段时间，人们认为免疫即是机体抵抗感染的能力，并且对机体是有利的。直到20世纪初，发现了一些与抗感染无关的免疫现象：如注射异种动物血清引起血清病，血型不符的输血引发的溶血反应等。由此认识到，免疫是机体对抗原性异物的应答。免疫应答（由免疫系统执行，包括免疫防御、免疫监视、免疫耐受、免疫调节）不一定是由病原因子引起；免疫功能也不仅限于抗感染；免疫应答的后果并不都对机体有利。,第一节总论,目前认为免疫（immunity）是指机体接触“抗原性异物”或“异己成分”的一种特异性生理反应。正是具有的这种免疫识别和清除功能，才能保证机体内环境的稳定和避免发生癌变。所以把免疫自稳，免疫监视和免疫防御合称为免疫的三大功能。,第一节总论,注：简介免疫系统免疫系统骨髓多功能造血干细胞中枢免疫器官胸腺在此发育成熟的免疫细胞（发生早）1免疫器官外周免疫器官淋巴结免疫细胞在此（按发生、功能）（发生晚）脾定居接受免疫粘膜相关刺激产生免疫应淋巴组织答2免疫组织（又称有包膜形成免疫其器官淋巴组织）无包膜分布肠、呼吸、泌尿道、生殖等的粘膜下3免疫细胞吞噬细胞（中性粒细胞、单核-巨噬细胞）自然杀伤细胞（NKC）T细胞B细胞其他：中性粒细胞，嗜酸粒细胞，嗜碱粒细胞，肥大细胞，血小板，内皮细胞,第一节总论,4免疫分子抗体：是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种蛋白质（与相应的抗原特异结合，具有免疫功能）补体：可辅助特异性抗体介导的溶菌作用的必要补充条件，是一组经活化后具有酶活性蛋白质，包括30多种称为补体系统细胞因子：是由各炎细胞（主要是血中白细胞）产生的多种低分子量多肽蛋白质递质的统称，介导的免疫细胞间的相互作用。包括：白介素（interlerkin，IL）干扰素（interferon，IFN）生长因子（growthfactor，GF）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）趋化因子（chemokine）从不同角度细胞因子有多种名称：如：单核-巨噬细胞产生的细胞因子单核因子（monokine）有淋巴细胞产生的细胞因子淋巴因子（lynphokine）刺激骨髓干细胞产生集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）,第一节总论,二、特点：3、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础4、病变累及多器官，多系统5、异质性，同一疾病，在不同患者的临床表现和预后差异较大6、对糖皮质激素治疗有一定反应性7、呈慢性病程，需长期治疗，预后不良人们形象描述风湿免疫性疾病为五“D”,即残疾（disability），痛苦（discomfort），死亡（death），经济损失（dollarlost），药物中毒（drugtoxicity）。,第一节总论,三、分类根据美国风湿病学学会（ACR）的分类标准有十大类200多种疾病。临床常见有四大类：1、结缔组织病（CTD）：1）RA（rheumatoidarthritis）发病率0.32-0.36%2）幼年型关节炎包括系统起病(still)多关节起病（5）少关节起病（4）3）SLE发生率0.07%盘状系统性（systemiclupuserybematosus，SLE）药物性4）硬皮病：局部型线状、斑状系统性硬化症弥漫性硬皮病、CREST综合症化学物质所致5）弥漫性筋膜炎伴或不伴嗜酸粒细胞增多症,第一节总论,三、分类1、结缔组织病：6）特发性肌炎：多发性肌炎，皮肌炎，多发性肌炎/或皮肌炎与恶性肿瘤相关，多发肌炎/或皮肌炎与血管病相关7）坏死性血管炎和其他型血管炎：结节性多动脉炎（PAN）变应性肉芽肿(CSS)过敏性血管炎（血清病，过敏性紫癜，混合性冷球蛋白血症，与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎）肉芽肿性动脉炎（WG，巨细胞颞动脉炎伴或不伴风湿性多肌痛，Takayasu动脉炎），Kawasaki病，白塞病,第一节总论,三、分类1、结缔组织病：8）干燥综合征：原发性（0.3%），继发性9）重叠综合征：混合性结缔组织病（MCTD），其他（SLE+RA，SLE+SSc，SSc+PM/DM）10)其他：风湿性多肌痛，复发性脂膜炎，复发性多软骨炎，结节红斑,第一节总论,三、分类：2、血清阴性脊柱关节病1）强直性脊柱炎：发病率0.25%2）Reiter综合征3）银屑病关节炎4）炎症性肠病关节炎,第一节总论,3、骨关节炎（50岁以上占50%，70岁以上占80%）：1）原发性：周围性脊椎性2）继发性：先天性代谢性外伤性其他4、晶体性关节炎1）尿酸钠（痛风）2）焦磷酸钙（假性痛风）3）羟基磷酸石,第一节总论,四、风湿系统疾病诊查：（一）临床技能1、病史采集：诊断信息80%来源于病史突出特点：一般情况：年龄，性别，职业主要临床症状，主要时间顺序，病情经过治疗经过和用药情况次要病史，家族史及系统回顾自身免疫病自身特点：多呈静止，活动交替自发缓解，反复加重的慢性过程,第一节总论,四、风湿系统疾病诊查：（一）临床技能2、症状：突出疼痛部位：关节，软组织发作时间性质伴随症状：僵硬和肿胀乏力和运动困难,第一节总论,系统损害：全身症状：发热、体重下降、食欲下降皮肤：光敏感，脱发，各种皮疹，Raynuads现象，结节红斑，网状青斑淋巴结：有无肿大眼：眼红，干燥，视力口腔：溃疡，口干，龋齿增多胸：干咳，胸痛，呼吸困难，咯血胃肠：吞咽困难，腹痛，腹泻泌尿生殖：水肿，泡沫尿，血尿神经系统：头痛，抽搐，神经精神症状血液：血栓，贫血，出血,第一节总论,四、风湿系统疾病诊查：（一）临床技能3、体检关节检查：关节红、肿、压痛、畸形、功能障碍简介：1、关节根据连接方式分直接连接纤维连接：蝶枕结合软骨连接：椎间盘骨性结合：骶椎间接连接：借其周围结缔组织相互连接（滑膜关节）,第一节总论,2、按关节活动性分：不动关节：颅骨微动关节：（纤维软骨结合）椎间盘，耻骨，骶髂关节下1/3活动关节：滑膜关节3、根据关节部位分中轴关节：脊柱连结外周关节：四肢关节,第一节总论,4、按关节运动轴数目和关节面的形状单轴关节：指关节尺桡近侧关节双轴关节：桡腕关节，拇腕掌关节多轴关节：肩关节髋关节关节外检查（多系统）,第一节总论,四、风湿系统疾病诊查：（二）实验室及辅助检查：1、三大常规：血、尿、便2、反应免疫系统炎症指标：ESR，蛋白电泳，CRP，免疫球蛋白，PLT，补体3、自身抗体：（1）抗核抗体谱（ANAs）（2）类风湿因子（RF）（3）抗中性粒细胞抗体（ANCA）（4）抗磷脂抗体（AclLA）（5）抗角蛋白抗体谱,第一节总论,3、自身抗体：（1）抗核抗体谱（ANAs）定义：经典定义指抗细胞核内成分的抗体。现代定义扩展到整个细胞内成分，即针对核酸、核蛋白的总称。根据理化特性、分布部位、临床意义分为：a抗DNA抗体b抗组蛋白抗体c抗非组蛋白抗体d抗核仁抗体a抗DNA抗体抗ssDNA抗体：无特异性，见于多种自身免疫病，临床价值不大。抗dsDNA抗体：SLE标记性抗体之一，较高特异性，滴度与疾病活动相关，阳性率60-90.,第一节总论,b抗组蛋白抗体无特异性，见于DIL等多种自身免疫病。c抗非组蛋白抗体：指不含组蛋白，可被盐水提取的可溶性抗原（ENA）抗Sm抗体：SLE标记性抗体之一，阳性率30.抗nRNP抗体：抗核内的核糖核蛋白抗体。高滴度抗nRNP抗体是诊断MCTD的标记性抗体之一。阳性率95-100，滴度与疾病活动度相关。抗rRNP抗体：抗核糖体蛋白抗体。主要见于SLE，与NP-SLE有关，且出现于活动期，与抗dsDNA抗体和补体相平行。阳性率10-40。,第一节总论,抗SSARo抗体和抗SSBLa抗体：与SS相关，阳性率40-95，抗SSB抗体特异性更强。也见于其他结缔组织病。SSA抗体在新生儿SLE阳性率100，还可引起新生儿心脏传导阻滞。抗Scl-70抗体：仅出现在SSc，阳性率25-70，且为弥漫型。抗Jo-1抗体：主要见于PMDM，为其标志性抗体，在并发肺间质病变中阳性率25-35。抗着丝点抗体（ACA）：见于局限性SSc，CREST综合征（软组织钙化，雷诺现象，食管功能障碍，指端硬化，毛细血管扩张），为标记性抗体，阳性率70-80。,第一节总论,d抗核仁抗体：主要见于硬皮病。（2）类风湿因子（RF）见于RA、pSS、SLE等多种CTD，还可见于结核，肝炎，流感，某些肿瘤及5%正常人等，特异性较差。（3）抗中性粒细胞抗体（ANCA）对血管炎诊断和活动性判断有帮助。其中抗丝氨酸蛋白酶-3（PR3）抗体（c-ANCA）（WG）和抗髓过氧化物酶(MPO)抗体（p-ANCA）(MPA、CSS)与血管炎密切相关。,第一节总论,（4）抗磷脂抗体（APL）：包括抗心磷脂抗体（AcL）、狼疮抗凝物（LA）、梅毒血清试验假阳性等。与血小板减少，动静脉血栓，习惯性自发性流产有关。（5）抗角蛋白抗体谱：包括抗核周因子（APF）、抗角蛋白（AKA）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体.对RA诊断有较高特异性。4、滑液检查：内容：白细胞计数，细菌培养，偏振光显微镜如：WBC3000/m3N50%炎性WBC5-10104/m3化脓性尿酸盐结晶痛风,第一节总论,5、关节镜：直视下可鉴别关节病性质及关节微创的治疗手段之一关节腔冲洗治疗，取残留物，切除肿瘤6、病理:风湿性疾病分二类炎性RA滑膜炎AS附着点炎SS外分泌腺炎PM/DM肌炎SLE小血管炎血管炎不同大小动静脉炎非炎性OA软骨变性SSc皮下纤维组织增生7、影像：X线HRCTMRI血管造影（DSA）超声,第一节总论,（三）诊断思路：由于临床表现复杂，应遵循：两条主线关节表现关节外表现回答三个问题、有无炎症表现：红、肿、热、痛、僵（时间）ESR、CRP、PLT、补体、滑液、多少关节受累：单关节1个；寡关节24个；多关节5个急性感染晶体细胞关节炎创伤反应性关节炎,第一节总论,慢性结核性关节炎真菌性关节炎晶体介导性关节炎血清阴性脊柱关节病、有无对称性对称性RA，SLE，成人still非对称性血清阴性脊柱关节病晶体性关节病、有无特殊关节受累：不同疾病选择不同关节：RA手关节为主OA腰、膝关节SLE膝关节为主痛风第一跖趾关节AS中轴关节为主,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：目的：1、改善疾病预后2、保持关节、脏器功能3、解除有关症状，提高生活质量（一）药物治疗：治疗原则：1、早期诊断；2、早期联合用药,第一节总论,1、非甾体抗炎药（non-steroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）机理：抑制环氧化酶（COX）抑制花生四烯酸转化为前列腺素迅速产生抗炎止痛作用缺点：不能改变疾病的病程疗程：使用12周，判断疗效，如果不佳换另一种药，避免同时服用两种NSAIDs药，副作用叠加副作用：胃肠出血，胃溃疡，皮疹，头痛，耳鸣，肾衰，血细胞减少。注：环氧化酶（COX）分为：COX-1结构性酶（生理酶）：分布胃、肾、血管组织中，促进生理性前列腺素合成，调节血管张力，维持肾血流量，保护胃黏膜，调节血小板聚集作用COX-2诱导酶（致病酶）：分布炎症部位，正常组织很少表达，仅在炎症中大量合成。COX-2抑制是NSAIDS类药物重要药理作用。,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：1、非甾体抗炎药:分类传统分类：,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：1、非甾体抗炎药：分类新型分类：（1991年Herschmon首次提出COX-1/COX-2理论）,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：2、改善病情抗风湿药（diseasemodifyingantirheumaticdurgs，DMARDs）作用机制,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：2、改善病情抗风湿药：柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）SSA：起效12个月用量23g/d最大副作用：胃肠粘膜，血液，肝脏，停药恢复甲氨蝶呤（methoreocate）MTX起效48周，用量7.525毫克/周副作用：胃肠、粘膜、肝、肺纤维化，重度畸形,第一节总论,硫酸羟氯喹（hyduoxychloroquine）HCQ起效24周，用量0.2bid（6.5mg/kg.d）副作用：胃肠反应，血液白细胞降低，偶有视网膜病变环磷酰胺：（cyclophosphamide，CTX）起效：累计4克以上，用量：0.20.40.61.0/2w4w副作用：重度：肾功，致畸性，与肿瘤相关其他：胃肠，血液受累，粘膜（膀胱：出血性膀胱炎）,第一节总论,来氟米特（leflunomide）LEF起效：46周，用量：20mg/d副作用：胃肠道反应，皮疹，白细胞减低，肝功损害，对有慢性活动性肝炎或乙肝病人不宜使用环孢素A（cyclosporinA）起效：24周，用量：2.5-5mg/kg.d副作用：胃肠道，血压升高，头痛，感觉异常，肝酶升高，少数引起肾毒性，减量后恢复,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：糖皮质激素系内源性正常生理物质，而皮质激素类药物乃化学合成的。（1）糖皮质激素生理效应：对糖代谢影响：促进糖元异生，减慢葡萄糖分解，减少机体对葡萄糖的利用导致血糖升高,第一节总论,对蛋白质代谢影响：促进多种组织蛋白分解和抑制蛋白合成，造成机体负氮平衡（久用可致生长缓慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟）对脂肪代谢影响：促进脂肪分解，抑制脂肪合成，增高血胆固醇含量，激活四肢皮下脂肪酶，使四肢脂肪减少，脂肪重新分布于面，胸，背，臂（满月脸，向心性肥胖）对水盐代谢影响：具有较弱盐皮质激素作用，（潴钠排钾，引起水钠潴留，抑制钙重吸收，导致低钙和骨质疏松）,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：（2）药理作用：具有强大，快速的抗炎作用：稳定溶酶体酶增加肥大细胞颗粒的稳定性收缩血管，改变血液对儿茶酚胺的敏感度抑制白细胞和巨噬细胞移动,第一节总论,在炎症早期：减少渗出，水肿，毛细血管扩张，白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状在炎症晚期：抑制毛细血管和纤维细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症,第一节总论,在免疫系统疾病的作用：抗炎作用是通过受体完成，其受体一个是位于中枢神经系统，以调节本激素的昼夜活动规律，另一个是位于体内各种细胞，具有抗炎和调节代谢作用。当激素与胞浆内受体结合或受体复合物，它进入细胞核内与染色质相结合，或受该细胞合成的蛋白性能，调节一系列基因的转录和表达，减少炎症因子，抑制循环中淋巴细胞和NK细胞数量，抑制细胞免疫，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少，作用机制不清。“糖皮质激素是多种CTD的一线用药，但非根治性用药”,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：（3）分类：根据一次剂量后对ACTH抑制持续时间分为：,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：（4）适应症：各种CTD：SLE，PM/DM，SSc血管炎：WG，CSS，MPA，BDMCTD风湿性多肌痛,第一节总论,复发性多软骨炎其他风湿病：莱特综合症急性风湿热骨关节炎并发滑膜炎伴有关节外RA：成人still，Felty综合症,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：（5）不良反应：长期使用：眼：后束下白内障，眼压升高，青光眼，眼球突出心血管：高血压，充血性心衰，动脉粥样硬化胃肠道：溃疡病，胰腺炎,第一节总论,内分泌：向心性肥胖，满月脸，痤疮，高血糖，高血脂，月经不调，低钾血症，代谢性碱中毒，小儿生长障碍，水钠潴留肌肉骨骼：肌病，骨质疏松，股骨头无菌性坏死,第一节总论,神经精神：惊厥，良性颅内压升高，人格或心情改变，精神病皮肤：变薄，瘀点，瘀斑，紫纹，伤口不愈合免疫和感染：抵抗力下降导致感染,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：3、糖皮质激素（corticosteroid）：（6）、使用方法：冲击量：500-1000mg/d超大剂量：250-500mg/d大剂量：40-60mg/d中等剂量：30-40mg/d小剂量：20mg/d,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：4、生物制剂：是一种生物靶向治疗；如抗肿瘤坏死因子（TNF-）生物制剂1）、嵌合人-鼠的TNF-单克隆抗体infliximah（类克）2）、可溶性TNF-受体与免疫球蛋白Fc的融合蛋白etanercept（益赛普）,第一节总论,五、风湿系统疾病防治：（二）辅助治疗：（1）静注免疫球蛋白：（immunoglobulin）又称丙种球蛋白作用机制：抑制细胞因子抑制抗体合成和中和抗体作用于补体系统，抑制激活，而介导的组织损伤清除免疫复合物其他：抗炎，抗病毒作用,第一节总论,代谢过程：丙球纯度在98%以上，含IgG100%和微量IgA，与正常人血浆成份相似。IgG抗体半衰期在健康