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上海交通大学博士学位论文 超支化聚醚酯药物递送系统的构建及相关评价 摘要 超支化聚合物是一类具有三维立体构造、高度支化的大分子，在其不规则的 分子结构中，含有大量内部空穴和末端官能团。经过近二十年的发展与探索，人 们在超支化聚合物的合成、结构表征和功能化改性等方面，取得了重要进展，尤 其是超支化聚合物的合成方法，已经趋于全面和成熟，可以通过一步法合成，这 为超支化聚合物的应用开发奠定了坚实的基础。超支化聚合物和树枝状大分子， 同属于树形聚合物，具有相似的性质。树枝状大分子由于其独特的性质，已经被 应用于药物载体领域。超支化聚合物由于在结构和功能方面与树枝状大分子的相 似性，亦能替代树枝状大分子，应用于药物载体领域。目前，以超支化聚合物作 为药物载体的研究，尚处于初期阶段。本文就超支化聚合物应用于药物载体进行 探索。从超支化聚合物的合成、生物相容性评估、药物载体构建，以及药物载体 的疗效评价等方面进行了系统的研究。具体方法和结果如下： 1 通过氧阴离子聚合合成温度敏感性超支化聚醚酯 采用氧阴离子聚合法，以工业广泛应用的寡聚乙二醇、甲基丙烯酸缩水甘油 酯为原料，合成了具有温度敏感性的超支化聚醚酯，进而通过不同的投料比得到 了一系列具有不同温敏值的超支化聚合物，温度敏感值能在o 到1 0 0 之间调 控，并用n m r 、g p c 、d s c 等手段，对聚合物性能和结构进行了表征。超支化聚醚 酯外周有许多羟基基团可供功能化，内部的腔隙能够载入客体分子，分子中的酯 键具有体内降解能力，这些性质使其可作为药物载体材料，增加疏水性药物的水 溶性。 2 超支化聚醚酯的功能化及生物相容性评估 分别以f m o c 保护的甘氨酸和丁二酸酐，对超支化聚醚酯及结构性质相似的 超支化聚醚，进行了表面基团的功能化，得到了表面基团为羧基和胺基的超支化 聚合物。在此基础上，对表面基团分别为羟基、羧基和胺基的超支化聚合物进行 了细胞毒性、溶血性等生物相容性评价，结果显示这两类聚合物及其衍生物，均 具有良好的生物相容性，可以作为生物材料应用于药物载体和基因载体。 3 超支化聚醚酯紫杉醇药物递送系统的构建及胶束化行为 摘要 以超支化聚醚酯为药物载体、疏水性的抗癌药物紫杉醇为模型药物，构建超 支化聚醚酯紫杉醇药物递送体系。将超支化聚合物和紫杉醇按照不同的质量比， 通过酯化反应合成了一系列的超支化聚合物紫杉醇药物载体。在得到的诸多样品 中，以四乙二醇合成的超支化聚醚酯为载体的2 种前药，有良好的水溶性。借助 n m r 、u v - v i s 、f t i r 、d l s 和t e m 对这两种药物载体进行了表征。由n 职谱计算， 紫杉醇的载药量分别为4 1 、8 3 。d l s 和t e m 证实两种药物载体s 7 和s 8 在水 溶液中分别形成了1 0 0r l m 和2 0 0n m 的胶束结构。该尺寸的纳米粒子能够通过通 透性增强与滞留( e p r ) 效应对肿瘤产生靶向治疗作用。 4 超支化聚醚酯紫杉醇药物递送系统的体外、体内抗肿瘤评价 对合成的超支化聚醚酯药物递送系统进行了体外、体内的抗瘤效果评价。体 外的细胞毒性测试，分别选用乳腺癌细胞系m c f - 7 和口腔鳞状细胞癌t c a 8 11 3 。 结果表明，超支化聚醚酯药物递送系统能够释放出单体药物，具有降解性。体内 的抗瘤实验，以2 种药物递送系统按照不同的给药量，针对荷乳腺癌m c f - 7 肿瘤、 口腔鳞状细胞癌t c a 8 11 3 肿瘤的裸鼠分别进行。结果表明、超支化聚醚酯紫杉醇 药物递送系统，具有良好的抗肿瘤能力，可提高裸鼠对紫杉醇的耐受剂量至4 5 m g k g 。尤其值得一提的是，一些移植瘤出现了坏死脱落的现象，说明该药物载 体可能通过e p r 效应产生了对肿瘤组织的靶向性。 关键词：药物载体，超支化聚合物，超支化聚醚酯，紫杉醇，胶束，前药，靶向 治疗，温度敏感性，生物相容性，纳米粒子，e p r 效应 上海交通大学博士学位论文 c o n s t r u c t i o na n dt h e r a p i j l 【 i ce v a l u a t i o no f n o v e ld r u gd e l i v e r ys y s t e mb a s e do n h y p e r b r a n c h e dp o l y ( e t h e r - e s t e r ) h y p c r b r a n c h e dp o l y m e r sa r eak i n do fh i g h l yb r a n c h e d d e n d r i t i cm a c r o m o l c c u l e s 、) l ，i mt h r e e - d i m e n s i o n a la r c h i t e c t u r e ，m a n yi n n e rc a v i t i e sa n dal a r g ea m o u n to f t e r m i n a lf u n c t i o n a lg r o u p s u pt od a t e ，t h eg r e a tp r o g r e s sh a sb e e nm a d ei nt h e s y n t h e s i s ，c h a r a c t e r i z a t i o n , m o d i f i c a t i o n , a n da p p l i c a t i o no fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s e s p e c i a l l y ，v a r i o u ss y n t h e s i sm e t h o d o l o g i e sh a v eb e e nd e v e l o p e dd u r i n gt h ep a s tt w o d e c a d e s ，w h i c hp r o v i d e t h e p r o m i s i n gc h a n c e f o rt h e i r a p p l i c a t i o n s b o t h h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sa n dd e n d r i m e r sa 心d e n d r i t i cp o l y m e r s ，p o s s e s s i n gs i m i l a r c h a r a c t e r i s t i c d e n d r i m e r sh a db e e na p p l i e df o rd r u gd e l i v e r ys y s t e m ( d d s ) f o rt h e i r u n i q u en a t u r e o w i n gt ot h es i m i l a r i t yb d c w 嘲s t r u c t u r ea n df u n c t i o nt od e n d r i m e r s , t h eh y p e r b m n c h e dp o l y m e r sg a sb ea na i t e m a t i v ec h o i c et oc o n s t r u c td r u gd e l i v e r y s y s t e m n e v e r t h e l e s s ，a p p l i c a t i o no fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r si nd d s i ss t i l li nh i s i n f a n ts t a g e i nt h i sd i s s e r t a t i o n , t h ea p p l i c a t i o no fh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r si nd d s h a db e e ni n v e s t i g a t e d t h ed d sb a s e do nt h eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e rw a se v a l u a t e d s y s t e m a t i c a l l yf r o ms y n t h e s i s ，b i o c o m p a t i b i l i t y , c o n s t r u c t i o nt oa p p l i c a t i o n - t h e d e t a i l so f r e s e a r c hm e t h o d sa n dr e s u l t sa r ed e s c r i b e da sf o l l o w s ： 1 p l 吲阳均垃咂o ft h e r m o s e n s i t i v eh y p e r b r a n c h e dp o i y ( e t h e r - e s t e r ) v i ao x y a u i o n i c p o l y m e r i z a t i o n b o t hg l y c i d y lm 姗l a t e ( g m a ) a n do l i g o ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) sa r ew i d e l yu s e di n i n d u s t r y t h et h e r m o s e n s i t i v ep o l y ( e t h e r - e s t c r ) w a sr e a d i l yp r e p a r e dt h r o u g h o x y a n i o n i cp o l y m e r i z a t i o n 啦i i l gg m aa n do l i g o ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) s t h e i rl o w e r c r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e s ( l c s t s ) c o u l db ee a s i l yc o n t r o l l e db yc h a n g i n gt h e h y d r o p h i l i c h y d r o p h o b i cb a l a n c ei na ne x t r e m e l y 埘d er a n g e ( 0 。c l c s t i 0 0o c ) 摘要 t h ep o l y m e r sw e 曲脚t e 】妇db yn m g p ca n dd s c t h eh y p e r b r a n c h e d p o l y m e r sp o s s e s sm a n yh y d r o x y lg r o u p so nt h es u r f a c ea n d t h e i ri n t e r n a lc a v i t yc a n l o a dg u e s tm o l e c u l e s t h ee s t e rb o n di nt h em o l e c u l e sc 缸b eh y d r o l y s i sb ye s t 豇镪ei 力 v i v o t h e s ec h a r a c t e r i s t i c so ft h eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r sm a k e st h e mb 民幻m ea g r o u po fe x c e l l e n tm a t e r i a l st oi m p r o v ew a t e rs o l u b i l i t yo fh y d r o p h o b i cd r u g s 2 f u n c t i o n a l i z a t i o n a n d b i o c o m p a t i b i l i t y e v a l u a t i o no f h y p e r b r a n c h e d p o l y ( e t h e r - 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w e ，瑚p e 伽 h y p e r b r a n c h e d p o l y ( e t h e r - e s t e r ) ( h p e e ， h p e f ，o h ) h p b c o o h h p e e o o h h p e 堋2 h p e e n h 2 l i n e a ru n i t l o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e m u u e ( l e s t ) m i c e l l e n - h y d r o x y s u c c i n i m i d e ( n h s ) n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a i l s p e c t r o s c o p y ( n m r ) p a c l i t a x e l ( 哪) p o l y ( e t h y l e n i m i n e ) ( p e i ) p o l y ( a m i d o a m i n e ) ( p a m a m ) p o l yn - i s o p r o p y l a e r y l a m i d e ( 聊蛆p a a m ) p o l y ( n , n - d i m e t h y l a m i n o ) e t h y lm e t h a c r y l a t e 】 p o l y ( p r o p y l e n i m i n e ) ( p p d p o l y s t y r e n e ( p s ) p r o d r u g t e r m i n a lu n i t t h e r m o r e s p o n s i v ep o l y m e r t r i ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( t b g ) t e t r a ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( t t e g ) 支化度 树枝状高分子 树枝状聚合物 支化单元 葡聚糖 二乙二醇 二甲基亚砜 乙二醇 凝胶渗透色谱 甲基丙烯酸缩水甘油醑 超支化聚合物 超支化聚醚 超支化聚醚酯 羧基化的超支化聚醚 羧基化的超支化聚醚酯 胺基化的超支化聚醚 胺基化的超支化聚醚酯 线性单元 最低临界共溶温度 胶束 n 羟基琥珀酰亚胺 核磁共振( 光谱学) 紫杉醇 聚乙烯亚胺 聚( 酰胺胺) 树状大分子 聚n 异丙基丙烯酰胺 聚( m m 二甲胺基) 乙基异丁烯酸 聚丙基亚胺 聚苯乙烯 前药 末端单元 温度敏感性聚合物 三乙二醇 四乙二醇 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：苍，司辑 日期：叫年朋凸日 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在- 年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保密日。 ( 请在以上方框内打“4 ) 学位论文作者签名：霹i 习铽 吼杪1 年，月1 3 日 指导教师 日期哆，月夕日 上海交通大学博士学位论文 1 1 引言 第一章绪论 药物载体在药学中居于重要位置，其不断改进和创新，极大地推动了药学的发展。理想药物 应该具有良好的溶解性、稳定性、生物膜穿透性，以及对特定组织、细胞乃至细胞器的靶向性。 但是，目前绝大多数药物都存在各种不同程度的不足，有的甚至产生毒副作用，限制了临床应用 范围。由于存在水溶性差、毒副作用过大等问题，包括天然化合物、合成化合物和生物制品在内 的许多具有药用价值的物质最终都不能成为药物，不仅浪费了资源，而且还减少了药物来源。药 物载体具有增加不溶性药物的溶解性、延长药物在血液中的循环时间、减小药物毒副作用、改善 药代动力学、靶向治疗作用等诸多优点，能够提高药物疗效、增加治疗范围，使更多的药物进入 临床应用。鉴于药物载体的药学价值和巨大应用前景，医学家、药学家和化学家等多学科专家展 开了学科交叉合作，促使药物载体研究进入了快速发展阶段。目前，已有一些基于药物载体的新 药进入了临床应用，越来越多的药物载体进入了临床实验阶段。 在过去的六十年里，载药技术有了长足的发展。二十世纪5 0 年代出现了第一种微胶囊药物 颗粒，6 0 年代聚合物开始作为药物制剂成分用于人体，8 0 年代实现了经皮给药，到9 0 年代出现了 粘膜给药系统。经过多年的不断发展，脂质体药物已经用来治疗癌症和威胁生命的真菌感染f i j 。 随着纳米技术的不断发展，以纳米粒子为药物载体的研究得到了越来越多的关注。纳米药物载体 包括聚合物载体、金属纳米粒、胶束、量子点、微粒体、细胞、细胞外壳、脂质体、类脂质体， 以及各类纳米级聚集体1 2 1 。 聚合物药物载体是一类有多种表现形式、基于大分子组装体、能够载入可溶和不溶性药物、 具有靶向性能力等多种性质的纳米级药物载体。随着高分子化学的迅猛发展，以新型高分子聚合 物为药物载体的纳米载药系统被源源不断地开发出来。2 0 世纪8 0 年代，通过控制聚合物的支化结 构，得到了一种高度支化的大分子，称为树枝状大分子( d e n d r i m e r ) 1 3 - 6 。树枝状大分子( d e n d r i m e r ) ( 图1 i a ) 呈球形规整结构，从中心点伸出很多分支，这种结构特点使其内部有潜在的腔隙用 来载入药物，外周有许多官能团可供功能化，不仅能够以共价键直接结合药物分子，还可以结合 具有靶向作用的基团，如抗体、配体等。不过，因为树枝状大分子( d e n d r i m e r ) 制备困难，价 1 第一章绪论 格昂贵，不适宜大规模工业生产，限制了它的广泛应用【5 7 1 。 超支化聚合物( h y p c r b r a n c h e dp o l y m e r ) 阳4 1 ( 图1 ib ) 和树枝状大分子( d e n d r i m e r ) 类 似，同属于树形聚合物( d e n d r i t i cp o l y m e r ) ，是最近十多年来高分子领域研究的热点之一，由 于其独特的结构和潜在的应用前景，受到科学界和工业界的普遍关注。高度支化的聚合物已被认 为是继线形、轻度支化、交联高分子之后的第四类高分子【1 3 l 。与树枝状大分子完全支化的规则 结构相比，超支化聚合物是不完全支化的，即大分子中包含部分线性结构，还具有一定的分子量 分布。但与树枝状大分子相比，其内部同样具有腔隙，外周有大量的功能基团。 超支化聚合物可以通过一步法合成，与树枝状大分子相比不需要多步合成与提纯，节约成 本，所以越来越受到人们的关注争h l 。此外，一些超支化聚合物具有智能响应性，如温度敏感性 超支化聚醚在温度升高到特定值时，出现相分离而由可溶转为不溶状态【”1 6 1 。 a 图1 - 1 ( a ) 树枝状大分子( b ) 超支化聚合物 f i g u r el 1 ( a ) d e n d r i m e r( b ) h y p e r b r a n c h e dp o l y m e r 以下就与本研究相关的聚合物药物载体的研究进展以及超支化聚合物在医学领域中的应用 进行简要概述。 1 2 聚合物药物载体 1 2 1 聚合物药物载体概述 天然聚合物作为中草药的成分已有几千年的历史，药物使用聚合物并非新生事物。相对 而言，以人工合成的聚合物作为药物载体，尚处在初期发展阶段。在仅仅一百年前的二十世纪二 十年代，s t a u d i n g e r 和同时代的科学家开创了聚合物科学f 1 7 - 例。1 9 5 3 年，由于在大分子化学领 域的发现，s t a u d i n g e r 获得了第一个与聚合物相关的诺贝尔奖。同一年，w a t s o n 和c r i c k 在自 然杂志发表了d n a 结构的论文【捌。这一时期，肠外给药的制剂中，出现了作为助剂成分的合 2 上海交通大学博士学位论文 成聚合物。不久，第一种以共价键结合的聚合物药物递送系统悄然现身【2 1 1 。此后市场上涌现出 越来越多的聚合物药物递送系统。上世纪七十年代，r u t g e r s 大学的d a v i s 教授，开创性地将聚 乙二醇应用于药物载体，引领该领域走向真正的繁荣【2 2 _ 2 4 1 。1 9 9 4 年，第一个合成抗癌药物递送 系统进入了临床实验。该药物递送系统为载入阿霉素的n - ( 2 - 羟丙基) 甲基丙烯酰胺( h p 姒) 共 聚物。拥。此后，有超过5 种基于h p m a 共聚物的药物递送系统陆续进入临床实验 2 6 1 。经过近十余 年的发展，聚乙二醇1 2 7 搠、聚多剖2 皿3 3 1 、聚谷氨酬弘3 6 j 、树枝状大分子1 3 7 舶1 等多种药物载体的 研究呈现一片繁荣景象。相信随着研究的不断深入，人们会见到越来越多基于聚合物药物载体的 新药应用于临床。 1 2 2 聚合物药物载体的增溶作用 水溶性差和疏水性药物的应用存在某些严重问题：口服给药时，低水溶性药物往往吸收较差， 生物利用度低【4 1 】；静脉给药时，疏水药物的聚集可能导致栓塞【4 2 1 。在药物研发中发现，大约4 0 有药理活性的新化学物质( n e wc h e m i c a le n t i t i e s ，n c e ) 是脂溶性和水溶性差的，因此这类化 学物质中的大部分不能成为真正的药物【4 1 4 3 1 。许多临床药物，如紫杉醇4 4 1 、喜树碱【4 习也不溶于 水。为了解决水溶性差的药物的临床应用问题，在药物制剂中使用了一些有机溶剂m l 。但是， 许多共溶剂和表面活性剂又会产生毒性反应及其他不良副作用1 4 7 1 。以聚合物载体作为增溶剂， 能够避免传统共溶剂的副作用，在增加疏水性药物溶解性的同时，还可能有靶向性作用【棚。 聚合物胶束由嵌段共聚物在水溶液中组装形成。构成胶束的嵌段聚合物由亲水段和疏水段共 聚而成。一般当亲水段长度大于疏水段时很容易在水中组装成胶束4 9 1 。疏水段形成胶束的核， 亲水段形成胶束的壳，疏水性的药物进入胶束的核心。使用聚合物胶束载体能够有效地载入地西 泮、吲哚美辛、阿霉素、蒽环类抗生素等药物【鸲j 。k a t a o k a 等5 0 1 以聚环氧乙烷( p e o ) 和聚( b 一 苯甲基一l 一天冬氨酸) ( p b l a ) 共聚合成两嵌段聚合物( p e o p b l a ) ，以p e o - p b l a 对吲哚美辛进行 装载实验，分别以透析法和水油乳剂法制备载药胶束，得到的聚合物胶束分别载入2 0 4 和 2 2 1 ( 质量比) 的吲哚美辛。l i g g i n s 等5 1 1 以亲水性的聚醚和疏水性聚酯构建的两亲性嵌段聚 合物形成的胶束载入紫杉醇，紫杉醇载入量约5 ( w v ) 。 聚乙二醇( p e g ) 无毒、无免疫原、高度水溶、易于从人体内清除，已被美国f d a 批准用于食 品、化妆品和处方药中。g r e e n w a l d 等以p e g 修饰抗癌药物紫杉醇【5 2 5 3 】和喜树碱f 5 4 1 ，证实p e g 能增 加药物的水溶性。更多的研究是以p e g 修饰蛋白质和多肽类的药物，以降低这类药物的免疫原性 3 第一章绪论 f 5 5 l 。p e g 还经常用来作为药物载体的一个组成成分【3 6 , 5 7 ，提高水溶性并获得良好的长循环性和隐 形性。 树形聚合物内的腔隙可用来增溶疏水性的药物，外周基团能够以共价键结合疏水性的药物。 疏水性药物蒿甲醚、喜树碱、顺铂、双氯灭痛、甲芬那酸、双氟尼酸、姜黄、二甲氧姜黄、阿霉 素、紫杉醇等，可分别以物理载入和化学结合方式载入到树形聚合物药物载体的表面和内部5 蚋。 1 2 3 靶向作用 药物载体的靶向作用使药物更多地集中在特定的部位，不仅提高药物疗效，还能减少对其 他组织器官的副作用。聚合物药物载体能够通过多种靶向机制达到靶向治疗作用，包括被动靶向 作用、主动靶向作用和物理靶向作用。 1 2 3 1 被动靶向作用- e p r 效应 对于大部分聚合物药物载体而言，通透性增强与滞留( e n h a n c e dp e r m e a b i i i t ya n d r e t e n t i o n ，e p r ) 效应是聚合物药物载体靶向作用实现的一个主要机制【5 9 鲫。 e p r 效应的生物学基础主要是肿瘤细胞团生长至l j l 0 0 1 5 0um 体积时，即需要依靠新生血管供 应养料和氧气【6 。这些新生血管的结构和形态通常是不正常的，缺乏平滑肌和神经支配，有宽 广的间隙和功能异常的血管紧张素受体。此外，肿瘤组织内通常缺少有效的淋巴回流【6 2 捌1 。对 于大分子物质，这些因素导致不正常的分子和流体动力学。这种在实体肿瘤里大分子的通透性增 强和滞留效应，被命名为e p r 效应【6 卯。( 如图卜2 所示) e p r 效应是恶性肿瘤组织中普遍存在的现象。j a i n 掣6 蝴1 研究了乳腺癌、结肠癌、肝癌、神 经胶质瘤和肉瘤( 1 种来源于人类、5 种来源于鼠类的肿瘤) ，观察到长循环的脂质体和乳胶微球 能渗出血管的最大直径( c u t o f fs i z e s ) 范围从3 8 0n m 到7 8 0s i r 不等。因此对于相对小尺寸( 如 小于2 0 0 册) 的聚合物载体，肿瘤血管内皮的最大渗透直径使经血管输送的聚合物载体易于进入 实体瘤内。多项研究证明了聚合物胶束纳米载体在实体瘤中显示出聚集现象w ) - 7 1 1 。 w e i s s i g 等使用胶束载入蛋白质药物，对皮下接种l e w i s 肺癌的裸鼠给药研究证实，胶束载体 更多地聚集在肿瘤部位【7 2 1 。一般来说，药物载体在血液中循环时间的长短，对载体的体内分布 有很大影响。因此，大于肾阈并在血液中保持较长循环时间的聚合物载体，表现出较明显的靶向 性。分子尺寸大于5 0k d a 的聚合物，在血液循环中有较长的半衰期f 7 3 1 。以具有长循环性和隐形 性的p e g 修饰后得到的药物载体，能够增加移植瘤内的药物浓度【硼。 4 上湃姐大学博士学位论文 l 1 m h 鼬ks 朔i 蛔m 岁：_ ：n o r 删惦。 。之0 ：，o 五晶_ 之茹? 。 p h 7 。i l m仑acf0m。l。_一 m o l e c u l e s 窜 。i b l o o ds t r e a m ：。之。：t ：，o ? 零t ? q o v q。oo o _ v o q 。qo o o ”：o bt u m o r t i s s u e f)o 。oo q oo p h - 6 o。a qnq q o 田1 = 2 正常姐奴和肿瘤粗鲰血管内皮的解剖生理特点和时走分子和小分子的选择透过性l 州 f i g l 雌i - 2 乳血曲l 撕c n 弘啊删蚰o f t h e 舯m o l n i c m 柚d p h y s i o l o 画c 出c 蛔幅捌s 妇o f n v m m la n d 岫o r 缸驰w i t h 伯印e c l t o t h e v a s c u l a r p e m l e a b i 哼a n dr v t e m i o n o f s m a l l a n d h f 辨m o l u l e s ( e p r e 【 1 2 3 2 主动靶向作用 聚合物药物载体的主动靶向作用是指将特异性的抗体和配# 结合到药物载体表面，通过抗原 抗体的特异识别作用及配件_ 受体的亲和作用介导的靶向治疗作用。西妥昔单抗( c e t u x i m a b ) 、 叶酸、转铁蛋白( t r a n s f e r r i n ) 、糖基( s u g a rm o i e t i e s ) 等，均可以结台到聚台物药物载体 上，作用于特异表达这些因子对应的抗原和受体细胞，特别是癌细胞。 1 2 3 2 1 抗体靶向作用 自1 9 7 5 年k o h l e r 和m i l s t e i n 生产出能够特异结合肿痛抗原的单克隆抗体以来经过多年研 究，吉姆单抗g e m t u z u 蛔b ，奥佐米星0 z o g 蛐i c i n ，利妥昔单抗r i t u x i n a b 、阿仑单抗 l e m t u z u m a b 、 曲妥单抗t r a s t u z u m a b 、两里昔单抗c e t u x i m b 等单克隆抗体，已经成功地应用于临床治疗嗍。 将这些单抗与药物载体结合介导对肿瘤的靶向作用，成为主动靶向研究的一个方向。以c e t u x l 瞻b 为例。概述单克隆抗体在药物载体中的应用。 e 6 f r 是一种糖蛋白具有酪氨酸蛋白激酶的活性，对表皮生长因子( e g n 或转化生长因子 第一章绪论 ( t g f ) 一a 具有高度的亲和性，两者特异性结合后，能激活一系列与细胞生长、增殖、转化有关的 生化过程，并可参与肿瘤的发生和生长。已发现e 6 f r 在几种实体瘤中过表达。配体结合e g f r 后激 活受体酪氨酸激酶活性，通过信号级联放大机制，导致d n a 的合成，细胞的增殖、分化、迁移和 新生血管生成，上述均与癌症的发生发展密切相关f f 6 1 。因此，发现能够阻断e g f r 及其受体一配体 反应的因子，将对这些肿瘤的治疗产生很大影响。c e t u x i m a b 是嵌合单克隆抗体，对f _ j 3 f r s 的亲和 力高于q 一肿瘤坏死因子和表皮生长因子。在结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈肿瘤治疗中 显示出了一定的疗效【7 7 - s o l 。e g f r 抗体的主要机制是与f j 3 f r 结合后，减少了酪氨酸激酶的活化，阻止 细胞周期进展，诱导细胞凋亡，抑制血管增生，抑制转移，抑制e g f 依赖的肿瘤细胞激活，提高肿瘤 细胞对放化疗反应的敏感性。 将c e t u x i m a b 结合到药物载体上，利用其与e g f r 的高亲和性，能够介导对高表达