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胰腺癌的转化性研究,中山大学附属第三医院肿瘤内科陈展洪2019年10月19日,生长信号的自给自足、逃避生长抑制因子、避免免疫摧毁、无限复制的潜能、炎症恶性转化、诱导侵袭及转移、诱导血管生成、基因组不稳定和突变、细胞死亡的抵抗、细胞能量异常,Science：胰腺癌的核心信号通路,胰腺癌的克隆进化：折回倒置基因重排,Nature：Campbell对13例胰腺癌患者的原发灶和转移灶进行了全基因组测序个体间的基因重排在数量和类型上都存在重大差异胰腺癌存在特殊的基因重排模式：折回倒置折回倒置的发生机制可能是端粒酶失活导致断裂融合机制（breakage-fusion-bridgemechanism）的不断激活几乎发生在所有的胰腺癌的病灶中，很可能是胰腺癌进展的一个重要驱动因子,胰腺癌的恶性转化过程是长期的,Nature：ShinichiYachida对7例胰腺癌患者原发灶和转移灶的全基因组测序的研究发现原发灶中不同区域的肿瘤细胞存在向不同器官转移的亚克隆，并基于以上数据建立了胰腺导管细胞恶性进化的数学模型。指出从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间,胰腺癌肿瘤微环境,胰腺癌不同于其他肿瘤，在癌组织中，肿瘤细胞、炎症细胞和胰腺星状细胞（pancreaticstellatecells，PSCs）存在于致密的结缔组织基质中，胰腺癌基质较多，乏血供，氧气和药物达到肿瘤组织不足，因此对化疗及抗血管生成药物效果差。Olive等在胰腺癌的小鼠模型中，通过IPI-926抑制了Hedgehog信号通路，减少了基质的形成，增加了血管生成，使更多的吉西他滨能够进入肿瘤组织，在短期内提高了疗效,小结,胰腺癌的发生发展是个长期过程，是遗传物质及表遗传物质不断积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化过程。胰腺癌KRAS、Hedgehog和Wnt信号通路为核心通路胰腺癌进化过程的基因突变有较大个体差异，存在折回倒置基因重排特殊形式,小结,数学模型推算从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间，转移发生在晚期。寻找早期诊断的指标很有意义。肿瘤微环境十分重要:减少基质、增加血管生成？,早期诊断标志物的研究,疗效预测及预后标志物的研究,治疗策略：改变杀灭肿瘤细胞为主的策略，注重对微环境的治疗,免疫治疗：CD40激动剂,CD40是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员之一，CD40激活被认为是启动T细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的关键步骤Science：吉西他滨联合CD40激动剂治疗21例患者，4PR，11SD，PFS为5.6m，OS7.4m动物实验显示并非T细胞或吉西他滨起作用CD40激活的巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，促使肿瘤基质损耗，引起肿瘤细胞死亡。再次证实微环境的重要性,通过积极支持治疗改善恶病质，可能改善预后,小结,晚期胰腺癌的生存期延长十分有限，深入地研究胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移机制能够为治疗带来新的希望早期诊断的指标：多但无实际临床应用价值,希
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