（有机化学专业论文）eβ芳基β酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究.pdf

( e ) 毋芳基侈酰胺基丙烯酸酪的不对称氢化反应研究 中文摘要 中文摘要 光学纯度的争氨基酸是种重要的手性合成切块，可用于合成伊多肷、争内 酰胺类的抗生素，还可用来合成很多重要的手性药物。鉴于争氨基酸具有非常广 泛的应用价值，对伊氨基酸的合成研究已经引起了人们的广泛关注。 最近有文章报道谖嚼了以往关予合成e 型争氨基酸的脱氢衍生物酶方法是错 误的。本论文在有关文献综述基础之上，实现了e 型芳香族伊氨基酸的脱氢衍生 物的合成。并对其在r u ( o c o c h 3 ) 2 ( r ) b i n a p 作用下的不对称氢化反应进行了研究。 薹。改进t ( e ) - p - 芳基移酰氨基丙烯酸酯的合成方法。 2 考察了r u ( o c o c h 3 ) 2 ( r ) - b i n a p 】作用下饵) 移芳基毋酰氨基丙烯酸酯的 不对称氢化反应。研究了溶剂体系、氢气压力、反应湓度、催化剂的用堂等因素 对反应的影响。发现r u ( o c o c h 3 ) 2 ( r ) 一b i n a p 对该反应具有很好的催化活性，但 是反应的对映选择性中等，e e 值可达8 0 。 3 研究了烯丙基溴化钐试剂与a t - - - 卤代酮的反应，得到了一种多官能团化 合物：劳羟基劳烯丙基缩醛。这一新方法具有操作简单、反应产率高、一锅法等 优点。 关键词：伊氨基酸、催化加氢、烯丙基溴化钐、多官能团化合物 作者：刘晓丹 指导教师：张松林教授 e n a n t i o s e l e e t i v eh y d r o g e n a t i o no f 夕- a r y l - s u b s t i t u t e d ( e ) - p - a c e t y l a m i n o a c r y l a t e a b s t t a c t e n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o no f ? - a r y l s u b s t i t u t e d ( e ) - p - a e e t y l a m i n o a c r y l a t e a b s t r a c t e n a n t i o m e r i c a l l yp u r ep - a m i n oa c i d sa r ei m p o r t a n tc h i r a lb u i l d i n gb l o c k sf o rt h e s y n t h e s i so f f l - p e p t i d e s ，f l - l a c t a ma n t i b i o t i c s ，a n dm a n yo t h e ri m p o r t a n tc h i r a ld r u g s f o r t h e s er e a s o n s ，e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so ff l - a m i n oa c i d sh a sa t t r a c t e de x t e n s i v e i n t e r e s t r e c e n t l y , t h es y n t h e s i sp r o c e d u r eo fp - a r y l s u b s t i t u t e d i 伊a c e t y l a m i n o a c r y l a t e h a sb e e np r o v e dw r o n g a f t e rc o n s u l t i n gal o to fl i t e r a t u r e s ，t h i sp a p e rm a i n l yr e a l i z e d t h es y n t h e s i so fp - a r y l - s u b s t i t u t e d 毋a c e t ) r l a m i n o a c r y l a t e ，a n dw ea l s os t u d i e dt h e h y d r o g e n a t i o n o f p - a r y l s u b s t i t u t e d 一p a c e t y l a m i n o a c r y l a t e s c a t a l y z e db y r u ( o c o c h 3 ) 2 ( r ) - b r n a p 1 w ei m p r o v e dt h es y n t h e t i cm e t h & to f f l - a r y l s u b s t i t u t e d 毋a c e t y l a m i n o a c r y l a t e s 2 w eh a v e i n v e s t i g a t e d t h e h y d r o g e n a t i o no f ? ：- a r y l - s u b s t i t u t e d 固毋 a c e t y l a m i n o a c r y l a t e sc a t a l y z e db yr u ( o c o c h 3 ) 2 ( r 归i n a p t h e i n f l u e n c eo ft h e r e a c t i o ns o l v e n t ，t h ep r e s s u r eo fh 2 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt h el o a d i n go fc a t a l y s to n t h er e a c t i o nw a ss t u d i e di nd e t a i l t h er e s u l ts h o w e dt h a tr u ( o c o c n 3 h ( r ) 一b i n a p h a sg o o dc a t a l y t i ca c t i v i t yt ot h i sr e a c t i o n ，b u tt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo fc a t a l y s t sw a s m o d e r a t e ，w h i c hu pt o8 0 e e 3 w es t u d i e dt h er e a c t i o no fa l l y l s a m a r i u mb r o m i d ew i t hq c # - d i h a l ok e t o n e s t h e p r o d u c t o ft h i sr e a c t i o ni sa t y p e o fm u l t i f u n c t i o n a lc a r b o n c o m p o u n d s ： 仅一h y d r o x y a - a l l y l a l d e h y d ea c e t a l s t h i sm e t h o dh a st h ea d v a n t a g eo ft a k i n gp l a c ei n o n ep o t ，a tr o o mt e m p e r a t u r ea n di nh i 曲y i e l d s k e y w o r d s ： - a m i n oa c i d s ；c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ；a l l y l s a m a r i u mb r o m i d e ； m u l t i f i m c t i o n a lc a r b o nc o m p o u n d s w r i t t e nb yl i ux i a o d a n s u p e r v i s e db yz h a n gs o n g l i n i i 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏 州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本 声明的法律责任。 研究生签名：社日 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论 文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论 文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论 文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的 保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的 全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：童) 盎丑 e l 期：竺2 ：三：竖 ( e ) - p - 芳基- # - 酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 序言 序言 长期以来伊氨基酸及其衍生物因为其独特的生理活性和在制药领域的重要应 用已经受到广泛的关注。研究发现伊氨基酸是许多含有抗生素、抗真菌剂和其他 药物成分的天然药物的重要组成部分，可用于合成抗癌、治疗艾滋病及降血压的 药物。有些伊氨基酸本身就具有重要的生物活性，另外伊氨基酸还可被引入到肽 类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物体内的稳定性和活性，提高多肽对酶 降解作用的抵抗力。鉴于伊氨基酸具有非常广泛的应用价值，对伊氨基酸的合成 研究同样也引起了人们的广泛关注。文献已经报道过很多卢一氨基酸的合成方法， 其中对伊氨基酸的脱氢前体的不对称催化加氢是最简单高效的合成伊氨基酸的方 法之一。 近年来芳香族的伊氨基酸的合成研究也引起了化学工作者的广泛关注，但主 要都是针对z 构型的底物。由于e 构型芳基i 伊酰氨基丙烯酸酯与z 构型的相比 分子内没有氢键，所以我们推测它更容易进行催化氢化反应并且能够取得到更好 的对映选择性。目前为止能够高效的催化e 型伊芳基j 伊酰氨基丙烯酸酯不对称氢 化反应只有德国的h e l l e r 小组用的r h e t - f e r r o t a n e 体系，但这种配体较昂贵。如 果能利用已经工业化生产的、廉价的配体b i n a p 来实现e 型伊芳基i 伊酰氨基丙烯 酸酯的高对映选择性的合成的话，就可大大降低生成成本，使伊氨基酸的工业化 生产成为可能，有重要的实际意义。同时，研究了烯丙基溴化钐试剂与ga t - - 卤 代酮的反应，得到了g g - 羟基仿烯丙基缩醛，提供了一种简便的合成多官能团化合 物的新方法。 ( e ) 毋芳基? 伊酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 第一部分( e ) 够一芳基- f 一酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化 反应研究 1 引言 第一章文献综述 长期以来伊氨基酸及其衍生物因为其独特的生理活性和在制药领域的重要应 用已经受到广泛的关注。自然界构成蛋白质的天然氨基酸均为仅一氨基酸，它们的 母体结构式为h 2 n c h 2 c o o h 。与之相对照，伊氨基酸的母体结构式为 h e n c h 2 c h 2 一c o o h 。与a 氨基酸相比，伊氨基酸分子中氨基和羧基之间多了一 个亚甲基，氨基酸亚甲基上的氢可以被各种侧链取代基所取代，这就使伊氨基酸 比仅氨基酸具有更多的结构多样性。 研究发现伊氨基酸是许多含有抗生素【l 】、抗真菌剂口捌、细胞毒f 4 ，和其他药物 成分【5 蛔的天然药物的重要组成部分，可用于合成抗癌、治疗艾滋病及降血压的药 物。这类药物包括抗生素【7 - 8 】、伊内酰化抑制剂 9 1 、人体白血球弹性蛋白酶抑制剂【1 0 】 和胆固醇升高抑制剂【l l 】等等。另外，有些伊氨基酸本身就具有重要的生物活性【1 2 。1 3 1 ， 如2 苯基3 氨基丙酸是青霉素伊优卡因( b e t a c i n e ) 的侧链，同时其乙酯衍生物又 具有神经活性【1 4 1 。s c h e m el 中就是一些含有伊氨基酸或其衍生物结构的抗生素或其 他药物【1 5 。2 3 1 。 伊氨基酸也可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物体内的稳 定性和活性，提高多肽对酶降解作用的抵抗力。研究表明某些肛氨基酸形成的伊 肽也可形成稳定的二级结构，并具有潜在的功能，近年来引起人们的关注【2 4 。2 6 1 。 o m e 卧汴 a d d a 刳h 2 m e s 旷i n hc o f ) c 叫， 。 e m e r i a m i n e c i s p e n t a c i n 2 ( e ) 印- 芳基侈酰胺基丽烯酸酯的不对称氢化反戚研究 第一部分 a m a s t a i n 2 争氯基酸的合成研究进展 s c h e m e1 t a x o l o j a s p l a 稚o 髓d e 由于上述领域对予特定结构粉氨基酸的需求，促使人们不断开发有效的，特 别是高立体选择性的合成这类化合物的方法。对于伊氨基酸的不对称合成研究最早 开始于2 0 世纪8 0 年代初，逶过化学工作者的不懈努力，已经找到了很多种合成伊 氨基酸的方法【2 7 矗9 】。下面我们就简单的介绍一下近年来不对称合成伊氨基酸的一般 方法和最新进展。 2 1 绞氨基酸作底物 2 1 1a m & e i s t e r t 反应 利用光学纯的天然坟一氨基酸为起始原料，通过a r n d t - e i s t e r t 反应，可方便地将酗 氨基酸转化为增加一个碳的网系物莎氨基酸。 s e e b a c h 报道将n - b o c 保护的仅一氨基酸与氯甲酸乙酯在三乙胺作用下转化为混 合酸酐，再与重氮甲烷作用得到痿重氮酮，经w o l l 踵排得相应的伊氨基酯阉。离 于w o l l 踵排反应的构型保持，因此从光学纯的坟氨基酸可以得到相应的光学纯的 伊氨基酸( s c h e m e2 ) 。 3 瓣h 俐洲 叉【v o h 拜 ( e ) 毋芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 p n hh 些端芦一h n 2c h 2 n 1 1 ，h o p = b o e o r c b z o i ne u k v n l i g ，h m t e 6 hp n2 o rc a t p h c o i , g n 几 一 、 i ne k n ，m e o h “ 8 8 - 9 8 y i e l d s c h e m e2 o m e 尽管a m d t e i s t e r t 反应非常适合制备伊取代或a 取代的伊氨基酸，但由于银 催化剂价格昂贵、剧毒试剂c h 2 n 2 很难处理等原因，使得此法不适用于大量合成。 2 1 2 用天冬氨酸、天冬酰胺及其衍生物合成伊氨基酸 天冬氨酸、天冬酰氨及其衍生物因本身具有肛氨基酸的结构，也常被用于合成 结构新颖的伊氨基酸。 s e e b a c h 等发展了一种称为“手性中心自生( s e l f - r e g e n e r a t i o no fs t e r e o g e n i e c e n t e r s ) ”的方法【3 l 】。它是将手性起始物的立体化学信息暂时转移到一个分子内的 辅助基团，接着的反应中原先的手性中心先消失然后再生成，而在新生成手性中 心时，立体化学由分子内暂时的辅助基团控制。例如，j u a r i s t i 等利用( 固天冬酰氨 为起始原料先与异丁醛作用，再用苄基和甲基分别保护氨基及羧酸形成手性环状 亚氨酸酯，进一步高非对映异构选择性地烷基化，其产物在较温和条件下即可脱 保护得到高光学纯度的肛二取代的伊氨基酸【3 2 1 ( s c h e m e3 ) 。 h h 1 ) ( c h 3 ) 2 c h c h o - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 ) b z c i o o h 1 ) l d a t h f - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 ) r x 2 2 伊氨基酸作底物 2 2 1 伊氨基酸的分离 o o h s c h e m e3 4 三毛 ( e ) j 伊芳纂毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 一种传统的分离羧酸的井消旋混合物的方法是通过手性碱将其转化为非对映 的盐，蒋根据它们在适当的溶剂中的溶解度不同来进行部分结晶将其分离( s c h e m e 4 ) 。但是这种方法存在很多弊端：需要化学计量量的手性试剂、需要昂贵且危险的 辅助物质如正丁基锂来通过去质子化而活纯化学计量试剂、反应在约一7 0o c 豹低温 进行、另外多步的部分结晶耗时较长，且过程繁琐【3 3 1 。 2 9 - o h + p & 一 n 暑h m e s c h e m e 4 ，以， 曾h 2 曰 r 入人+ m e 2 2 2 酶催化拆分伊氨基酸 酶拆分方法也被用于制备对映体纯魄争氨基酸，该方法主要是基于脂肪酶或酯 酶对于酯、酰胺的不对称催化水解或对于醇、胺的催化转酯化反应。但这种方法 并不常用，主要是因为常用于分离a 一氨基酸的酶有它的专一性，对伊氨基酸的选择 性不好。 w u t s 等报道从苯甲酰乙酸乙酯合成紫杉醇t a x o l 侧链( 2 r ，3 s ) 1 羟基- 2 苯基 - 2 氨基丙酸异丁酯。其关键步骤之一就是对消旋体氯乙醇衍生物的酶催化水解。 通过对多种商品化酶的筛选，发现酶m a p 1 0 对该化合物的拆分效果最好刚( s c h e m e 5 ) 。 p 人人e 。一p s y n a n t i ：4 1 1t o9 1 1 磐h 2q _ i i i p h o b u 。 s c h e m e 5 c l s y n a n t i ：9 9 1 1 9 0 e e ) 毋芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 2 3c u r t i u s 重排 如果能通过c u r t i u s 重排将丁二酸酯中的一个碳官能团转化为氨基官能团，那 么丁二酸酯衍生物将是一种理想的不对称合成伊氨基酸的前体【3 5 】( s c h e m e6 ) 。 r ，。l o _h p j o s c h e m e6 2 鲁= p h n o r 2 s i b i 和d e s h p a n d e 报道了在丁= 酸的一端接上叔丁基，另一端接上手性辅剂， 控制烷基化区域选择性地仅在叔丁酯的伊位发生，反应具有很好的非对映异构选 择性。然后再选择性地水解丁二酸中一个酰胺或酯，将所得羧基通过c u r t i u s 重排 转化为胺基，即可分别得到a 取代或伊取代的伊氨基酸d q ( s c h e m e7 ) 。 p h t b u n a h m d _ s r b r x c ro 8 - 9 7 d e 6 0 - 8 3 y i e l d t b u x 杆。h 器x 帅一咐￥啪。c 6 6 - 6 9 y i e 滔 c o 扁蠹器a f 2 4c - n 双键的加成 2 4 + l 烯醇化合物与亚胺的不对称加成 在手性辅基的存在下由碳亲核试剂对c - n 鄹( 键化合物的加成形成伊氨基酸中 的手性中心。这类反应中有烯醇酯与亚胺的m a n n i c h 反应等。 近年来，在不对称合成中用亚砜傲手性助荆已经取得了很大的成就。d a v i s 课 6 l 肼 v o c 巧一 谢 ， o 阪篡|竺燃c q l 蜘赶徽 力 啪1 茹、r 络 7 州 s + 踺器 v o 小 1 r ( e ) ? 伊芳基仁酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反_ 应研究 第一部分 题组已经利用这种方法成功的制备了伊氨基酸警粥( s c h e m e8 ) 。 甲甲 s 於r p b l c h 3 c 0 2 m e n a h m d s 拿h 除龃 i 曾h 2 p 狮丛p c 0 2 m e 9 8 d e 。8 4 y i e l d 警h p 7 4 d e 8 0 y i e l d s c h e m e 8 t f a - - - - - p 2 m ee t o h ， 最近b a d i a 等报道了以 $ - ( + ) 一p s e u d o e p h d r i n e 作为手性辅基形成的酰胺，在 l d a 作用下形成的手性烯醇酯对贬胺进行亲核加戒，高选择性、高收率地得至u ( 2 r ， 3 s ) 优伊双取代的伊氨基酸【3 8 】( s c h e m e9 ) 。 l? h 1 n f p h o 2 监l i c 全r 篁e 姜q 塞u 盟i r i ( 5v l ” 2 ) r c h = n p 黼p n h o p m p 。 ( p m p ：p - m e t h o x y p h e n y l ) ) 4m o l t lh 2 s 0 4 璺i q 颦凸皇。 2 ) m e o h 。h 2 s 0 4 s c h e m e 9 r n h o p m p 翘e 2 4 2 甲硅烷基烯醇化合物与距胺的不对称加成 正如前面所述，不对称的m a n n i c h 反应是一种非常有效的立体选择性制备伊 氨基酸的方法。但是，到冒前力止，这种方法的研究仍停滞不前，主要有两方蘑 的原因：一是皿胺的弱亲电性，= 是亚胺容易经过脱质子化作用生成烯胺。一种 改进的方法是阁取代的烯醇化合物如甲硅烷基烯醇作为亲核试剂。 p a l o m o 等耀悠) - c a m p h o r 樟脑俸为手性辅基，与乙炔作用形成化合物，在 7 o耋篡一 ( e ) 毋芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 l d a 作用下形成的烯醇醚与亚胺类似物作用，表现了很高的非对映选择性。其产 物易于脱掉手性助剂片段得到高光学纯度l 够氨基酸，并可高收率回收手性助剂【3 9 】 ( s c h e m e1 0 ) 。 o s m e 3 p - t o l 0 2 s 艾r 1 ， 。 m e 31 竺! 尘! 里! ! ! 旦塑皇- m e c n h 2 0 。0o c h o r s c h e m e1 0 2 4 3r e f o r m m s k y 试剂与亚胺的不对称加成 r e f o r m a t s k y 试剂与席夫碱的亲核加成是另一种合成伊氨基酯或p - 内酰胺的常 用方法。 u k a j i 课题组成功的将这种方法应用到伊氨基酸的合成中，值得注意的是在反 应中加入少量的水可以提高e e 1 直1 4 0 ( s c h e m e1 1 ) 。 b r m g b r m g 步p r 2 - p r r 1 = h o r o m e r 3 0 8e q u i v h 2 0 4 2 0e q u i vi c h 2 c 0 2 t - b u s c h e m e1 1 8 r 9 3 - e e ( e ) 毋芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 2 4 4 碳亲核试剂与硝酮或肟的不对称加成 碳亲核试剂与硝酮或肟的不对称加成是另一种制备光学纯度的伊氨基酸的方 法。因为硝酮更加稳定且原料易得，该法可以代替氨的m a n n i c h 反应。 m u r a h a s h i 等最近报道了烯醇硅缩醛对于硝酮在手性t i ( i v ) 催化剂作用下的加 成反应，获得较高的对映选择性【4 ( s c h e m e1 2 ) 。 c a t a l y s t ： p h c h 3 7 8o c 足0 s c h e m e1 2 2 5 共轭加成 亲电试剂和a , f l - 不饱和羧酸衍生物的共轭加成是一类应用价值很高的立体选 择性合成氨基酸的方法【4 2 奶1 。利用这种方法可以通过三种途径来实现不对称还 原：1 ) 手性氨合与受体的加成；2 ) 氮亲核试剂与手性受体的加成；3 ) 不对称催 化( s c h e m e1 3 ) 。 z k r 一 z2a c h i r a lt e m p l a t e z 叉办r 嚆慧 z2a c h i r a lt e m p l a t e z 人足 x c k r x c 人足x c 人办r 灿x c 人天 x c ：c h i r a fa u x i l i a r y z = x c z = x c 酹 文人 k ( e ) j 伊芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 2 5 1 手性亲核试剂的非立体选择性共轭加成 最近，通过手性金属氨的共轭加成来不对称合成氨基酸的方法已经引起了 不少研究组的关注。从以下几种手性氨制得的锂氨已经广泛的应用于合成伊氨基 酸中( s c h e m e1 4 ) 。 i p h n p h h t m s i p h 人科 m e s c h e m e1 4 i p h 厶n j t m s h h 马大为等利用对映体纯的n - 苄基一口- 甲基一苄胺锂盐与a , p - 不饱和酯加成得到伊 氨基酸( 酯) 中间体，再经衍生合成了一系列光学活性的台- - p _ 氨基酸片段的生物活性 分子和天然产物m 1 ( s c h e m e15 ) 。 m e 只1 i 一矿r c 啷1 一m ) c 三 一i h s c h e m e1 5 h 2 5 2 非手性胺的非对映选择性共轭加成 非手性亲核试剂与手性受体的立体选择性1 ，4 - 力口成也受到很多科学家的关注。 c o s t a 等将手性酯与b n n h 2h l ：1 ) ：戎，以9 0 的收率得到伊氨基酯( s c h e m e1 6 ) 。 3e q u i v o m e b n n h 2n e a t - 4 0o c 3d s c h e m e1 6 l o m e 8 5 d e ，9 0 y i e l d ( e ) 伊芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 2 5 3 胺的对映选择性共轭加成 尽管文献已经报道过很多氨的非立体选择性共轭加成的例子，但高效的对映 选择性合成伊氨基酸仍然是一项非常具有挑战性的研究方向，只是最近几年在这 个领域才取得了重大突破。 利用b n n h o h 高的反应活性，s i b i 和l i u 找到了一种非常高效的b n n h o h 和 吡咯酮衍生的烯酮化合物共轭加成制备卢氨基酸的方法。他们首次用催化量的手 性l e w i s 酸制得较高光学纯度的伊芳基节氨基酸衍生物【4 q ( s c h e m e1 7 ) 。 6 k ， 2 2e q u i vb n n h o h ，6 0o c 0 3e q u i vm g ( c 1 0 4 ) 2o rm g1 2 p h h 2 p d h 。人足 - - - - - - - - - - - - i j! h o 一) v u p t 0 9 6 e e a r p h s c h e m e1 7 最近s i b i 又报道了利用催化量的手性l e w i s 酸促进的对映选择性共轭加成制 备伊氨基酸的衍生物的实例。反应的化学收率很高，e e 值达到了9 7 ，值得注意 的是，通过改变l e w i s 酸的种类可以得到不同构型的产物【4 7 1 ( s c h e m e1 8 ) 。 叉办r 0篇3e q 蹴u i vm g 恙b r 2 u g a n d 2 从：一h a h o b n 少叭h 。+ b n 队n 、 s c h e m e1 8 2 6 氨羟基化 烯烃的s h a r p l e s s 不对称氨羟基化是一类对映选择性合成n 一保护的氨基醇的方 法【4 8 - 4 9 。如果反应底物是伊不饱和酯，那将生成一类非常有用的化合物- j 颐a 羟基毋氨基酸，它是构成许多有生物活性化合物的重要的药效团。反应在醇一水混 合溶剂中进行，并加入催化量的k 2 0 s 0 2 ( o h ) 4 和生物碱配体( s c h e m e19 ) 。 ( e ) - p - 芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 r 1 a v r 2 r ( d h q ) 2 p h a l r s c h e m e1 9 o h ( 2 s ，3 r ) r 2 2e s t e r n h p 二r 2 - ： o h ( 2 r 。3 s ) r 22 e s t e r 伊不饱和酯的氨羟基化法制备a - 羟基毋氨基酸已成功的应用于许多天然药 物的合成中，例如下列化合物都是由此法制备的( s c h e m e2 0 ) 。 n h r p h 人丫c 0 2 - p o h 主 三 o h n h r 喜 m 丸2 岫u 三 o h 0 2 e t b n r h n o c 0 2 r 1 o h s c h e m e2 0 o h 0 2 e t 其中最典型的例子是用s h a r p l e s s 试剂大规模的制备紫杉醇的侧链【5 0 1 。由异丙 基肉桂酸为底物，经两步得到目标产物，收率为6 8 ，e e 值为9 8 ( s c h e m e2 1 ) 。 phc咿石t-b磊uoh瓦h丽20(1而：1)12 0：g 揣m o ”1 训缁潲谢h 烈a l n h a c _ n h h c l p h c 附p r 业p h 2 h 6 h o h 7 佻9 9 e e 辫孑瑟鼎d s c h e m e2 1 2 7a , f l - 不饱和酯或氰的还原 2 7 1 催化氢化 羧酸或氰的衍生物的不对称催化氢化是另一条制各光学活性的p 氨基酸衍生 1 2 ( e ) - p - 芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 物的重要途径。应用手性催化剂进行不对称诱导合成伊氨基酸是具有挑战性和潜在 应用价值的方法。虽然这方面的研究有相当大的难度，但是在近年来也有了若干 突破性的进展。 张绪穆等报道具有o 对称的手性双磷配体与铑的络合物对伊乙酰氨基丙烯酸 酯进行催化氢化，可高对映选择性地获得伊氨基酸衍生物【5 l 】( s c h e m e2 2 ) 。 a c h n = 一 o ra c h n 一c o o r a o o m e 甜尸 e z ；h 三 p p h 2 ( r 。r ) - b i c p m et l m o l u e o l n e 掣儿a r t “ a h 2p r e s s u r e 4 0p s i 。e 2 9 4p s i z 州 一一c o o m e r = a l k y l 。9 0 - 9 9 e e r = p h 6 5 - 6 6 e e s c h e m e2 2 ( r ，r ) - m e - d up h o s h e l l e r 等发现了在反应体系中加入极性溶剂( 例如甲醇) 可以加速( z ) - p - 氨基 丙烯酸酯的氢化【5 2 1 。催化量的e t - d u p h o s r h 可以使e 型和z 型的异构体以9 7 的 e e 值全部转化为伊氨基酯，降低氢气的压力可以提高反应的对映选择性( s c h e m e 2 3 ) 。 a ：n 。a ，艺： 伽e 竺! 塑坐，删n 、一。，j c o o m e m e ：、o o m e 删h m e 焉焉“_ i ， 。 ( e ) - i s o m e r ( z ) - i s o r n e r 。1 2 , ”“ ( s 。s ) 一e t o u p h o s s c h e m e2 3 最近，张绪穆等合成了一种新型的双膦配体( d - b i n a p o ) 用于对映选择性氢化 ( e ) 仁芳基侈酰胺基蹰烯酸酯的不对称氮化反应研究第一部分 伊芳基取代的3 ，氨基丙烯酸酯【翻。在b i n a p 的骨架的3 ，3 位引入大体积的芳基基 匿是关键的，这样可以增加配体的刚性，从面使选择性大大提高。利用催化量的 双膦配体的铑络合物，可以使很多伊芳基毋氨基酸酯以较高的e e 值催化氢化 ( s c h e m e2 4 ) 。 触一e 。鞠e e f z 8 0p s ih 2 e t o h 5 0o c 毽l - l a c a ，人c 。e 2m o 门毛”r u ” 三r 磐x 隔y l y 黹l a m u p 幻9 9 e e ( = ) ud 譬譬物 l i g a n d s c h e m e2 4 h 2 h 2 2 7 2 还原氮基化 最近报道的另一类合成光学纯度的伊氨基酯及其衍生物的方法是还原氨基化。 c o h e n 课题组利雳类似盼方法大规模的合成了争芳基氨基酯【绷。在甲苯作 溶剂、6 5o c 及减压条件下，加热相应的酮酯和氨得到烯胺，这样水分被除去，避 免产生所有可能的氨副产物。接着催化氢化烯胺得到产物的e e 值为 9 8 e e ( s c h e m e2 5 ) 。 a ，l 呲m n m e 0 2 c a c 。，。o h t o 1 。u 。e n e 6 5o c r e d u c e d p r e s s u r e 1 4 0 m e ( e ) - 伊芳基- 肛酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 n h 2 s c h e m e2 5 9 8 e e 综上所述，伊氨基酸是一类有重要用途的化合物，其立体选择性合成具有挑战 性。尽管在近十年来已经有许多的合成方法报道，但真正高效，高立体选择性的 方法仍然是有限的。特别是立体选择性地合成多取代( a - 取代、伊取代沙氨基酸仍 是没有很好解决的问题。因此，伊氨基酸的不对称合成为有机合成方法学研究提供 了有意义且具有挑战性的课题。 ( e ) 伊芳基毋酰胺基丙烯酸醑的不对称氢化反威研究第一部分 第二章结果与讨论 + 立体选择性合威萨氨基酸及其衍生物的方法有很多种，每种方法都有它的优点 和不足之处。所以寻找一种高效、高选择性、易于操作、廉价的合成肛氨基酸的方 法仍是今后努力的方向。用乎性催化剂对肛氨基酸的脱氢前体的不对称催化氢化是 霹前最篙单高效的合成多氨基酸的方法之一。 到麟前为止，科学家已经合成出了多种膦配体将其与金属r h 或r u 配位后应用 于催化伊脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应中【s 1 - 5 3 , 5 8 6 9 ( s c h e m e1 ) 。 一0 0 刚一一0 。刚 泸一 近年来芳香族的争氨基酸的合成研究也弓l 起了化学工作者的广泛关注，但主要 都是针对z 构型的底物。由于e 构缈芳基? 伊酰氨基丙烯酸酯与z 构型的相比分予内 没有氢键，所以我们推测它更容易进行催化氢化反应并且能够取得到更好的对映 选择性。嚣前为止能够高效的催化e 型争芳基酰氨基丙烯酸酯不对称氢化反应只 有德国的h e l l e r d 、组用的r h e t - f e r r o t a n e 体系，但这种配体较昂贵。而在现有的众 多不对称催化荆q b n o y o r i 实验室合成的r u ( o c o c h 3 ) 2 ( r ) 一b i n a p 】催化剂对p 烷基 酰氨基丙烯酸酯的催化效果较好并且已经应用到7 z 型p - 苯基毋酰氨基丙烯酸 酯的催化氢化中。因此我们选择了用r u ( o c o c h s ) 2 ( r ) - b i n a p 作为催化剂，希望 其对( e ) 谬芳基争酰氨基丙烯酸酯进行不对称催化氢化时能够取得较高的对映选 1 6 ( e ) j 伊芳基争酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 择性。 1 ( e ) 毋芳基修酰氨基丙烯酸酯的合成 通过文献的阅读注意到：文献报道的制备伊芳基i 伊酰氨基丙烯酸酯的方法， 得到的产物中，除了z 型异构体，还有副产物c 一酰化的化合物和一个被认为是“e 型” 异构体的化合物。后来经h e l l e r , j 、组证实这个被称为“e 型”异构体的化合物分离后 经x 单晶衍射分析明确的表明它实际上是n ，n 二酰化的产物。所以，首先我们课 题组根据原有文献，通过对反应条件的进一步优化和筛选合成了一系列( e ) 母芳基 ? 伊酰氨基丙烯酸酯。 器尊戈眦+ 萍眦 z e + 弋呲 h ，n c o o m e b y p r o d u c t s c h e m e 2 1 1 伊芳基毋氨基丙烯酸酯的合成 首先我们用芳香酮为原料，按照下述反应路线合成了一系列的伊芳基毋酰氨 基丙烯酸酯( s c h e m e3 ，t a b l e1 ) 。 a ，足篇馨a ，从 s c h e m e 3 1 7 n h 4 0 a e m e o h ( e ) 毋芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 t a b l e1 s y n t h e s i so f p - a r y is u b s t i t u t e d - a m i d o a c r y l a t ee s t e r s 4i s o l a t e d y i e l d 从t a b l e1 中，我们发现苯环上的不同取代基对此反应的收率没有明显的影响， 对于杂芳环底物也可以得到相应的产物，但反应时间相应的需要延长。 1 2 ( e ) - 譬- 芳基毋酰氨基丙烯酸酯的合成 通过对酰化反应条件进行优化，我们得到了合成( e ) 毋芳基妒一酰氨基丙烯酸酯 的最佳条件：以苯为溶剂、以吡啶为碱、反应温度为0o c 、底物乙酰氯口比啶为1 ：4 ：4 。 = h筮虬盟甜： = ，h 2 0 0 m e 上耽二n h a e s o l v e n t c 。m e a c h n 7p h v 。1 1 ( e ) - 4 a 5 a s c h e m e7 t a b l e5 a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no f f l - a r y l s u b s t i t u t e d ( e ) - p - a e e t y l a m i n o a c r y l a t e si nd i f f e r e n ts o l v e n t s ! 竺竺竺! 竺竺：竺! 竺星三墨 1m e o h4 83 0 2 7 0 4 ( r ) 2e t o h4 83 1 2 3 4 5 6 c h 2 c 1 2 t h f e t o a c t o l u e n e 4 8 4 8 4 8 4 8 3 2 1 t r a c e 1 6 5 t r a c e 7 0 1 ( r ) 5 9 9 ( r ) 5 3 1 ( r ) 4i s o l a t e d y i e l d ot h e e ev a l u e sw e r ed e t e r m i n e db yh p l ca n a l y s e so nad a i c e lc h i r a l c e lo d hc o l u m nw i t h h e x a n e e t h a n o lm i x t u r ea st h ee l u e n t 。t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n sw e r ed e t e r m i n e db yc o m p a r i n go p t i c a lr o t a t i o n sw i t hr e p o r t e d v a l u e s 从上表可以看出，在相同的条件下，不同的溶剂对不对称反应的效果及对映 选择性有很大的差别，经比较后，选用甲醇作为反应溶剂。 3 3 温度对反应的影响 我们以甲醇为溶剂，选用催化剂a ，在氢气压力为1 0b a r , 催化剂用量为1 0 m 0 1 时，考察了温度对氢化反应效果的影响( t a b l e6 ) 。 ( e ) j 伊芳基毋酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应研究 第一部分 t a b l e 6 a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no f 伊a r y l - s u b s t i t u t e d 皿) - f l - a c e t y l a m i n o a c r y l a t e su n d e rd i f f e r e n tr e a c t i o nt e m p e r a t u r e 8i s o l a t e d y i e l d bt h e e ev a l u e sw e r ed e t e r m i n e db yh p l ca n a l y s e so nad a i c e lc h i r a l c e lo d 。hc o l u m nw i t h h e x a n e e t h a n o lm i x t u r e 勰t h ee l u e n t 。t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n sw e r ed e t e r m i n e