ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用.ppt

ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用,内容,高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制,高血压的后果,高血压,大脑心脏肾脏,终末期肾病,心肌梗塞,猝死心力衰竭,脑卒中,痴呆,1.Weiretal.AmJHypertens2019;12:205S-213S.2.BeersMH,etal.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.2019:1629-1648.3.FrancisCK,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.2019:175-176.4.HersheyLA,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.2019:188-189.,KjeldsenSEetal.BloodPressure2019;10:190-192.,高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死,大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比,8.7倍,脑卒中/心肌梗死发生率比值,STONE8.0Syst-China8.7NICS-EH4.0SHEP1.2MRCII0.8STOP-II1.2Syst-Eur1.7,MUCA前瞻性研究：按SBP分层，多因素调整冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险(RR),%,SBPmmHg,收缩压升高脑卒中危险增加超过冠心病,中华流行病学杂志.2019;26(1):58-61,冠心病脑卒中总缺血型危险因素RRPAR%RRPAR%RRPAR%高血压4.0233.55.2841.75.3642.1糖尿病3.013.52.232.22.753.1吸烟2.8645.31.3437.41.9529.7高胆固醇1.151.21.473.71.634.9,相对危险(RR)，人群归因危险度百分比(PAR),高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病高血压是脑卒中最重要的危险因素,中华流行病学杂志.2019;26(1):58-61,多因素回归分析高血压和脑卒中的关系,PRC-USA合作前瞻性研究,中国脑卒中的发病率及危害性,全国病例700万，每年新发病历250例每年死于卒中150万，中国脑卒中占总死因第一或二位，每12秒有1个中国人发生卒中，每21秒有1个中国人死于卒中中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的强度为西方人群的1.5倍,男性,中国主要死亡原因:MONICA研究,高血压4%,高血压3%,1991-2019年在150万人群中的调研,中国心血管防治的重点是脑卒中,中国高血压防治指南,中国高血压防治指南（2019年修订版）P2.,高血压是脑卒中最重要的危险因素,高血压,高血脂,吸烟,缺少活动,肥胖,心房颤动,0,10,20,30,40,脑卒中人群中各种高危因素比例(%),RR35,RR2,RR1.5,RR2.7,RR2,RR2,RR517,AlbertsMJ.CurrMedResOpin2019;19:438441.,颈动脉狭窄,RR=相对危险,血压越高脑卒中的发生率越高Framinghamstudy,Kannel,Sorlie(1975),每年平均发生率(/10000),100500,血压正常(160/95mmHg)(男性和女性平均4574岁),女性男性,5,14,38,6,17,48,p60岁脑卒中家族史男性曾有TIA或脑卒中,可纠治高血压LVH房颤糖尿病高脂血症肥胖吸烟,亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切,2019年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中项目分析基于37项在澳大利亚，中国，香港，日本，新西兰，新加坡，韩国，台湾的研究亚洲人群与血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强收缩压每降低10mmHg，亚洲人群脑卒中减少41%，澳洲人群则减少30%舒张压每降低5mmHg，亚洲人群脑卒中减少44%，西方人群（9项研究）脑卒中危险则减少34%,AsiaPacificCohortStudiesCollaboration.JournalofHypertension2019;21:707-16.,内容,高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制,Collins50:272-98,37%(30-43%),相对危险,0.25,0.5,1,1.5,35%(18-49%),SHEP4,7364.46.8,35%(16-49%),HDFP10,9401.92.9,25%(3-41%),MRColder4,3964.66.1,44%(26-60%),MRCyounger17,3540.71.3,45%(16-65%),STOP-H1,6273.76.7,40%(26-52%),12项小型8,6003.05.0研究,总计47,653,研究,相对危险(95%CI),事件率(%)治疗组对照组,N,倾向治疗组,倾向对照组,大型临床研究证实降低血压可有效预防脑卒中,UKPDS研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率,任何糖尿病相关的终点,糖尿病相关的死亡,脑卒中,微血管并发症,每1千病人年事件数,P=0.005,P=0.02,P=0.01,P=0.009,非严格血压控制(n=390)平均血压达到154/87mmHg,严格血压控制(n=758)平均达到血压144/82mmHg,UKPDSGroup.BMJ.2019;317:703713.,44%危险性下降,-10/5mmHg,严格的血压控制较不严格的血压控制更有效降低脑卒中发生率,严格的血糖与血压控制和UKPDS结果的关系,脑卒中,任何糖尿病终点,糖尿病死亡,微血管合并症,-50,-40,-30,-20,-10,0,%相对危险度的下降,严格的血糖控制(Goal6.0mmol/lor108mg/dL),严格的血压控制(Average144/82mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.2000;36(3):646-661.,*,*,*,*,*P0.05与严格的血糖控制相比,降低脑卒中危险降压比降糖更重要,临床试验人群比较药物脑卒中危险HopeCV高危人群ACEIvs安慰剂31%SHEPISH利尿剂vs安慰剂36%Syst-EuropeISHCCBvs安慰剂42%Syst-ChinaISHCCBvs安慰剂38%,各类抗高血压药物预防脑卒中的作用优于安慰剂,BoschJetal.BMJ.2019;324:1-5,HOPE研究降低脑卒中危险ACEI优于安慰剂,SBP,DBP,3.3,2,1.4,2,0.66,1,1.1,1,4,3,2,1,0,mmHg,雷米普利,安慰剂,HOPE研究ACEI降低脑卒中危险优于安慰剂源于血压的差异,HOPE亚组研究治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著,24小时动态血压监测,HanssonL,etal.Lancet.2019;354:1751-1756.,STOP-2：头对头的比较研究显示各种抗高血压药物预防卒中无差异,ASCOT：降低脑卒中危险钙拮抗剂+ACEI优于阻滞剂+利尿剂,危险人数氨氯地平培哚普利963994839331915689727863阿替洛尔噻嗪类961894619274905988437720,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,氨氯地平培哚普利(事件数327),阿替洛尔噻嗪类（事件数422),HR=0.77(0.660.89)p=0.0003,%,ASCOT:两组药物预防卒中的益处源于降压幅度不同,小结,脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最主要危险因素。高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好于不严格的血压控制。阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和ACEI与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性。头对头的比较研究显示：预防脑卒中的益处源于降低血压的差异,内容,高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制,氯沙坦/海捷亚是唯一被证明与另一活性药物阻滞剂阿替诺尔相比，在同等降压基础上能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物,具有里程碑意义的LIFE研究,DahlfBetalLancet2019;359:9951003,LIFE研究概况,平均剂量:氯沙坦82mg阿替洛尔79mg,大多数为联合用药所有其他药物与另一组相似,基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗,N=9193高血压心电图左室肥厚174/98mmHg54%女性13%糖尿病14%ISH16%CHD8%CVD包括TIAAF3.5%,研究者发起的随机,双盲,PG945中心4.8年,用药时间,84%,80%,BDahlfetalLancet2019;359:995-1003,阿替洛尔危险比(95%CI)p值CoopeWarrender0.58(0.330.98)0.04MRCII0.82(0.61.14)0.25UKPDS0.53(0.290.94)0.04阿替洛尔总体结果(以上3组)0.70(0.550.90)0.006受体阻滞剂作为一线治疗用药MRC0.73(0.51.04)0.14STOP0.53(0.330.86)0.008受体阻滞剂总体结果(以上5组)0.68(0.560.82)0.001受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中MRCII0.68(0.480.95)0.023SHEP0.64()总体结果(以上7组)0.66(0.570.76)0.001,EdelmanJMetalAnnInternMed2019;140:W-29.,阻滞剂降低脑卒中危险证据充足,DahlfBetalLancet2019;359:9951003.,收缩压,舒张压,平均动脉压,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,0,48,54,阿替洛尔(n=4588)氯沙坦(n=4805),阿替洛尔145.4mmHg*,阿替洛尔102.4mmHg*,阿替洛尔80.9mmHg*,氯沙坦144.1mmHg*,氯沙坦102.2mmHg*,氯沙坦81.3mmHg*,时间(月),LIFE研究氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似,LIFE研究氯沙坦降低脑卒中危险优于阿替洛尔,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降25.8%,p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,DahlfBetalLancet2019;359:995-1003.,氯沙坦46054528446944084332427342244166411739741928925阿替洛尔45884490442443724317424541804119405538941901897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),STOP-1安慰剂,STOP-1阻滞剂/利尿剂,LIFE阻滞剂/利尿剂,LIFE氯沙坦利尿剂,事件/1000pat.ys.,脑卒中,31.3,16.8,14.5,10.8,-47%,-25%,DahlofB,etal.Lancet.201923;359(9311):995-1003,72%vs安慰剂,氯沙坦在阻滞剂基础上进一步降低脑卒中危险,氯沙坦与阻滞剂比较脑卒中相对危险变化RR,LIFE研究各亚组人群中氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔,RR:-28%,RR:-40%,SHEP研究,LIFE研究,BP有差异,BP无差异,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,每1000人年发生率,安慰剂,0,2,4,6,8,10,12,14,16,StrokeComparisonJune17,2019,氯沙坦在阻滞剂基础上进一步降低ISH患者脑卒中危险,阻滞剂/利尿剂,LIFE阻滞剂/利尿剂,LIFE氯沙坦利尿剂,每1000人年发生率,所有ARB均可更有效降低脑卒中危险？,SCOPE研究坎地沙坦VS氢氯噻嗪VALUE研究缬沙坦VS氨氯地平MOSES研究依普沙坦VS尼群地平,SCOPE研究坎地沙坦vs氢氯噻嗪,0.5,1.0,2.0,相对危险,坎地沙坦更优,Lithell,etalJHypertens,2019;22(8):1605-1612,血压差异3.2/1.6mmHg非致死性脑卒中危险降低27.8%(p=0.04)所有脑卒中危险降低23.6%(p=0.06),安慰剂更优,VALUE研究缬沙坦VS氨氯地平,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,6163,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,HR=,1.15;95%CI=0.98,1.35;,P,=0.08,危险人数,缬沙坦,氨氯地平,月,发生首次事件的患者(%),缬沙坦,氨氯地平,致死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异,MOSES研究依普沙坦VS尼群地平脑卒中的二级预防,SchraderJ.etalStroke2019;1218-1226,脑卒中的一级预防氯沙坦是唯一相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险ARB,DahlfBetal.Lancet2019;359:995-1003.JuliusS.etalLancet2019;363LithellH.etalJHypertens2019;21;875-886SchraderJ.etalStroke2019;1218-1226,内容,高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制,降低血压,脑卒中中间终点,脑卒中临床终点,收缩压舒张压,左心室肥厚新发房颤,同等降压效果,氯沙坦更卓著,降低血压,超越于降压以外的益处,氯沙坦降低脑卒中危险优势独具,脑卒中,氯沙坦更卓著,氯沙坦50mg单药治疗8周,16周调整至氯沙坦50mg+HCTZ12.5,血压与基线的变化(mmHg),DevereuxetalUnpublished2019,LIFE研究氯沙坦/海捷亚显著降低收缩压,24周调整至氯沙坦100mg+HCTZ12.5,氯沙坦/海捷亚与氨氯地平HCTZ治疗ISH降压疗效相当,*与基线相比P0.001,坐位收缩压(mmHg),氯沙坦50mg(29%)氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(36%)氯沙坦100mgHCTZ25mg(35%)氨氯地平5mg(37%)氨氯地平10mg(35%)氨氯地平10mgHCTZ25mg（29%）,*,*,*,*,*,*,治疗周,VolpeM,etal.ClinTher2019;25(5):1469-1489,第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）,MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)117-131,氯沙坦降压速度和幅度在数值上优于缬沙坦,氯沙坦起效迅速，第2周收缩压下降达10mmHg在数值上优于缬沙坦,-15,-10,-5,0,0,2,4,6,周数,收缩压与基线相比的变化值，mmHg,P=.284,-11.9mmHg,-9.7mmHg,氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当,血压(mmHg),周,180,160,140,120,100,80,60,0,基线,4,8,氯沙坦SBP厄贝沙坦SBP氯沙坦DBP厄贝沙坦DBP,DangA,etal.JHumHyper2019;20:45-50,第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）,血压与基线的变化(mmHg),氯沙坦50100mg(n=2217),厄贝沙坦150300mg(n=610),缬沙坦80160mg(n=855),坎地沙坦8-32mg(n=593),替米沙坦20160mg(n=442),Conlin,PR。JClinHypertens2000;2:253257,Eprosartan400-1200mg(n=441),各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,荟萃分析51项临床研究氯沙坦降压疗效未被其他ARB超越,降低血压,脑卒中中间终点,脑卒中临床终点,收缩压舒张压,左心室肥厚新发房颤,同等降压效果,氯沙坦更卓著,降低血压,超越于降压以外的益处,氯沙坦降低脑卒中危险优势独具,脑卒中,氯沙坦更卓著,收缩压的变化(mmHg),收缩压降低10mmHg脑卒中危险降低31%(R=0.71),LawesetalStroke2019;35:776-785,LIFE和荟萃分析临床研究结果的比较收缩压的差异对脑卒中危险性的影响,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,2,4,6,8,10,12,RR降低(%),LIFE研究氯沙坦独立于降压以外有效降低脑卒中中间终点,房颤(栓子形成）,动脉粥样硬化斑块形成,血栓形成,降低LVH降低左房大小降低新发房颤降低房颤者脑卒中危险降低颈动脉肥厚减少颈动脉粥样硬化LIFE研究临床前期和临床研究LIFE研究临床前期和临床研究,LVH:脑卒中的危险因素,VerdecchiaPetal,Circulation2019;104:2039-2044.,LIFE研究氯沙坦显著逆转LVH,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,CornellProduct,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变(%),氯沙坦,阿替洛尔,p0.0001,DahlfBetalLancet2019;359:995-1003.,10.2%,9.0%,15.3%,4.4%,p0.0001,LIFE超声心动图亚组研究氯沙坦更显著降低左室重量指数,年,*,LVMI的变化(g/m2),DevereuxetalCirculation2019;110:14561462.,*p=0.011,LVMI=左室重量指数,7.5%,15.4%,6.7%,4.2%,5%,4%,百分比,心血管死亡率,致死性或非致死性脑脑卒中,心肌梗死,复合终点,22.1%,10.7%,(n=28),(n=352),(n=57),(n=428),(n=25),(n=342),(n=82),(n=911),WachtellKetalJAmCollCardiol2019;45:712719.,LIFE亚组分析伴有左室肥厚和新发房颤的高血压患者心血管事件危险增加,LIFE研究降低左房直径氯沙坦优于阿替洛尔,P0.001,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间(月),首发事件患者比例(%),相对危险:0.6795%CI:0.550.85,p0.001校正后相对危险:0.6795%CI:0.550.85,p0.001,LIFE研究科素亚更有效减少新发房颤,阿替洛尔(n=4182)氯沙坦(n=4298),WachtellKetalAmJCollCardiol2019;45:705-711,FogariR,etalJCardiovascPharmacol2019;47:4650,氨氯地平,氯沙坦,-2周,洗脱,0,BP,ECGHolter,Month,1,2,3,4,5,6,8,7,9,10,12,11,0,50mg(n=49),100mg(n=45),150mg(n=17),5mg(n=54),10mg(n=44),15mg(n=13),患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,FogariR,etalJCardiovascPharmacol2019;47:4650,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,FogariR,etalJCardiovascPharmacol2019;47:4650,房颤复发比例%,使用不同药物剂量房颤复发比例,FogariR,etalJCardiovascPharmacol2019;47:4650,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,5mg50mg10mg100mg15mg150mg,致死性和非致死性脑卒中,LIFE研究科素亚更有效降低房颤患者的脑卒中危险,WachtellKetalAmJCollCardiol2019;45:705-711,ARB预防房颤的可能机制,血流动力学效应减少心房牵拉降低左室舒张末期压力预防电重构直接作用于心房水平的离子流减轻交感神经的紧张性预防结构重构减少心房纤维化减少心房扩张和凋亡,.,LIFE研究氯沙坦相比阿替洛尔有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9%,1.7%,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔(n=22),氯沙坦(n=23),氯沙坦预防脑卒中的可能机制改善动脉结构,氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度,氯沙坦,阿替洛尔,12111098765,12111098765,M/L比(%),M/L比(%),治疗前治疗一年后,*对比治疗前和对比阿替洛尔治疗，P0.01M/L:中层宽度/管径,*,SchiffrinEIetal.Circulation2000;101:1653-9,治疗前治疗一年后,SchiffrinEIetal.Circulation2000;101:1653-9,*,*,对乙酰胆碱的最大反应(%),血压正常氯沙坦治疗前氯沙坦治疗一年阿替洛尔治疗前阿替洛尔治疗一年,100806040200,*相比血压正常者，P0.05相比氯沙坦治疗前和阿替洛尔，P0.05,氯沙坦预防脑卒中的可能机制改善动脉功能,氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少氧自由基合成,HornigBetal.Circulation2019;103:799-805,与内皮结合的EC-SOD*活性U/ml/min,基线,氯沙坦治疗4周,氯沙坦治疗4周后(n=17).,151050,P0.01,*EC-SOD：细胞外超氧化物歧化酶,治疗前(CVF=8.65%)治疗一年后(CVF=3.52%),治疗前(CVF=8.05%)治疗一年后(CVF=3.29%),DiezJ,Circulation002;105:2512-7,CVF(Collagenvolumefraction):胶元体积分数,氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少心肌纤维化,氯沙坦非AT1阻断带来的益处,抑制血小板聚集降低尿酸,氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子,研究显示，氯沙坦降低TXA2依赖性血小板激活降低血浆PAI-1水平提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN-NH2浓度,AdaptedfromGuerra-CuestaJIetalJHypertens2019;17:447452;ErdemYetalAmJHypertens2019;11:10711076;LevyPJetalAmJCardiol2000;86:11881192;FogariRetalCurrTherResClinExp2019;62:6878;KrmerCetalCircRes2019;90:770776;ChabielskaEetalJPhysiolPharmacol2019;49:251260.,氯沙坦EXP3179EXP3174结构4-氯-5-乙醛羧酸羟甲基咪唑类衍生物R1CH2OHCHOCOOHR2KHHAT1亲和力6.4201.3(109M/L),AdaptedfromSchmidtB,SchiefferBJMedChem2019;46(12):22612270;StearnsRAetalDrugMetabDispos2019;23(2):207215.,氯沙坦及其代谢物EXP3179和EXP3174,Cl,R1,N,N,N,N,N,NR2,氯沙坦代谢物EXP3179的抗炎和抗聚集作用,