（有机化学专业论文）亚铜催化的分子内羧酸氧烯基化和烷基胺氮烯基化反应研究.pdf

摘要 摘要 亚铜催化形成g c ，c - x ( x - - n ，o ，se t c ) 键已成为有机合成中常用的手段。 本论文主要是在我们小组关于亚铜催化的分子内烯基化研究的基础上，开展了分 子内烯基卤代羧酸氧烯基化和烷基胺氮烯基化反应研究。本论文主要包括下面两 部分工作： 1 、通过亚铜催化的分子内氧烯基化，首次实现了由烯基卤代羧酸环合合成 内酯。以烯基卤代羧酸为底物，通过进一步的条件优化，我们发现在1 0m 0 1 c u i ， 2 0m o l m 二甲基环己二胺，0 5e q k 2 c 0 3 ，乙腈回流的条件下，6 e x o 环合 能很好的进行。这一条件对于5 - e x o 、5 - e n d o 和6 e n d o 环合也是适用的。这就使 原来发展的亚铜催化的烯基卤代羧酸从只能进行5 - e x o 环合得到五元环内酯，进 一步拓展到还可以进行5 e n d o 、6 - e x o 和6 e n d o 环合；底物也从单一的烯基卤代 脂肪羧酸拓展到烯基卤代芳香羧酸，反应的普适性得到了极大的提高。 对于4 - e x o 环合反应，通过实验验证，说明了4 e x o 反应也是能够进行的， 只是环合得到的四元环内酯在此条件下不稳定，最终只能得到开环脱羧产物。 但对于7 e n d o ，7 - e x o 环合反应，目前尚未找到合适的环合条件，有待进一 步的研究。 2 、我们较全面的考察了亚铜催化的分子内烷基胺氮烯基化反应。通过条件 筛选，发现对酰基烷基胺在1 0m 0 1 c u i ，2 0m 0 1 l ，1 0 邻菲咯啉，2 e q c s 2 c 0 3 ， 乙腈回流条件下能以高效、高选择性的进行氮烯基化反应。通过比较氮上接不同 基团对环合区域选择性的影响，发现随着其拉电子能力的增强，环合选择性是逐 渐降低的。 对于非取代烷基胺，在1 0m 0 1 c u l ，2 0m 0 1 2 ( 2 甲基1 氧代丙烷) 环己酮， 2 e q c s 2 c 0 3 ，乙腈回流条件下也能以高效、高选择性的进行氮烯基化反应。 通过对各种环合途径的比较，发现在亚铜催化的分子内烷基胺氮烯基化反应 中4 - e x o 环合较其他几种环合途径是优先的。这一结果也再次从实验方面证实了 亚铜催化下的分子内烯基反应4 - e x o 环合优先性的特点。 关键词：亚铜催化，氧烯基化，氮烯基化，环合。 a b s t r a c t a b s t r a c t c o p p e r - c a t a l y z e dg c ，c - x ( x = n ，o ，se t c ) b o n df o r m a t i o nh a sb e e nau s e f u l a n de f f i c i e n tm e t h o di n o r g a n i cs y n t h e s i s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，o nt h eb a s eo fo u r g r o u p sr e s e a r c ha b o u tc o p p e r - c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a rv i n y l a t i o n ，w ei n v e s t i g a t e d i n t r a m o l e c u l a ro - v i n y l a t i o no fc a r b o x y l i ca c i d sa n dn - v i n y l a t i o no fa m i n e s i tc o u l d b ed e s c r i b e da st h ef o l l o w i n gt w o p a r t s ： 1 s y n t h e s i so fl a c t o n e sb yc o p p e r - c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a ro - v i n y l a t i o no f c a r b o x y l i c a c i d sw a si n v e s t i g a t e df o r t h ef i r s tt i m e w e e m p l o y e dv i n y l i c h a l o g e n - s u b s t i t u t e dc a r b o x y l i ca c i d sa ss u b s t r a t e s ，t h r o u g hf u r t h e ro p t i m i z a t i o n ，w e c o n c l u d e dt h a tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sf o r6 - e x oc y c l i z a t i o nr e a c t i o nw a st ou s e1 0 m 0 1 c u i ，2 0m 0 1 ，n - d i m e t h y lc y c l o h e x a n e 一1 ，2 - d i a m i n e ，0 5 e q k 2 c 0 3a n d c h 3 c n t h i sc o n d i t i o na l s oa l l o w e d 5 - e x o 、5 - e n d oa n d6 - e n d oc y c l i z a t i o n s ，a n df a t t y c a r b o x y l i ca c i da n da r o m a t i cc a r b o x y l i ca c i dc o u l da l s ob ec a r d e do u t f o r4 一e x oc y c l i z a t i o nr e a c t i o n ，t h r o u g he x p e r i m e n t sw ef o u n dt h a t4 - e x oc o u l d a l s ob ec a r d e do u tu n d e rt h i sc o n d i t i o n b e c a u s eo ft h ei n s t a b i l i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t ， w ec o u l do n l yg e tt h ed e c o m p o s e dp r o d u c t w ea l s ot r i e dt oc a r r yo u tt h ec o r r e s p o n d i n g7 - e n d oa n d7 e x o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s ，b u tw e r eu n s u c c e s s f u ls of a r f u r t h e ri n v e s t i g a t i o nw o u l db er e q u i r e d 2 w eh a v ec o m p r e h e n s i v e l yi n v e s t i g a t e dt h en - v i n y l a t i o no fa m i n e s t h r o u g h o u re x p e r i m e n t s ，w ef o u n dt h a tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sf o rt h i sr e a c t i o nw a st ou s e 1 0m 0 1 c u i ，2 0m 0 1 1 , 1 0 - p h e n a n t h r o l i n e ，2 e q c s 2 c 0 3u n d e rr e f l u xi nc h 3 c n ， n - v i n y l a t i o nr e a c t i o n so fa m i d e sc o u l db eh i g h l ye f f i c i e n ta n dr e g i o s e l e c t i v e b y c o m p a r i n gd i f f e r e n ts u b s t i t u e n t sa t t a c h e d t ot h en i t r o g e na t o mo fa m i d e s ，w e c o n c l u d e dt h a tw i t ht h ei n c r e a s eo ft h es u b t i t u e n t se l e c t r o na s b o r b i n ga b i l i t y , t h e r e 酉o n a ls e l e c t i v i t yo fc y c l i z a t i o n w a sg r a d u a l l yr e d u c e d f o rn o n s u b s t i t u t e da m i n e s ，w i t ht h e1 0m o l c u la st h ec a t a l y s t ，2 0m o l 2 - i s o b u t y r y l c y c l o h e x a n o n ea st h el i g a n d ，2 e q c s 2 c 0 3a st h eb a s ea n dc h 3 c na st h e s o l v e n t ，n - v i n y l a t i o nr e a c t i o n sc o u l da l s ob eh i g h l ye f f i c i e n ta n dh i g h l ys e l e c t i v e a c c o r d i n gt oc o m p a r i s o no fd i f f e r e n tc y c l i z a t i o nm o d e s ，w eu n c o v e r e dt h a tt h e z k 巴功c y c l i z a t i o nw a sf u n d a m e n t a l l yp r e f e r r e do v e ro t h e rm o d e so fc y c l i z a t i o n t h i s r e s u l tc o n f i r m e dt h e p r i o r i t y o f4 - e x o c y c l i z a t i o n i nt h e c o p p e r - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a rv i n y l a t i o nr e a c t i o n sf r o mt h ee x p e r i m e n t so n c ea g a i n k e yw o r d s ：c o p p e r - c a t a l y z e d ，o v i n y l a t i o n ，n - v i n y l a t i o n ，c y c l i z a t i o n 1 1 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 钐桫哆 硼每弓其胡 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：乃争彬誓妒 一 洲年t j 具啦 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 年月日年月日 第一章前言 第一章前言 以p d 为代表的过渡金属催化偶联反应是形成c c ，c - x ( x = n ，o ，se t c ) 键 非常有效的方法之一。在过去十多年的时间里取得了长足的进展，目前已成为有 机合成和有机化学工业生产中十分重要的手段i l l 。 但随着p d 催化偶联反应的不断报道，化学家们开始意识到：一方面大量膦 配体的引入对反应效率有了很大提高；另一方面配体较难合成，以及配体本身容 易被氧化、易受潮、毒性大等等一些缺点，又反过来限制了这类反应的应用前景。 在这种背景下，化学家们开始反思：是否可以在不影响偶联效率的前提下，发展 出条件温和，环境友好，实验室操作容易和更为经济性的偶联反应。这样偶联反 应就能更好的应用于大规模反应和工业化生产之中。为此，相较于p d 等过渡金 属而言，具有稳定、毒性小、便宜等优点的c u 催化的偶联反应在过去十多年间 得到了广泛而深入的研究，并在有机合成中展现出了很好的应用前景【2 】。 根据b u c h w a l d 小组的研究结果，c u 催化的偶联反应在体现过渡金属催化 偶联反应的通性时，也表现出了有别与其它金属偶联反应的一些特性，特别是在 偶联反应的化学选择性方面【3 l 。! t l s c h e m e1 1 所示，当芳基卤代物和间氨基苯甲 酰胺反应时，在p d 催化反应条件下，芳基胺氮优先芳基化，与酰胺氮的芳基化比 例为2 5 ：1 ；而在c u l 催化条件下，化学选择性刚好相反：酰胺和芳基胺的氮芳基 化比例为： 5 0 ：1 。此外，在c - o 偶联反应中，氧亲核体与同一个分子中的芳基 溴和芳基碘代物进行偶联时，c u 催化的偶联反应比p d 催化反应有更好的化学选 择性。这些反应特性，为有机合成中专一的芳基化偶联提供了多种途径1 4 j 。 h 2 n 洲2 + b r 弋t b u + 飞庐 p d l ( c a t ) h 2 n _ 彤口吼 1 1u l l m a n n 反应简介【5 】 1 1 1u l l m a n n 反应的历史 电 第一章前言 u l l m a n n 反应是由德国化学家u l l m a n n 于1 9 0 3 年发现的i 引。他首次将不活泼 的芳基卤代物应用于偶联反应，该反应是形成芳基醚、芳基胺、芳基硫醚以及二 芳基化合物的很重要的方法。但早期的u l l m a n n 反应存在很大局限性如反应需要 在高温、强碱、强极性溶剂、需要当量甚至过量的铜或铜盐条件下进行，以及需 要相当长的反应时间，而且反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的收率也 不高，剧烈的反应条件也使该反应的基团兼容性有很大的局限性，这些在很大程 度上都限制了该反应的应用尤其是大量制备方面的应用。尽管如此，由于在早期 人们没有其它的办法来实现亲电性s p 2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，u l l m a n n 反应仍然被合成工作者大量使用。 在u l l m a n n 反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方法来克服以 上缺点，其中有很多比较有效的方法如：应用超声波【7 j 、在芳基卤代物的芳环上 引入活化基团如硝基【8 1 、三氮烯【9 】或其它拉电子基团以增加其亲电性等。根据这 些研究结果，人们发现偶联反应可以在较温和的条件下进行。这一反应曾经在工 业上应用于一种抗疟药物a t e b r i n 的大量生产( s c h e m e1 2 ) 【5 j 。但这些方法本 身也存在很多缺点，不适合大规模应用，并且芳环上的活性基团还需要额外的步 骤脱除。 c 瓜一 c u ，9 2 c o a ，8 2 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i p - 1l o c i n h 2 s c h e m e1 2u l l m a n n 反应在合成a t c b r i n 中的应用 h o m e 在钯和镍催化剂被发现和应用以后，人们发现钯和镍应用于交叉偶联反应与 传统的u l l m a n n 反应相比具有反应条件温和、反应简单以及后处理简单等优点， 因此逐渐放弃了对u l l m a n n 反应的研究。但在对钯和镍催化剂多年的研究过程 中，化学家们发现钯和镍催化剂也存在很多缺点，钯催化剂价格昂贵，以及要用 不稳定并且剧毒的有机磷做配体，镍催化剂的毒性本身就很大。为了克服以上缺 点，寻找廉价并且低毒的有效催化剂，在过去的几十年里，化学家们对铜催化的 u l l m a n n 反应又产生了浓厚的兴趣。 b u c h w a l d 小组、h a r t w i g 小组和马大为小组在传统u l l m a n n 反应的复兴中做 出了开创性工作，他们的主要贡献在于：1 ) 使用合适的配体、碱和溶剂，使该 反应在温和的条件下就可以进行；2 ) 拓展了该反应形成碳一碳和碳一杂键底物 的适用范围以及官能团兼容性，并把这一反应由芳基化合物拓展到烯基化合物的 交叉偶联。他们的工作极大的推动了u l l m a n n 类型反应的发展，并引起了其他研 究小组对配体促进的铜催化交叉偶联反应的研究兴趣，随着这方面反应的报道如 2 第一章前言 雨后春笋般的涌现，在2 0 0 3 2 0 0 5 年前后出现了与之相关的评论和综述i 矧。这 一切都表明这一领域已经成为最近几年的研究热点之一，有人评论u l l m a r m 反应 进入了后u l l m a n n 化学时代川。 1 1 2u l l m a n n 反应的影响素 铜源、碱、配体和溶剂是构成u u m a n n 反应的主要要素，对它们进行适当选 择和有效组合是偶联反应成功的关键。接下来我们主要就这四个方面进行简要的 介绍。 1 1 2 1 铜源的影响 在u l l m a r m 反应的主要影响因素中，铜源的影响相对来说比较小，单质c u ， 一价c u1 和二价c u 铜盐都有所应用和报道。但在所报道的众多文献中，以c u i 为代表的一价铜盐应用最为广泛，效果最好。在普通铜盐为催化前体的研究基础 上，结构已知且物理性质稳定的铜盐络合物作为催化剂也取得了较好的研究结 果。这对简化反应中间体、认识反应历程和探讨反应机理很有帮助i 埘。同时， 高分子负载的铜盐催化剂研究对催化剂的回收和重复利用，以及对u l l m a n n 反应 的规模化有着重要意义。目前，文献报道了将简单的铜盐和其它分子相络合制备 高催化活性的铜催化剂。这类高反应活性的催化剂可以用于较惰性的芳基氯代物 甚至芳基氟代物的偶联反应研烈1 1 】。这种高催化活性铜络合物的制备无疑代表 了u l l m a n n 反应的一个研究方向。 1 1 2 2 碱的影响 碱的选择要比铜源的选择更重要，从目前文献报道所取得的研究结果来看， 无机碱c s 2 c 0 3 、k 2 c 0 3 和k 3 p 0 4 的应用最多，反应效果最好。无机弱碱的使用对 提高u l l m a n n 反应的官能团兼容性大有裨益。尽管无机碱的应用在该类反应中占 据了绝大多数，但有机碱的应用也有所报道【1 2 】。至于如何选择合适的碱以及碱 和亲核体之间有何种对应关系，目前还很难从理论上给予解释和指导，多半是实 验的经验性规律。 1 1 2 3 配体的影响 配体的引入是现代u l l m a n n 反应区别于传统u l l m a r m 反应的显著标志。正是 配体的引入使反应速度和效率有了大幅提高，反应条件更趋温和，这些都大大促 进了该偶联反应在有机合成中的应用。在过去的几年，化学家们围绕配体做了很 多工作，力图在不影响反应效率的前提下，使反应条件更加温和。并着力加强芳 基氯代和烯基氯代物作为偶联前体的研究，提高反应的经济性。尽管这类研究很 3 第一章前言 多，新配体层出不穷，但从配体的普适性，催化效率以及配体获得的简易性来看， 目前取得最大成功的要属马大为小组的氨基酸配体，b u c h w a l d 小组的二胺类配 体和t a i l l e f e r 小组的席夫碱配体。下面分别对这三个小组的工作做一简单介绍。 1 ) 马大为小组的氨基酸类配体 1 9 9 8 年，中科院上海有机所的马大为小组在p d 厄u 共催化芳基卤代物和a 氨基酸的偶联反应时，惊奇的发现该反应在只有c u l 作为催化剂时，也能很好的 进行【l 引。在他们小组的后续研究中发现，a 氨基酸和b 氨基酸的结构对其自身的 c u i 催化的c - n 偶联反应具有一定的诱导加速作用，使反应可以在相对比较温 和的条件下进行【1 4 1 。受这样的启发，他们意识到氨基酸能独立的作为配体来加 速芳基卤代物和其它亲核体的偶联反应。研究表明，氨基酸类配体如，- 二甲基 甘氨酸的盐酸盐、l 广脯氨酸类配体的确能有效促进各类偶联反应的进行。以氨基 酸为配体最大的好处在于它们都是价廉易得的商品，可以免去繁琐的配体制备； 而且氨基酸本身分子量较小，这使得反应更具经济性。然而不利的一方面就是氨 基酸本身在小极性溶剂中溶解性较差，所以偶联反应在大极性的d m s o 或d m f 溶剂中反应效果较好。大极性和高沸点溶剂的使用为后处理带来了不便，而这也 是传统u l l m a n n 反应的一个不足之处。 在进行氨基酸促进的u l l m a n n 分子间偶联反应研究的同时，他们成功的将该 催化体系应用于天然产物全合成，给该反应在合成中的应用增添了许多生动的例 子1 1 5 1 6 】( f i g u r e1 1 1 。值得一提的是，他们对邻位促进效应f 1 7 l 在u l l m a r m 反应中的 应用取得了很好的研究结果。2 0 0 6 年，他们小组通过研究表明，氮上三氟乙酰基 活化的邻卤苯胺具有比其它活化基团更高的反应活性。这种经活化的芳基卤代物 就可以实现在室温下和苯酚类底物反应制备二芳基醚。该催化体系在环肽k 一1 3 的合成中也取得了较好的反应结果1 1 7 引。此外，他们应用同类活化了的芳基卤代 物和b 一酮酯进行c - c 偶联反应，首次实现t c u 催化条件下的季碳构筑1 1 7 m 。更为 可喜的是，他们通过反式一4 一羟基一l 一脯氨酸配体的手性诱导第一次报道了 u l l m a n n 反应条件下不对称的偶联反应。这些令人鼓舞的实验结果，为在更广领 域应用和开展u l l m a n n 偶联反应研究提供了很好的借鉴和可能。 4 第一章前言 h h ac u l - c a t s b - 2 1 4 8 5 7 h 0c o u p l i n g 。7 n h a c f i g u r e1 1 氨基酸催化体系在天然产物合成中的应用 2 ) b u c h w a l d 小组的1 ，2 二胺类及相关配体 m r r 的b u c h w a l d 小组对以c u 催化的偶联反应做了许多开创性并卓有成效 的工作，为其他小组更为广泛的开展工作奠定了坚实的理论和实验基础。 b u c h w a l d 小组在1 9 9 7 年首先报道了应用乙酸乙酯作为配体，在c u i 催化条件下 合成了二芳基醚1 1 8 1 。遗憾的是，当时他们并没有对乙酸乙酯的配体作用进行明 确的表述。在他们小组工作的基础上以及其他小组在这方面的研究进展的基础 上，b u c h w a l d d 、组在2 0 0 1 年报道了他们发展的1 ，2 二胺类配体1 1 9 1 ，并在2 0 0 2 年 对他们的配体进行了详细的研究【删。在他们所筛选的大量1 ，2 二胺类配体中，以 m 二甲基乙二胺和m 二甲基1 ，2 环己二胺为最优配体，特别是在c - n 键的 偶联反应中表现出了相比于其它配体更为优秀的催化活性，而且对各类氮源都有 很好的兼容性。作为目f i i j u l l m a n n 催化体系研究最为细致和成熟的一个反应体系， 在复杂天然产物的全合成中得到许多有机合成化学家的青睐。p a n e k d , 组在 r c b l a s t a t i n 的合成中就应用b u c h w a l d 小组的催化体系成功实现了关键的酰胺和 芳基溴的十九元环关环反应【2 1 1 。同样，e v a n o d x 组在环肽p a l i u r i n ef 的合成中用 b u c h w a l d 催化体系实现了复杂化合物的分子间c d 偶联，又首次实现了酰胺氮烯 基化的十三元环环合反应，整条路线看起来简洁且高效【2 2 i ( f i g u r e1 2 ) 。 在二胺配体发展的同时，他们另外两类重要的配体就是1 ，1 0 邻菲咯啉类配体 2 3 v f l l l ，2 乙二醇类配体【2 4 】。最近，他们又应用1 ，3 一二酮类配体【2 5 1 ，实现了烷基胺 和芳基碘代物在室温下的偶联反应。 5 第一章前言 m e 0 m e ： u l - c a t c - o c o u 叫n g p a l i u r i n ef c nc o u p l i n g f i g u r e1 2b u c h w a l d 催化体系在天然产物合成中的应用 3 ) t a i l l e f e r 小组的席夫碱配体 席夫碱是一类很容易制备的配体，而且在同类偶联反应中，它也表现出了很 好的底物兼容性，在c - i n 、c - o 、c c 等偶联反应中都取得了成功1 2 6 j ，而且催 化活性也毫不逊色。和前面两类配体相比，在应用上相对较少。而且不利的一面 在于，代表性席夫碱c h x n p y a i 的分子量比二胺类和氨基酸类配体要大的多， 不利于在大规模反应中应用。 最近，t a i l l f e r 小组用三价膦的树枝状化合物作配体可以大幅提高铜催化剂 反应活性，使反应在温和的条件甚至室温下进行【2 7 j 。 除前面三个小组卓有成效的工作以外，其他很多小组在配体方面也进行了很 多的尝试并取得了不错的结果。我国的化学工作者在这方面也做了较多相关的研 究。如清华大学付华研究小组对磷酸酯类配体及含磷化合物的u l l m a n n 偶联反应 做了很多工作幽j ；中科院大连化学物理研究所万伯顺研究小组对含磷配体进行 了应用研究 2 9 1 ；浙江大学包伟良研究小组以离子液体为反应介质，发现可以有 效的促进偶联反应的进行【删；中国科学技术大学的郭庆祥小组通过实验和理论 手段对u l l m a n n 反应进行了研剜3 1 l 。有关u l l m a n n 反应最近已经有很多优秀的 综述对该领域分各种主题进行了比较详细的总结。 从上面的介绍可见，配体的选择对反应的成败起了关键作用。但配体究竟在 偶联反应中起了什么样的作用机制，现在大多只是从实验现象上进行推理【3 2 1 ， b u c h w a l d 等人认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍催化剂的分解，减 少副产物的生成，从而有利于反应。然而，这样的解释目前还缺乏具体的实验证 据。关于c u 催化偶联反应中配体如何与c u 盐及各种反应中间体相互作用并改变 它们的结构和能量，还需要更为细致的研究。 在配体发展的同时，无配体的u l l m a n n 反应也逐渐发展起来。这对简化反应 体系和提高反应经济性具有积极意义。由于磺酰胺氮的高反应活性，以c u o a c 6 第一章前言 为催化剂和无配体存在下，f u k u y a m a 小组通过分子内氮的芳基化方便且高效的 构筑5 ，6 ，7 元苯并氮杂环【3 3 1 。即使在复杂的天然产物合成中，该反应也被多 次证明是行之有效的【3 4 1 。从他们的工作中我们可以得到启发：在现有u l l m a n n 反 应条件下，借助容易转化或脱除的活化基团实现普通情况下难以进行的偶联反应 是很有效的手段之一。目前对u l l m a n n 反应邻位效应的研究和应用就很好的体现 了这一策略。 1 1 2 4 溶剂的影响 溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳，反应物能否充分接触使反应完全， 反应温度如何控制，以及是否存在溶剂效应等。由于过渡金属催化的交叉偶联反 应并非总是均相反应，溶剂的选择就显得更加重要。目前大部分的报道认为，极 性溶剂对c u 催化的偶联反应至关重要。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以使用， 但非质子性极性溶剂往往给出最佳效果。 1 1 3u u m a n n 反应的机理研究 到目前为止，对u l l m a n n 反应的反应机理还不是完全明了，而且对这方面的 研究也比较少，只有b u c h w o l d 等人【3 5 l 在2 0 0 5 年发表的一篇对反应机理研究的 文章，其他的文献大都是对机理的推测。现在，较多为人们所接受的主要有三种 机理：( 1 ) 1 9 7 4 年c o h e n l 3 6 1 提出的氧化加成还原消除机理；( 2 ) 1 9 8 7 年p a i n e 3 7 1 提出的络合物机理；( 3 ) 自由基或自由基阴离子机删3 射。 1 1 4u l l m a n n 反应研究中的几个关键问题 综上所述，c u 催化的u u m a n n 反应适用范围较广，而且反应成本低廉。尽管 在某些反应中仍然存在着效率较低、反应条件不够温和等缺点，然而只要经过深 入研究，c u 催化的u l l m a n n 反应还是能够较好地实现p d 和n i 催化的效果。鉴于c u 盐具有廉价、稳定以及低毒的优点，c u 催化的交叉偶联反应必将会在医药以及 日用化工品等的合成中得到广泛的应用。 目前关于c u 催化交叉偶联反应中的几个关键问题包括：( 1 ) 如何进一步优化 c u 催化反应的效率，并使之能够满足工业生产的要求；( 2 ) 如何迸一步寻找适合 c u 催化的配体，发现新颖的反应通道；( 3 ) 如何实现反应中的化学和立体选择性， 并能够完成多步联串反应( c a s c a d er e a c t i o n ) ；( 4 ) 如何理解c u 催化交叉偶联反 应的机理。解决这些问题不仅在基础研究中有重要的意义，而且在开发应用中有 着诱人的前景。 1 第一章前言 1 2 亚铜催化的烯基化偶联反应现状及特点 在过去的十多年，应用过渡金属催化偶联反应形成c ( 芳基h ( x = c ，n ，0 ，s e t c ) 键一直是有机化学研究的热点领域之一。尽管碳和相关杂原子的芳基化偶 联反应得到了大量研究，但相应的烯基化研究却相对滞后。和p d 催化的烯基化 反应相比，c u 催化的烯基化偶联反应近几年来得到了更多的研究和应用。目前 铜催化的烯基化偶联反应被应用在酰胺【1 4 c , 2 0 0 、亚胺【3 叭、含氮杂环1 2 6 。 、烷基醇【孜， 4 0 l 、苯酚1 2 6 e , 2 7 , 4 1 , 4 2 1 、烷基硫醇【4 3 1 、叠氮盐【1 删以及1 ，3 双羰基化合物【删等为亲核 体的偶联反应中。关于c u 催化的烯基化反应，现在也有了些综述【2 。, 4 5 l 。在众多烯 基化偶联反应中，特别是酰胺和烯基卤代物的偶联，已多次在天然产物全合成中 被证明是行之有效的策略。例如，在天然产物s a l i c y l i h a l a m i d ea 和a p i c u l a r e na 等合成中就应用了酰胺片断和烯基碘代物的偶联策吲4 6 l ( f i g u r e1 3 ) 。 n 烯丙 醇炔丙醇 苄醇。 r 1 f 洲+ - # r r5一r，f。奈旦a 23 hn 1 2 i i l 舭淄一 婆一 n 工i 叫基 撰 p、n、晰 第一章前言 1 2 2 2 分子内氧烯基化反应 相对于前面分子内氮烯基化反应而言，分子内的氧烯基化反应研究较少。目 前只有李超忠小组对此有过报道。 2 0 0 5 年，他们报道了首例亚铜催化的分子内氧烯基化反应【5 7 1 。他们以烯基 溴代1 3 酮酯为底物，以5m 0 1 的c u i 为催化剂，1 0m 0 1 的m 二甲基乙二 胺为配体，2e q 的k 2 c 0 3 为碱，可以高效的得到五，六甚至七元环烯基醚( s c h e m e 1 1 6 ) 。 c u l l i g a n d b a s e | s l o v e n t 7 0o ( 3 s c h e m e1 1 6 之后，他们又较系统的考察了在分子内u l l m a n n 反应条件下，烯基溴代的烷 基醇分子内氧烯基化反应【5 8 j 。以3 溴3 一丁烯1 醇为底物，实现烷基醇分子内4 黝 环合反应，该体系也适用于5 - e x o 、6 - e x o 和6 - e n d o 氧的烯基化反应，同时，反 应前后双键的立体化学保持不变。通过竞争对比反应，进一步揭示了烷基醇在亚 铜催化条件下，4 e g o 相对于5 e x o 、6 - e x o 及6 e n d o 的优先环合性能，这与钯催 化优先进行5 e g o 环合是截然不同。综合各类环合单独的反应条件和产率以及竞 争反应，可以认为烯基溴代烷基醇在亚铜催化下各种环合速度次序为：4 e 加 5 - e x o 6 - e x o ( s c h e m e1 1 7 ) 。 c u ( i ) 1 3 本论文的工作目的 p d ( o ) s c h e m e1 1 7 b r 4 - e x o o n l y 从前面的介绍可以看到，我们小组在u u m a n n 反应芳基化和分子间烯基化研 究的基础上，率先对u l l m a n n 反应体系下的分子内烯基化环合反应进行了研究。 本论文的工作主要是：( 1 ) 在我们小组分子内氧烯基化反应工作的基础上，开展 1 3 寸吨 第一章前言 烯基卤代羧酸的分子内氧烯基化环合反应研究。希望可以发展出具有较好通用性 的各类内酯类化合物的合成方法，并期望以后能应用到天然产物的合成中来。( 2 ) 在我们小组分子内氮烯基化反应工作的基础上，进一步探讨溴代烯基胺的氮烯基 化环合反应，并重点考察一下氮上接不同的基团对环合反应效率以及区域选择性 等问题。 1 4 第二章亚铜催化的分子内羧酸氧烯基化反应研究 第二章亚铜催化的分子内羧酸氧烯基化反应研究 2 1 内酯合成方法概述 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构，饱和的和不饱和的 五元、六元含氧杂环体系在制药、调味料和香料方面的应用更具有很高的商业价 值。环外烯基内酯是很重要的合成中间体，许多含有此种结构的天然产物都具有 很高的生物活性，此外，据报道含有环外烯基内酯结构的化合物具有细胞霉素和 抗菌素的性质1 5 9 】，从而促进了合成内酯类化合物的方法的发展。 根据文献报道，目前合成烯基内酯的常用方法大致有三种。一种是目前研究 较多的基于用银、汞、钯等过渡金属作为催化剂，由4 炔基羧酸环合生成【删。 早在1 9 5 8 年就已经发现硝酸银有加速炔基酸内酯化的作用1 6 1 1 。末端环合反应需 在1 9 0 下加热1 0 1 5 分钟，而在硝酸银的乙醇和水溶液中，室温下就可以同样 得到p 亚烷基丁烯羟酸内酯且产率高达8 8 。如s c h e m e2 1 所示，在合成1 的 反应中，银的催化性质得以表明，l 的z 式结构被建立通过转化为展青霉素肟2 ， 而2 由展青霉素3 得到。 o h p a t u l i n ( 3 ) 0 h 型：垒迸q 3 - m e o h s c h e m e2 1 2 o o 同样的，4 炔基酸的内酯化反应也可以被催化量的汞化合物如氧化汞、醋酸 汞等催化。末端炔烃较内部炔烃更易发生内酯化反应，内部炔烃更趋向于吡喃酮 和立体异构体的生成( s c h e m e2 2 ) 。 1 5 lt 第二章亚铜催化的分子内羧酸氧烯基化反应研究 。h 业+ + 456 o s c h e m e2 2 钯也可催化4 炔基酸的内酯化反应。u t i m o t o 曾首次报道了用芳基或烯基卤 作交联剂的钯催化的串联交叉偶联反应【6 2 l ( s c h e m e2 3 ) 。这一串联反应具有较 高的立体选择性，成为合成( e ) 吖亚烷基丁醇内酯的有效途径。 r 5 c 1 2 p d ( p h c n ) 2 o h 1 5 2 0 e q 九 t i - i f ，r t s c h e m e2 3 o 金由于价格昂贵，用它做催化剂的研究报道的并不多。但是有些研究表明， 金可以在相当温和的条件下来催化构建c c ，c 杂键，并且反应有很高的选择性。 v e r o n i q u em i c h e l e t 用a u c i 做催化剂，在室温下，很容易的实t r 现t 4 炔基羧酸的 内酯化反应【6 3 1 ，而且产物的构型单一。作者把此催化体系用于不同取代基的底 物，结果表明了此方法良好取代基兼容性( s c h e m e2 4 ) 。 垒ho 。_ 三三三 a u c i 。5 m o l c h 3 c n 。r t s c h e m e2 4 r 1 除上述用过渡金属催化反应外，4 一炔基酸与含碘、溴或氯的n 卤琥珀酰亚 1 6 第二章亚铜催化的分子内羧酸氧烯基化反应研究 胺( n x s ) 在k h c 0 3 和b u 4 n o h 的c h 2 c 1 2 h 2 0 溶液中反应可以立体选择性的 得到反式卤内酯产物( s c h e m e2 5 ) 【删。 产o o h 面n x 面s , k h c 丽0 3 硌。钐咖h 面i 面。f 广o s c h e m e2 5 另一种是由链烯酸在p d 催化下生成内酯。l a r o c k 曾报道过烯基酸在p d 催化下 环合生成不饱和内酯【吲。他们用5m 0 1 p d ( o a c ) 2 做催化剂，2e q n a ( o a c ) 2 做碱， d m s o 做溶剂，在1a t m 氧气氛围下可以从4 或5 链烯酸得到相应的5 或6 元不饱 和内酯( s c h e m e2 6 ) 。 0 2 5m 0 1 p d ( o a c ) 2 n a o a c ( 2 e q ) d m s o s c h e m e2 6 第三种方法是近几年在u l l m a n n 偶联反应的基础上产生的，即利用亚铜催化 实现羧酸氧的芳基化或烯基化，从而构建内酯环的。这方面的工作目前报道的还 比较少，只有t h a s a n a 在2 0 0 7 年报道过以c u i 或c u t c 为催化剂，利用微波促进 的方法对芳基溴代芳基羧酸进行分子内环合，以较高的收率得到了苯并吡喃酮， 通过这一方法，他们还合成了生物碱i s o l a m e l l a r i n 【矧( s c h e m e2 刀。不过这一方 法具有一定的局限性，仅仅只对芳基溴代芳基羧酸有很好的效果，但对于芳基溴 代脂肪羧酸却得不到环合产物。 r c u io r c u t c + r hb a s e d m f m w c u 卜m e d i a t e d m w a s s i s t e d c o c 蕾b o ) ( y 陆c o u p l i n g s c h e m e2 7 m e 0 l s o l a m e l l a r i n r 2 2 研究背景 从上述介绍可以看出，虽然目前对环外双键内酯合成有不少方法，但传统的 1 7 第二章铜催化的分子内羧酸氧烯基化反应研究 过渡金属催化的方法来合成环外双键内酯同时存在着许多缺点，如钯催化的交联 内酯化生成丫亚烷基丁烯羟酸内酯的反应，其中钯的运用至少要有4 e q 的磷h p - - 苯基磷，在乙腈或其它极性溶剂中才能获得满意的结果；文献所报道的产物双键 上的取代基只能有一个；炔基羧酸的分子内偶联不能形成环内双键并内酯环的并 环结构；底物会有e n d o 和e x o 的竞争反应；产物有时会异构化，这些都限制了 产物的结构范围。 近年来，在亚铜催化的氧芳基化研究的基础上，对氧的烯基化反应研究的报 道也不断增多起来，已成为合成芳基烯基醚【2 6 e , 5 6 ，烯基醚的重要方法 2 3 c 。但有 关利用亚铜催化实现羧酸氧的烯基化偶联合成环外双键内酯的报道还没有，仅有 一篇关于羧酸氧的芳基化偶联合成内酯的报道【硎。结合我们小组在亚铜催化下 分子内氧烯基化的经验【5 7 5 羽，我们考虑可以利用分子内的u l l m a n n 反应由烯基 卤代羧酸经亚铜催化来合成内酯类化合物，并希望以后能应用到天然产物的合成 中来。 首先本组的张月以4 溴2 苯基戊4 一烯酸7 为底物，通过条件筛选，发现用 1 0m 0 1 c u i 做催化剂，2 0m 0 1 m 二甲基环己二胺做配体，2e q k 2 c 0 3 做 碱，在t h f 中回流6 h ，能以较高的效率进行5 - e x o 环合，得到4 ，5 二氢5 亚甲 基3 苯基呋喃2 ( 3 h ) 酮的五员环内酯8 ( s c h e m e2 8 ) 6 7 1 。后来，本组的李双对底 物