（无机化学专业论文）吡咯烷2酮衍生物合成方法研究.pdf

摘要 6 - 二羰基化合物是一类非常重要活泼的亚甲基类化合物，在有机合成中具有非 常重要的地位。它在碱的作用下，生成碳负离子，碳负离子作为亲核试剂，可以发 生一系列化学反应，最典型的例子是与卤代烃发生亲核取代反应。 本文是让活泼亚甲基类化合物与溴代苯乙酮发生化学反应，由于溴代苯乙酮是 含有羰基的卤代烃结构，它可以发生亲电取代和亲核加成反应，当活泼亚甲基类化 合物为乙酰乙酸乙酯和p 二酮时，控制反应条件可以发生单取代和双取代两种产 物：当活泼亚甲基类化合物为乙酰乙酰芳胺类化合物来反应时，溴代苯乙酮中的羰 基与氨基会发生分子内的关环反应生成吡咯烷一2 一酮衍生物，这在以前的研究中是没 有发现的。 本论文合成了1 0 多个未见文献报道的新化合物，对它们进行了 1 h n m r ，”c n m r 和l r 等表征。 关键词：活泼亚甲基化合物；乙酰乙酰芳胺；溴代苯乙酮；毗咯烷一2 一酮衍生物 a b s t r a c t 1 3 - d i e a r b o n y lc o m p o u n d sa r eav a r i e t yo fa c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d s ，w h i c h h a v ep r o v e nt ob ev e r yu s e f u li no r g a n i cs y n t h e s i s u n d e ra l k a l i n ec a t a l y s t ，a c t i v e m e t h y l e n ec o m p o u n d s w e r e c h a n g e d i n t oc a r b a n i o n s ，t h ec a r b a n i o n s m a k e n u c l e o p h i l i cr e a g e n tt ot a k ep l a c em a n yc h e m i c a lr e a c t i o n m o s tt y p i c a le x a m p l e si s n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n r e a c t i o nt h a ti st o g e t h e rw i t hh a l o g e n a t e dh y d r o c a r b o n s i no u rr e s e a r c ho ns t u d yc h e m i c a lr e a c t i o no fa c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d sa n d b r o m ( o ) a c e t o p h e n o n e b e c a u s eo fb r o m ( o ) 一a c e t o p h e n o n ei s c o m p o u n d t h a t c o n t a i nc a r b o n y la n d h f l o g e n ，w h i c h w i l lt a k e p l a c ee l e c t r o p h i l i cs u b s t i t u t i o n a n dn u c l e o p h i l i ca d d i t i o n w h e na c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d sa r ee t h y la c e t o a c e t a t e a n d1 3 - d i k e t o n c ，c o n t r o l l i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n ，w eh a v ef o u n dt h a tm o n o s u b s t i t u t i o n s p r o d u c t i o na n dd i s u b s t i t u t i o n s p r o d u c t i o ni si s o l a t e d ；a c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d sa r e a c e t o a c e t a n i l i d ea n da e e t o a c e t a n i l i d ed e r i v a t e ，p y r r o l i d i n 一2 - o n ed e r i v a n t sw e r eo b t a i n e d b y s u b s t i t u t i o na n dc l o s e r i n gr e a c t i o n b u tt h e r ei sn or e p o r ta b o u ti t i nt h i sp a p e r , f o u r t e e nn e wc o m p o u n d sw e r es y m h e t i z e da n dc h a r a c t e r i z e dv i a 1 h n m r c n m ra n di r k e y w o r d s ： a c t i v e m e t h y l e n e c o m p o u n d s ； 3 - o x o - n r a r y l b u t a n a m i d e ； b r o m ( o ) 一a c e t o p h e n o n e ；p y r r o l i d i n - 2 - o m d e f i v a t e s i i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了 明确的说明并表示谢意 学位论文作者签名：旌型二 日期：圆，! ! 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留，使用学位论文的规定，即：东 北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论 文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编人有关 数据库进行检索，可以采用影印，缩印或其它复制手段保存，汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：旌基幺 日 期：迎21 至：3 i 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 指导教师签名： 日期： 电话： 邮编： 一上 岛u 丑塑 前言 吡咯衍生物单体是一类重要的五元氮杂环化合物，作为精细化工产品的重要中 间体，在医药1 - 5 ，食品、农药、日用化学品【6 】涂料、纺织，印染7 1 ，造纸，感光 材料、高分子材料等领域限9 1 有着广泛的用途。其中，自然界中一些含有毗咯及四 氢吡咯衍生的生物碱，包括简单吡咯烷类和双稠吡咯烷类，他们对于兴奋中枢神经 有重要作用，临床可用于治疗脊髓灰白质炎及某些植物神经系统紊乱所引起的头晕 等症状，如，古豆碱和叶碱1 1 0 1 ；在合成药物五毗咯烷( 降压) 和治疗溃疡药胃长 宁等分子中也都含有四氢吡咯环系【“】。吡咯根据母环氧化态的不同，吡咯衍生物单 体分可分为吡咯，二氢吡咯和四氢吡咯等三种化合物。我们本文主要研究四氢吡咯 衍生物的合成方法及表征。 四氢毗咯又称吡咯烷，在卟吩、异菌卟吩以及可啉等四眈咯化合物的环框架的 构造中特别在可啉环的合成上发挥着重要作用【1 2 - 1 4 ，并且是合成药物、杀虫剂和杀 菌剂的重要原料。另外吡咯烷酮在医药、食品、日用化学品涂料、高分子聚合等 领域，在纺织、印染、造纸感光材料，农畜牧业等方面也有许多用途。当前，天 然环状四吡咯化合物的全合成研究是有机化学领域的一大重点”“，其中一个非常重 要的环节就是各种取代吡咯单体合成子的构筑，这些吡咯单体合成子获得的难易程 度往往是决定反应路线是否合理的关键因素1 1 6 - 1 8 】。下面就吡咯烷及其衍生物的合成 方法文献综述如下： 一、吡咯烷的合戍 1 以丁二醇和氨气为原料的气相催化合成法 反应式如s c h e m e1 所示： h h ，专 备 s c h e m e l 这一条路线前苏联以及后来的俄罗斯学者 1 9 - 2 3 1 研究的较多，通过这一路线，可 以用来生成毗咯烷及其衍生物或者其他的6 元或者7 元的含氮杂环化合物。 2 以氨醇为原料的气相催化合成法 反应式如s c h e m e2 所示： 刚o h 唑o 斟 s c h e m e 2 n - - n 线是s h u n i c h im u r a h a s h i 等以4 - 氨基丁醇为原料在钌催化剂下给出 7 9 的吡咯烷。wh a m m e rs c h m i d t 等1 25 j 将铜附载在a 1 2 0 3 上得到催化剂，该催化剂 对于将氨醇催化为相应的环胺具有高度的选择率。k i j e n s k i 等2 6 1 发现将铜附载在 7 - a 1 2 0 3 以及m g o 上对于环胺的合成是一个有效的催化剂。文献研究了用c u a 1 2 0 3 以及c u m g o 作为催化剂，甲醇作为反应的溶剂时的环化反应的产物分布，并研究 了温度的影响因素。 3 以1 ，4 - 丁二胺为原料的气相催化合成法 反应式如s c h e m e3 所示： 酬2 骘o 。 n h s c h e m e3 j i r o y a s u m u r a ”以兰尼镍为催化剂，研究了由二胺环化生成杂环化合物的催化 反应。得出在1 6 0 。c 从1 ，4 丁二胺出发经过催化环化，生成吡咯烷的得率为8 3 。 wh a m m e rs c h m i d t 等1 2 8 j 研究了1 ，4 一丁_ 胺侄p 2 0 5 ，w 0 3 ，c u o ，n i o ，c o o 或者 w 0 3 一p 2 0 5 一s i 0 2 或者b 2 0 3 一c o o 等催化剂上的反应，得出在p 2 0 5 作为催化剂时，生 成吡咯烷的的得率最高，其得率为8 5 4 以丁二腈为原料的环化催化加氢法 反应式如s c h e m e4 所示： s c h e m e4 t s u t s u m im i t s u t o s h i 等俐使用镍为催化剁，在液氨中对丁二腈加氢，给出了9 0 的得率的吡咯烷。m a r cs e r r a 等川研究发现，在上述反应中的催化剂中，加入碱式 氧化镁能够抑制聚合反应发生和催化剂的失活。使用n i m g o 为催化剂，高温，低 空速，高的氧气丁二腈比有利于吡咯烷的选择率提高。 5 以二乙胺为原料的气相催化环化法 反应式如s c h e m e5 所示： n 八骘o h n h s c h e m e5 y u s u p o vd 等 3 i i 用二乙胺为原料，以z n c r - a 1 2 0 3 为催化剂，在3 2 0 4 0 0 高温 下反应从产物中获得了吡咯烷。 2 o 斟 6 以四氢呋喃和氨气为原料的气相催化合成法 反应式如s c h e m e6 所示： 一 s c h e m e6 以四氢呋喃和氨气为原料，通过气固两相催化法制备吡咯烷3 2 q 5 1 。 7 以吡咯为原料的气相催化加氢法 反应式如s c h e m e 7 所示： s c h e m e7 文献1 3 6 1 分别研究了用p t 和n i 为催化剂，以吡咯为原料催化加氢得到最大收率 达5 0 的吡咯烷。 8 以吡咯烷酮为原料的气相催化加氢法 反应式如s c h e m e8 所示： r d o n a l dh c h a m p i o n 等研究了从吡咯烷酮加氢来制备吡咯烷及其烃基衍生 物的工艺路线，以亚铬酸铜作为催化剂，反应温度在1 5 0 3 0 0 ，压强在 1 0 0 0 5 0 0 0 p s i g ( 6 9 3 4 5 m p ) ，吡咯烷的得率为3 0 左右。该法反应条件苛刻，得率 较低，不适应大量工业生产。 9 ：以吡咯为原料的电解还原法 反应式如s c h e m e9 所示： 之一e l e c t r o l y t i cr e d u c t i o n n - o n s c h e m e9 b u h e is a k u r a i t 3 8 1 以p b 管或者c u 管作为阴极，1 0 的h 2 s 0 4 ，吡咯和n i 催化 剂的溶液为阴极溶液，p b 板作为阳极，1 0 的h 2 s 0 4 作为阳极溶液，通电6 个小时 得到1 5 6 得率的吡咯烷。虽然此法产率比较低，但是它打破传统的化学合成法。 c z hh p 二、吡咯烷衍生物的合成 1 一氨基酸酯盐酸盐和醛反应的亚胺与丙烯酸薄荷醇酯进行1 ，3 - 偶极环加成反 应 手性2 ，4 一二羟甲基吡咯衍生物l 的合成如s c h e m e l 0 所示，s c h i f f 碱在强有机 碱d b u 的作用下，原位产生1 ，3 一偶极化合物”i ，与丙烯酸溥倚醇酯进行l ，3 偶极环加成反应，得到手性的2 ，4 - 二酯基毗咯烷衍生物，用氢化铝锂还原得到化 合物l ： 艮。9 。ii n 。c h h 2 h ，a + r 2 c h o 老8 l 嚣掣8 z 疗法c 或方法d o h s c h e m e1 0 方法a ：以h 2 0 为溶剂，n a 2 c 0 3 为碱；方法b ：以c h 3 0 h 为溶剂，c h 3 0 n a 为碱 方法c ：以c h 3c n 为溶剂，c h 3c o o a g 为催化剂；局法d ：以t h f 为溶制，l i b r 为催化剂 2 2 一苯基二氢呋哺与n 一苯磺酰亚胺乙酸乙酯反应 g h o s h 等人4 1 1 研究的2 一苯基二氢呋喃与n 苯磺酰亚胺乙酸乙酯一锅反应合成 出具有三个立体中心的吡咯烷衍生物的反应产物2 ，反应方程式如s c h e m e ll 所示： h9 h t sn 庐c o ，e t t i c l 4 ，t m s y 7 8 t 0 2 3 2 s c h e m e l l 3 海人草酸与甲叉环丙基乙酰胺发生扩环反应 s c o o t 等人4 2 j 研究了海人草酸与甲叉环丙基乙酰胺发生扩环反应，生成k a i n i e 酸3 ，反应方程式如s c h e m e l 2 所示： 4 x。 弋：岢 汐戈u m ? k 啦量哆 一4 一h 国 ( n 入c 。：h ( - ) 4 a ) - k a i n i ca c i d 3 4 聚乙烯纤维海绵承载被吸电子基团保护的氨基 在酸性催化荆作用下，用来合成2 硅甲基四氢毗咯衍生物4 1 4 3 1 ，反应方程式如 s c h e m e l 3 所示： 塑c h c 生1 3 r r s r i s c h e m e1 3 5 变相的m a n n i c h 反应合成取代的四氢吡咯化合物5 反应方程式如s c h e m e l 4 所示【4 4 】： o r o 岫c h o 裂fr t8 0 r t h 【 ， 5 s c h e m e1 4 6 n 重氮酯，亚胺和不同的烯炔反应 在一价铜盐催化下，可以得到高产率的非对映立体选择性产物一取代的四氢吡 咯6 1 4 5 1 ，反应方程式如s c h e m e l 5 所示： +h n 2 c u ( 1 ) c a t a l y s t r1 五万 s c h e m e1 5 7 l 谷氨酸二乙酯与氨水、正丁胺和乙醇胺发生缩合环化和氨( 胺) 解作用 将l 谷氨酸钠用盐酸酸化，生成l - 谷氨酸，l 一谷氮酸在酸催化下与乙醇发生酯 化作用，得到l 谷氨酸二乙酯，随后，分别与氨水、正丁胺和乙醇胺发生缩合环化 代 时 h 、z 几 r 和氨( 胺) 解作用，合成了( s ) 一5 一氧代一2 一吡咯烷甲酰胺7 ，( s ) - n 一丁基一5 一氧代。2 _ 吡咯烷 甲酰胺8 和( s ) n ( 2 羟乙基) 一5 一氧代一2 一吡咯烷甲酰胺9 ，7 - 9 分别经l a h 还原，获 得了目标产物( s ) 一2 一氨甲基吡咯烷10 ，( s ) - 2 - 丁氨甲基吡咯烷11 和( s ) 2 。( 2 。羟乙基) 氨甲基吡咯烷1 2 ，反应方程式如s c h e m e1 6 4 扣4 8 】所示： ：毗c 嚣譬kh 觚h 2 c h 2 c + c o n h 2 0 h僦c + c o n h 2 0 e r h o o c h etoh,h+h2ch22 c 1 2 c 卜n h 2 ! ! h o o c h 2 c h 2 c 卜n h 2 e t o o c c + _ n h 2 h h h 等一科一( 裔迎mi 巍邺h 7 ，9 1 0 1 2 s c h e m e1 6 8 钯催化丫氨基烯烃和两分子不同芳基溴反应 两个不同的芳基溴与y 氨基烯烃顺次反应得到吡咯烷衍生物1 3 4 ，产率6 8 ， 反应式如s c h e m e l 7 所示： ，r2鱼pd(dba)，：篮dppenaotbu,tol r c a t 3p r r ，a r = p h ，a r z = ( p c h 3 0 ) p h 1 3 s c h e m e1 7 9 氯胺t 作为氮源与7 一碘代烯烃反应合成 氯胺一t 作为氮源与y - 碘代烯烃通过碘代中间体形成高产率立体选择性四氢吡 咯衍生物1 4 t 50 。，反应式如s c h e m e l 8 所示： r l 、l i r ， + 詈奇m 。 + n 卜驴矿 c h l o r a m i n e t c h 3 c n ，r t ，4 8 h 10 苯乙烯基砜与含亚胺结构的有机锡化合物反应合成 苯乙烯基砜与含亚胺结构的有机锡化合物在氟化氢吡啶作用下，生成反式一2 ， 5 二烃基四氢吡咯衍生物1 5 川，反应式如s c h e m e l 9 所示： 9 0a m s n b u 3e n 等9 厂：心卧 s c h e m e1 9 6 西 舢 ， 俨y 1 1 吡咯烷酮的合成 1 1 1 由1 ，4 - 二氯一2 一丁烯为起始原料合成 1 - 甲基- 2 - ( 1 3 - 羟乙基) 吡咯烷酮是抗过敏类及抗组胺类药物的中间体，国内主 要用于药物克敏停的生产。其生产路径是以丁二烯氯化的加成副产物l ，4 - 二氯2 丁烯为起始原料，经氰化，水解，酯化、环合，还原制得毗咯烷衍生物一l 一甲基。2 ( 3 - 羟乙基) 吡咯烷酮1 4 【5 ，反应式如s c h e m e 2 0 所示： c i c h 2 c h = c h c h 2 c i 尘堕骘 n c c h 2 c h - - c h c h 2 c n 坚2 1 艺- h o o c c h 2 c h ：c h c h ，c o o h 絮 啪o c c h 2 c h = c h c h 2 c o o n 篇 晋。 c h 2 c h 2 。h c 肛c h ，c h ：孙， 壶 1 5 s c h e m e2 2 1 1 4 烯酸酯反应生成四氢吡咯酮 e s c h e n m o s e r 等1 5 5 曾由炔醇出发通过反应生成丙二酸乙酯最后得到四氢吡咯烯 酮，由于其原料炔醇在市场上有大量出售，因而此方法一直受到人们的欢迎。后来 j a c o b i 等5 岳5 8 1 提出的由炔酸转化为二氢吡咯化合物的方法实际上与e s c h e n m o s e r 等 7 提出的由炔醇转化为吡咯烷酮的方法是相同的机理。 同样托尼卟吩一合成子吡咯烷酮的制备也一直都采用e s c h e n m o s e r 等在可啉合 成中提出的合成方法：以2 - ( 1 ，l - 二甲基) 丙炔基丙二酸二乙酯为反应物，经过8 一l o 步 反应来实现，虽然此方法由于原材料易得而被得到广泛应用，但该法由于所用反应 物分子中含有炔基，其合成存在有一定的难度，使整个合成路线缺乏实用价值。鉴 于此，胡炳成等选用了较易获取的戊烯酸酯和羟基内酯等为原料来合成吡咯烷酮 1 5 9 1 ，实验表明其合成路线简捷，反应选择性较高，具有较高的实用价值。反应式 如s c h e m e 2 3 所示： h 3 c 、c h 3 h 2 c ：广、o h 1 c 。， 心。贮 厂 户o k o h ，h 2 0 c h 3 0 hh 3 。芷 h 筘= o h d 。只 心。弋夕一。 n a h c 0 3 ，1 2 ，k i ，h 2 0 s c h e m e2 3 1 1 5 环 斤内酰胺一内酯开环生成吡咯烷酮 胡炳成等在探索托尼卟吩结构模型a 环结构单元的合成方法时应用了此方法， 实验证明其合成路线设计新颖且反应收率较高1 6 。它是以2 ，3 一r 二酮和丙二腈为原 料，经缩合、水解，氨化、氰基取代开环以及重氮甲烷酯化等反应合成出产物吡咯 烷酮，反应式如s c h e m e2 4 所示： m 钞c n l+ 、 c h 3 7 飞0 n e t o h n a o e t3 7 1 i c c o n c e n t r a t e dw a t e r y 1 瓦一o + k c n ，m e o h ，c f l 2 n 2 ，m e o h s c h e m e2 4 1 1 6 炔氨反应生成吡咯烷酮 e s c h e n m o s e r 等首先通过二酮胺环化然后再脱水转化为四氢吡咯烯酮。由于在 8 苓已 n b u 4 n f 为催化剂直接转化为四氢吡咯烯酮的方案并取得了较为满意的效果引1 ，反 愁一举。一举。 ( 1 ) a l ) = h ；( 2 ) a ，b = m c ，c ，d = - h ；( 3 ) a ，b = h ，c ，d = - m e ( 4 ) a = h ，b ，c ，d = m e ；( 5 ) a ，c = h ，b ，d = m e s c h e m e2 5 1 1 7 二乙酯氮化环合 由于2 硫代- 5 氧代四氢毗咯是维他命b 1 2 等四吡咯化合物合成中两环连接时其 合成子所经常要转化的形式。而我们经常是先通过生成二氢毗咯二酮然后再转化为 2 硫代一5 一氧代毗咯烷的方法来达到目的。因此二氢吡咯二酮的合成也成为了人们研 究的大热点，目前人们对它合成方法的掌握也日益走向了成熟。首先人们从睛类化 合物着手经过酰化等反应合成二氯吡咯二酮，但由于产品得率较低而被放弃。接着 人们又开始进一步的研究，以羧酸为反应原料逐步反应得到产物，虽然与上次相比 取得了较大的进步但仍然存在着许多问题，如反应物和产物较难分离等。最后经过 大量实验研究确定了从二乙酯出发经过四步反应最后得到产品1 6 2 1 , 反应式如 s c h e m e 2 6 所示： 遍。蛆 。n 里唑h c ，h 2 c o n h 2 也 广c h 2 c o o h c o o t o h 2 2 s c h e m e2 6 1 1 8 y - 丁内酯与伯胺类化合物反应 1 1 8 1 t 丁内酯与苯胺反应 , y - 丁内酯与苯胺高压直接反应， 在沸石作催化剂在气相中高温反应6 4 1 ，硫 酸、盐酸【6 5 1 或磷酸【6 6 i 作催化剂常压反应均可合成吡咯烷衍生物，反应式如s c h e m e 2 7 所示： t 9 o，o h c 今够 s c h e m e2 7 1 1 8 2 丫- 丁内酯与苄胺反应 马来酸酐或丁二腈与苄胺催化氢化法【6 7 ，6 8 】，该方法使用氢气和高压设备，安全 性差；吡咯烷酮和苄基卤( 氯或溴) 反应法i 社7 斟，该方法使用相转移催化剂或在乙腈 中催化反应，苄卤( 氯或溴) 的刺激性和溶剂乙腈的毒性大，操作环境差，反应时间 长，产品后处理复杂；z i e n t y i “j 以苄胺和丫- 丁内酯反应合成1 - 苄基一2 一吡咯烷酮 ( n b p ) ，先在1 1 0 1 3 0 反应3 h ，再在2 5 0 2 7 0 。c ) 反应3 6 h ，n b p 收率只有3 3 。 作者在研究1 一苯基- 2 - 吡咯烷酮 5 合成的基础上，发现以磷酸作催化荆，利用卜丁内 酯和苄胺反应可以合成1 - 苄基一2 毗咯烷酮，反应时间2 h ，收率达9 0 以上，较文 献”4j 提高近6 0 个百分点，研究结果表明，以此方法合成n b p ，工艺筒单，操作条 件温和，收率高，成本低，催化剂和过量反应原料可以循环使用，具有重要应用价 值。反应式如s c h e m e2 8 所示： 。+ o qn 1 2 墼 n x 。一。 s c h e m e2 8 11 8 3 卜丁内酯与环己胺反应 1 一环己基吡咯烷酮( c h p ) 是重要的精细化学品，可用作油墨添加荆1 7 “”j 、合成 纤维染色渗透剂p “、核燃料后处理络合齐i j ( 回收铀) f ”，半导体材料及合成材料加工 机械设备用清洗剂组分m8 1 作制冷剂添加组分可以提高能量效率吲等。文献已报道 多种l 一环己基一2 一毗咯烷酮的合成方法怫”j ，其中只有马来酸酐与环己胺催化氢化法 哺驯具有制备意义，但该方法采用高压反应，使用大量氢气，对设备的要求高，安全 性差，工艺复杂，收率低，不利于工业化生产。作者在研究l 一苯基- 2 一毗咯烷酮 ” 合成的基础上，发现在磷酸存在下，y 一丁内酯和环己胺反应可以高收率合成c h p ， 本文对此方法进行了研究，结果表明，以磷酸作催化刺合成c h p , 常压反应，工艺简 单，操作条件温和，收率高，产品纯度高，催化剂和过量原料可以循环使用，具有 实用价值。反应式如s c h e m e2 9 所示： 1 0 妻 坠 眇盼 m 盼d 硼一护邺 s c h e m e2 9 11 9 酮酸酯与n 一异丙基甘氨酸乙酯反应 按照文献【3 s 9 1 1 报道的方法合成化合物2 6 。用1 4 ，4m m o l 酮酸酯，1 5m m o in 异 丙基甘氨酸乙酯和2 0 m l 干二甲苯的混合物于1 2 5 1 3 0 c 搅拌反应2 4h 后，冷却至 室温，加入甲醇钠溶液( 由1 5 2m m o ln a 和l5 m l 甲醇制成) ，室温搅拌4 8h 。加入 水后，分出水相，用2m o l l 盐酸酸化至p h2 - 3 用5 0m l 氯仿萃取三次，合并后用 饱和食盐水洗涤，无水n a 2 s 0 4 干燥过夜。减压浓缩后得到化合物2 6 的粗品经柱层 析得到纯品3 1g 黄色固体吡咯烷酮衍生物2 6 ( 石油醚：乙酸乙酯= 3 ：1 ) ，收率 5 4 。反应式如s c h e m e 3 0 所示： r c o c h ，迎堕! ! 呈+ r c o c h 2 c o o e t ( c h 3 ) 2 c h n h c | 2 c o o e p t r c o c h 3 高；善芋再f + r c o c o o e x v l e n “1 2 5 1 3 0 。o h 飞0 o a - - 、 s c h e m e 3 0 1 1 1 0 分子内的h e c k 反应 h e c k 反应，简言之，就是烯基卤或芳卤与烯烃在碱和配体的存在下，钯催化偶 联形成新的烯烃的反应1 9 2 】。如果分子内同时存在烯基卤或芳卤和烯键的话，这时候 的h e c k 反应即为分子内的h e c k 反应，它是制备环状化合物的一条有效途径一”，含 有双键的直链酰胺的钯催化分子内成环反应就有可能构成具有活性亚甲基的吡咯 烷酮骨架的化合物2 7 。例如：n 一邻溴苯基一3 一取代肉桂酰胺在p d ( o a c ) 2 催化下的h e c k 反应生成含活性亚甲基的毗咯烷酮骨架的化合物m j 。在这一反应中，当r 有c h 3 取代h 时，产率大为下降，这可能是立体位阻障碍了反应的顺利进行。反应式如 s c h e m e 3 l 所示： 令n b 妁r 丽p d ( o a c ) 矿z p ( o - t 0 1 ) ， 2 7 s c h e m e3 l 和分子内的h e c k 反应类似，n 一3 - 丁烯基甲酰氯在钯催化下的分子内成环反应也可 生成活性亚甲基的吡咯烷酮衍生物2 8 1 9 5 1 ，反应式如s c h e m e3 2 所示： 颡-畿。冷。娘r，f d 。2 意1 3 0 ( 2 豪3 17 6 旷y 1 1 飞1o ， 一 如 r 2 甲基丙烯酰胺可形成双阴离子。t a n a k a 等9 6 1 利用双阴离子与芳基或烷基醛的反应， 邺嘲吼一糕_ 悠：等。冷。： c ；+ e 1 1 三 o h 5 ；! 丛型! z n b r 17 t 2 0 o h ；r i r 2 c = n r 3 7 r l = p h 一，3 , 4 ，5 - ( m e o ) 3 c 6 h 2 一，3 , 4 - ( m e o h c 6 h 3 一： r 2 2 h ，3 ，4 ，5 - ( m e o ) 3 c 6 h 2 - ； r 3 = 一c h 3 ，一c h ( c h 3 ) 2 ，p h - ，4 - f c 6 h 4 一，2 - m e o c 6 h 4 一，2 , 4 一( m e o ) 2 c 6 h 3 s c h e m e3 4 l r 3 3 0 改变反应条件，2 一溴代甲基丙烯酸酯与取代氰在z n t h f 的存在下回流反应得 单环吡咯烷3 1 1 1 0 2 1 ，后者水解并进一步反应得双活性亚甲基吡咯烷酮衍生物，a l a m i 等1 9 9 3 年报道了双活性亚甲基吡咯烷酮衍生物的合成1 0 3 1 ，反应式如s c h e m e3 5 所 示： n0 m 2 h 5 + r 2 c n 0 o h c i ( g a s ) m e n 0 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ o + r t 3 h , 6 3 9 1 m e s 0 2 c i e t 3 n 0 0 5 e q ，b u n h s 0 4 c h c l 3 l t ，4 h 。7 9 8 2 r l - e t ，t - b u ； r e 2 m e , i - p r ，m e c h 2 ，m e 2 c = c ( c 0 2 e t ) , p h ，3 , 4 ，5 - ( m e o ) 3 c 6 h 2 s c h e m e3 5 11 13 分子内碳阴离子加成反应 1 9 9 1 年，c h a t t e r j e e 等人【1 0 4 坛道了利用碳阴离子对炔键的分子内加成反应来合 成具有活性亚甲基吡咯烷酮骨架的单环或双环化合物，并对产物中烯键的顺反立体 化学进行了研究。与- n 0 2 相连的碳上氢具有一定的酸性，底物在t r i t o n b 的存在下 脱去氢生成负碳离子。负碳离子与炔键分子内加成反应生成具有活性亚甲基毗咯烷 酮骨架的化合物。他们发现这一反应具有很好的立体选择性：( 1 ) 双环成环时环上的 两个氢专一性地为反式结构；( 2 ) 烯键上的取代基以反式为主。反应式如s c h e m e 3 6 所 示： c h s r t r i t o n b ( c a t ) 1 b u o h ，3 0 。c 4 8 h h n c 6 h 5 r 。h ，p h c h 2 ；n 2 1 ，2 s c h e m e3 6 11 1 4 钯催化羰基化反应 过渡金属催化剂应用于有机合成是近些年来发展得较成熟的学科分支，把催化 羰基化反应是其中最重要的反应之一【9 2 】。利用烯基卤代烃衍生物的钯催化羰基化环 化反应是合成含环外亚甲基内酯和内酰胺等杂环化合物的有效途径。b a n 等人f ”5 l 利用这一反应合成了具有不同大小单环和双环内酯或内酰胺衍生物。反应式如 s c h e m e 3 7 所示： y h q ， 文p d ( 1 1 ) - l m 冷x l 一勰“m o 又，广。上r u x = b r o r l ；y = n ro ro ；l = p p h 3o ro o s c h e m e3 7 。 为 选题依据 四氢吡咯又称吡咯烷，在自然界中的好多具有生物活性物质中都含有四氢毗咯 环。当前，天然环状四吡咯化合物的全合成研究是有机化学领域的一大重点，其中 一个非常重要的环节就是各种取代吡咯单体合成子的构筑，这些吡咯单体合成子获 得的难易程度往往是决定反应路线是否合理的关键因素。尤其在卟吩、舁菌卟吩以 及可啉等四吡咯化合物的环框架的构造中特别在可啉环的合成上发挥着重要作用， 并且也是合成药物、杀虫剂和杀菌剂的重要原科。另外毗咯烷酮在医药，食品、日 用化学品涂料，高分子聚合等领域，在纺织、印染、造纸、感光材料，农畜牧业 等方面也有许多用途。因此，研究此类物质的合成具有重要意义。 在查阅文献资料的基础上，选择了以活泼亚甲基酰胺类化合物与溴代苯乙酮为 主要原料，在弱碱催化剂作用下，经过亲核单取代和闭环制取n 一烃基吡咯烷酮类物 质的合成工艺。 随着现代实验条件的改善以及光谱技术等检测手段的不断完善，自然界中更多 的含吡咯环的大分子化合物被发现，其在医药、生物食品等领域的用途也越来越 多地被人们意识。同时含取代基的各种吡咯单环化合物在人类生活中也扮演着非常 重要的角色，因而它无论是作为一类中间体还是作为其本身，其合成方法的研究都 将成为研究者们所关注的一个重点。另外，随着人们对天然产物性能的进一步改良， 对模拟天然产物活性的多吡咯化合物的制备等都不断地迫切需要人们合成含各种 取代基的吡咯衍生物，并使之工业化也是广大合成工作者们努力的方向。所以我们 选择一条操作简单、产率较高、绿色环保型的吡咯烷酮衍生物的合成路径，显得尤 为重要。随着对各吡咯衍生物合成研究的不断深入，必将推动天然产物化学、材料 化学、药物化学以及能源技术等向前发展，同时也将不断丰富有机合成方法学的内 容。 仪器与试剂 一、仪器 v a r i a na s ，5 0 0 m h z 核磁共振仪( 内标t m s ，溶剂c d c l 3 和d 6 一d m s o ) a i p h a c e n t u a r tf t - i r 型红外光谱( 采用k b r 压片法) h p g c6 8 9 0 m s5 9 3 型质谱仪 c c da l g ad e t e c t o r电子天平 三用紫外线分析仪 旋转蒸发仪 7 9 1 型磁力加热搅拌器高效薄层板 柱层析分离柱熔点采用微量法测定，温度计未经校正 二、试剂 无水碳酸钾沈阳市新西试剂厂( a r ) 乙酰乙酰苯胺a l d r i c h ( 英，a r ) 乙酰乙酰对氯苯胺a l d r i c h ( 英，a r ) 乙酰乙酰邻甲氧苯胺a l d r i c h ( 英，a r ) 乙酰乙酰邻甲苯胺a l d r i c h ( 英，a r ) 2 ，4 一二甲基乙酰乙酰苯胺a l d r i c h ( 英，a r ) 乙醚天津天泰精细化学品有限公司( a r ) 二氯甲烷天津化学试剂有限公司( a r ) 硅胶g ( 4 0 0 目)青岛海洋化工厂( a r ) 氯化钠沈阳市新西试剂厂( a r ) 乙酸乙酯天津天泰精细化学品有限公司( a r ) 丙酮天津天泰精细化学品有限公司( a r ) 乙腈天津市化学试剂一厂( a r ) 无水乙醇北京化工厂( a r ) 四氢呋喃天津天泰精细化学品有限公司( a r ) 1 7 实验部分 一、乙酰乙酰苯胺类化合物与一溴代苯乙酮反应 1 乙酰乙酰苯胺类化合物与岱一溴代苯乙酮亲核单取代反应 反应通式如下： 人儿一+ a 合成方法以a 1 为例： 称取无水碳酸钟6 0 8 m g ( 4 4 m m 0 1 ) 和乙酰乙酰苯胺3 5 4 m g ( 2 m m 0 1 ) 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入乙腈与水的混合溶剂8m l ( c h 3 c n ：h 2 0 = 3 ：1 ) ，冰水浴搅拌1 0 m i n ，加入一溴代苯乙酮4 1 8m g ( 2 1 m m 0 1 ) 继续搅拌，体系逐渐由透明转为白色 浑浊，t l c 监测底物消失后，反应时间为8h 。将反应液倾入2 5m l 水中，立即出 现大量白色沉淀。充分搅拌后抽滤，水洗( 3 1 0m l ) 沉淀，晾干后用乙醚重结 晶两次得白色结晶化合物a 1 ，产率9 6 4 。 同样的方法合成了化合物a 2 a 5 ( 见表1 ) 表1 2 毗咯烷一2 一酮衍生物的形成 反应通式如下： b r 1 2 1 1 k ! ! ! ! ! 召泓 b 合成方法以b i 例： 称取无水碳酸钾6 0 8m g ( 4 4m m 0 1 ) 和乙酰乙酰苯胺3 5 4m g ( 2m m 0 1 ) 于2 5m l 圆底烧瓶中，加入乙腈溶剂8m l ，室温f 搅拌1 0 m i n ，加入口一溴代苯乙酮8 3 6m g ( 4 2m m 0 1 ) 继续搅拌，体系逐渐由透明转为白色浑浊，t l c 监测底物消失后，反应 时问为6 h ，将反应液倾入2 5m l 水中，加入食豁搅拌，用c h 2 c 1 2 萃取，分液，用 无水n a 2 s 0 4 | t 燥，磕胶炒样，柱层析分离( 洗脱液：石油醚乙醚= 3 1 ) ，蒸馏得白 色结品化合物b 1 和少量的a 1 ，b 1 产率9 1 2 。 删样的方法合成了化合物b 2 一b 5 ( 见表2 ) 表2 二、乙酰乙酸乙酯与。卜溴代苯乙酮亲核取代反应 1 乙酰乙酸乙酯与a 一溴代苯乙酮亲核单取代反应 称取无水碳酸钾6 0 8m g ( 4 4m m 0 1 ) 和乙酰乙酰乙酯0 2 5 6 m l ( 2m m 0 1 ) 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入乙腈与水的混合溶剂8m l ( c h 3 c n ：h 2 0 = 3 ：1 ) ，冰水浴搅拌 1 0 m i n ，加入a 一溴代苯乙酮4 1 8m g ( 2 1 m m 0 1 ) 继续搅拌，体系逐渐由透明转为黄 色浑浊，t l c 监测底物消失后，反应时阃为8 h ，将反应液倾入2 5 m l 水中，加入食 黼搅拌，用c h 2 c 1 2 萃取，分液，用无水n a z s 0 4 干燥，硅胶炒样，柱层析分离( 洗 脱液：石油醚乙醚= 3 1 ) ，蒸馏得微黄色油状物c l ，产率5 6 4 。 反应式如下： u i 2 乙酰乙酸乙酯与旺一溴代苯乙酮亲核双取代反应 称取无水碳酸钾6 0 8m g ( 4 4m m 0 1 ) 和乙酰乙酰乙酯o 2 5 6 m l ( 2m m 0 1 ) 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入乙腈溶剂8m l ，室温搅拌1 0 m i n ，加入0 c 一溴代苯乙酮8 3 6m g ( 4 2m m 0 1 ) 继续搅拌，体系逐渐由透明转为黄色浑浊，t l c 监测底物消失后，反应 时问为6 h ，将反应液倾入2 5 m l 水中，加入食盐搅拌，用c h 2 c 1 2 萃取，分液，用 无水n a 2 s 0 4 干燥，硅胶炒样，柱层析分离( 沈脱液：石油醚乙醚= 3 1 ) ，蒸馏得乳 黄色粉末d 1 ，m p 为8 8 9 3 ，产率6 2 7 。 反应式如下： 儿o 儿o 。+ r 卜o 酐堕g 堕 人人。八+ o 酐避争 d i 三、丙二酸二乙酯与。c 一溴代苯乙酮亲核单取代反应 称取无水碳酸钾6 0 8m g ( 4 4m m 0 1 ) 和丙二酸二乙酯o 3 1 5 m l ( 2m m 0 1 ) 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入乙腈溶剂8m l ，室温搅拌1 0 m i n ，加入o 【溴代苯乙酮4 1 8m g ( 2 1 m m 0 1 ) 继续搅拌，体系逐渐由透明转为黄色浑浊，t l c 监测底物消失后，反应 时问为2 h ，将反应液倾入2 5 m l 水中，加入食盐搅拌，用c h 2 c 1 2 萃取，分液，用 无水n a 2 s 0 4 干燥，硅胶炒样，柱层析分离( 洗脱液：石油醚乙醚= 3 1 ) ，蒸馏得微 黄色油状物c 2 ，产率5 2 3 。 反应式如下： 2 从 o o 、从a+ 旷”一詈 一 四、1 ，3 一环己-