B受体阻滞剂在心血管中的应用.ppt

受体阻滞剂在心血管疾病中的应用,华西临床医学院刘文秀,讨论提纲,-受体阻滞剂药理学特性简介-受体阻滞剂在临床中的主要应用-冠心病-高血压-慢性收缩性心力衰竭-心律失常-受体阻滞剂在应用中的常见问题,-受体阻滞剂药理学特性简介,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类-高度心脏选择性的1-受体阻滞剂（metoprololatenololbisoprolol）-非心脏选择性的-受体阻滞剂(propranololsotalol)-兼有-受体阻滞作用的-受体阻滞剂(carvedilollabetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）这些差异可表现为死亡率的高低,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性+脂溶性内在拟交感活性,1受体选择的临床实践意义,心肌肾脏交感神经系统,冠状血管、小血管小动脉、静脉肝脏、胰腺、骨骼肌脂肪组织支气管泌尿生殖器官,血管收缩，血压升高间歇性跛行、雷诺氏综合征糖代谢紊乱脂代谢紊乱气道阻力增加、加重支气管哮喘阳痿风险,1-选择性-受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体不良反应更少见安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢增加气道阻力弱：对慢支肺气肿患者安全性更高对外周血管阻力影响小,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性+脂溶性内在拟交感活性,-受体阻滞剂的药理学差异,脂溶性的特点-口服吸收完全，肝脏“首关清除”效应强生物利用度低，个体间血药浓度相差大-从肝脏清除代谢，半衰期较短-易透过血脑屏障和胎盘水溶性的特点-口服吸收不完全，肝脏“首关清除”效应低-以原药形式从肾脏清除，半衰期较长-肾功能不全的病人需减量,亲脂性与长期心脏保护（一级预防试验）,试验名称药物亲脂性心脏保护Coope338:b1665,冠心病和AMI后使用-B使冠脉事件复发减少31%,获益程度约为其他降压药(减少15%)的2倍,NewSecondaryPreventionGuidelinesforPatientsWithCVD(AHA,ACCSept25,2019),-受体阻滞剂Startinall（全部病人）(notjustthosewithleftventriculardysfunctionorsymptomsoffailure)post-MIandacuteischemicsyndromepatientsContinueindefinitely（无限期使用）(ratherthansixmonthsminimum)Thenewguildelinesaremoreaggressive（更加积极）thanAHAS2019consensuspanelstatement,Beta-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginaPectoris,EffectonBeta-blockerCalciumOralantagonistnitrateFirst-linetreatmentYesNoNoforanginapectorisPreventionofrecurrentProvenNoNoventricularfibrillationPreventionofProvenNoNocardiacdeath,M.GabrielKhan:CardiacDrugTherapy(sixthedition),哥德堡美托洛尔研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛尔减少了AMI和PMI患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率,HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D,累积死亡数,美托洛尔(n=698),安慰剂(n=697),时间(天),P80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂-阻滞剂可发挥保护作用；大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的损害;应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。,PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2019)26,943-945,-阻滞剂的禁忌症,病态窦房结综合征II、III度房室传导阻滞支气管哮喘失代偿性收缩性心功能不全慎用：慢性阻塞肺病、周围血管病、运动员、糖耐量异常者。,疲乏：心输量减少(1)；骨骼肌血流减少(2)；能量提供下降(2)；中枢继发反应中枢反应：多梦、幻觉、失眠、快反应能力下降、抑郁等，但改善预后更重要（脂溶性；药物峰浓度）100mg倍他乐克ZOK低于50mg阿替洛尔性功能障碍：严重发生率3-6，与ACEI钙通道阻滞剂相似,-阻滞剂的使用不良反应,小结,倍他乐克是目前临床使用最多的-受体阻滞剂。倍他乐克是国内外权威指南一致推荐冠心病治疗的基础用药之一。倍他乐克是中国高血压指南推荐的一线降压药物，而且有其治疗最佳人群。,谢谢,大家,(1)心动过缓、传导阻滞：实际上受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式常以心室率的下降来定受体阻滞剂的用量。在心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇(2秒)且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏；出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量受体阻滞剂。（老年P-R0.24禁忌）(2)体位性低血压：体位性低血压，尤其在老年患者、剂量比较大时。（老年SBP100mmHg禁忌）,常见的不良反应,(3)支气管痉挛：为药物对2受体阻滞作用所致，禁用于患支气管哮喘和COPD患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有受体阻滞剂治疗强制性适应证(如CHF、AMI)时，可考虑小剂量试用对1受体选择性较高的药物如比索洛尔。但剂量较大时仍有2受体的阻断作用。(4)加重外周循环性疾病：因2受体阻滞，导致外周血管收缩，原有闭塞性外周血管病者可有肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。,(5)心力衰竭加重：对所有无受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用受体阻滞剂。但有潜在的加重心力衰竭症状的作用，为避免这一副作用的发生，应特别注意以下几点：充分利尿病情相对稳定，已停静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；开始时用很低的起始剂量(如卡维地洛3.125mgq12h、美托洛尔6.25mgq12h、比索洛尔1.25mgqd)，如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量(通常每2周增加剂量一次)至目标剂量或最大耐受剂量，对急性左心衰患者，禁用受体阻滞剂。,(6)脂质代谢异常：因2受体的阻滞作用有关。建议选用1选择性或1高选择性的受体阻滞剂，必要时可选用调血脂药物治疗。(7)掩盖低血糖症状：因1受体的阻断作用使心率下降，掩盖早期的低血糖心悸。但大量的临床研究证实，受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善预后，并且英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也证实了在糖尿病患者应用受体阻滞剂的安全性和有效性。其带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。,(8)抑郁：药物对神经突触内受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可换用水溶性受体阻滞剂如阿替洛尔。(9)乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有受体阻滞剂治疗强制性适应证的患者，可以考虑试用另一种受体阻滞剂。,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验,1,Lancet2019;353:201907.,DataunblindedbyISaC,TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March2019,随访月,百分率(%),安慰剂组p=0.0062(校正后)p=0.00009(原始数据),美托洛尔组,危险性降低=34%,MERIT-HF试验结果：总死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访1年）美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似,MERIT-HF试验结果：结论,MERIT-HFStudyGroup.Lancet2019,353(9169):2019-7,-受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能、级患者，LVEFCCB预防脑卒中CCB阻滞剂/利尿剂/ACEI/ARB肾脏保护ARB/ACEI阻滞剂/利尿剂，CCB,降压药物的治疗原则,药物剂量、剂型与方案考虑：逐渐降压至目标水平，切勿频繁变更方案较小有效剂量开始，逐步增加得以最佳疗效尽量用长效剂型，降压谷峰比值50除了低中危病人采用改善生活方式和单药治疗可能达标外，其他高危及很高危都必须联合用药，JNC-7中血压超过目标值20/10mmHg开始就应使用2种药物联合治疗,选择抗高血压药物时应考虑的其它问题,联合用药高血压是由多种病因所致的处于不断进展状态的综合征，以发展的眼光看，强调一线用药意义不大，应强调适合患者的个体化的用药方案干预动脉粥样硬化、内皮功能损害、亚临床疾病和心血管事件将是未来理想降压治疗的需求绝大多数的高血压患者需要联合用药，寻求最佳组合优化降压。,峰效应时间,不同机制,副作用,靶器官保护,联合治疗,为什么需要联合治疗,降压治疗方案,2级高血压（160/100mmHg）患者在开始就可以采用两种降压药物联合治疗，处方联合或固定剂量联合，有利于在短期内达到目标值。采用不同降压机制药物的联合，合理联合有：,二氢吡啶类CCB加受体阻滞剂适用于伴劳力性心绞痛CCB加ACEI前者直接扩张动脉后者阻断RAAS和降低交感活性心衰、糖耐量减退、糖尿病肾病可选用ACEI,利尿剂,ARB,CCB,ACEI,BB,-B,ESH/ESC2019高血压病治疗指南,特别推荐ARB/ACEI+利尿剂ARB/ACEI+CCBCCB+利尿剂阻滞剂+CCB（CCB一般优选长效二氢比啶类）ASCOT试验ACEICCB优于阻滞剂利尿剂ACCOMPLISH-ACEI+CCB优于ACEI+利尿剂HYVET-高龄老年人降压治疗是安全、有效的ONTARGET-ACEI+ARB并不能进一步受益，而显著增加晕厥、低血压、高血钾和肾功异常的风险。,优化降压联合治疗方案,DHP-CCB+ACEI/ARB(ASCOT,ACCOMPLISH)DHP-CCB+blocker(HOT,INSIGHT,ALLHAT)ACEI/ARB+Diuretics(LIFE,VALUE,ACCOMPLISH)DHP-CCB+Diuretics(VALUE,FEVER)ACEI/ARB+blocker(ALLHAT)blocker+Diuretics(LIFE,ASCOT,INSIGHT)ACEI+ARB(ONTARGET),总结,交感神经激活-在高血压、冠心病、CVD发生、发展中起着关键的作用，并早于RAS等的激活；证据显示阻滞剂具有明确的降压疗效和器官保护作用，其一线降压药地位无可争议；阻滞剂的临床应用-趋利避害，规范使用，才能更多获益；无内在拟交感活性、高选择性及水脂双溶性受体阻滞剂具有独到的治疗优势。,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,高血压最佳治疗研究（HypertensionOptimalTreatmentStudy，HOT）证实受体阻滞剂与CCB的联合治疗在降压达标中起着重要的作用；而受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂三者联合使用是目前降压幅度最强的治疗方案。对于交感活性明显增强和（或）肾素血管紧张素系统激活的患者，受体阻滞剂也可以与ACEI或血管紧张素受体拮抗剂联合治疗。,STOP-2第二次瑞典老年高血压患者研究（n=6614,年龄：70-84岁）,老药(利尿剂、BB)Vs新药（ACEI、CCB)常规降压药组：利尿剂或受体阻滞剂（美托洛尔/阿替洛尔/吲哚洛尔，或氢氯噻嗪+阿米洛利）ACE抑制剂组（依那普利/赖诺普利）钙拮抗剂组（非洛地平/伊拉地平）,降压作用无显著差异心血管病死亡率，病残率无差异各项终点事件发生率无差异,不同抗高血压药物的可联合方案.最合理的联合方案用粗线条表示.该图标明了药物干预实验中证实有效的抗高血压药物种类。,2019ESH-ESC,55岁初始治疗,55岁一线药,2019NICE-BHS,55岁一线药,利尿剂,噻嗪类：单纯收缩期高血压（老年人）心力衰竭黑人高血压患者利尿剂(抗醛固酮剂):心力衰竭心肌梗死后袢利尿剂:终末期肾病心力衰竭,心绞痛心肌梗死后心力衰竭快速性心律失常青光眼妊娠,阻滞剂,ACEI,心力衰竭左室功能不全心肌梗死后糖尿病肾病非糖尿病肾病左心室肥厚颈动脉粥样硬化蛋白尿/微量白蛋白尿心房颤动代谢综合征,心力衰竭心肌梗死后糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿左心室肥厚心房颤动代谢综合征ACEI诱导的咳嗽,ARBs,钙离子拮抗剂,双氢吡啶类：单纯收缩期高血压(老年人)心绞痛左心室肥厚颈动脉/冠脉粥样硬化妊娠黑人高血压患者,维拉帕米/地尔硫卓：心绞痛颈动脉粥样硬化室上性心动过速,降压治疗：2019年2019年首选药物,亚临床器官损害LVHACEI，ARB，CA无症状动脉粥样硬化CA，ACEI微量白蛋白尿ACEI，ARB肾功能不全ACEI，ARB临床情况ISH(老年人)利尿剂，CA代谢综合征ACEI，ARB，CA糖尿病ACEI，ARB妊娠CA，甲基多巴，BB黑人利尿剂，CA青光眼BBACEI诱发的咳嗽ARB,临床事件卒中病史任何一种降压药物心梗病史BB，ACEI，ARB心绞痛BB，CA心衰利尿剂，BB，ACEI，ARB醛固酮拮抗剂房颤复发/预防ARB，ACEI永久性BB，非二氢吡啶类钙拮抗剂快速型心律失常BBESRD/蛋白尿ACEI，ARB，袢利尿剂外周动脉疾病CA,降压治疗：2019年2019年首选药物,阻滞剂的1受体选择性,选择比率（%）,比索洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,阿替洛尔,卡维地洛,SmithCandTejtlerM.CardiovascDrugsTher2019;13:123-126,-受体阻滞剂在高血压治疗中的地位,对阻滞剂用于降压治疗的质疑,Lancet报告了Lindholm荟萃分析，心血管疾病的一级预防中，高血压患者在采用受体阻滞剂长期治疗期间，与其他降压药的比较中未获得更大利益，反而增加脑卒中的风险16%（与安慰剂卒中19，阿14/18项127879例）,英国NICE-BHS发布的2019年成人高血压管理指南指出，受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药：在头对头的试验中受体阻滞剂减少心血管主要事件特别是卒中，通常不及对比药物有效。在降低糖尿病风险方面不及ACEI和钙拮抗剂有效，尤其当患者同时应用受