唐山工业职业技术学院毕业论文-二氟丙酰胺类化合物的合成与研究

1 唐山工业职业技术学院 毕业设计 说明书 设计题目：, ,- -二氟丙酰胺类化合物的合二氟丙酰胺类化合物的合 成与研究成与研究 班级：石化石化1212 学生姓名：李李 x x 指导教师：杨杨 xxxx 完成日期：2010 年年 6 6 月月8 8 日日 2 毕毕业业设设计计评评阅阅 指 导 教 师 评 语 成绩：指导教师： 2010 年月日 评 阅 人 评 语 评 阅 人2010 年月日 3 毕毕业业答答辩辩成成绩绩 毕 业 答 辩 评 语 成绩答辩组组长 2010 年月日 毕业设计总评成绩 系主任： 2010 年月日 4 毕业论文（设计）毕业论文（设计） 诚信责任书诚信责任书 本人郑重声明：本人所呈交的毕业论文（设计） ，是在导师的指 导下独立进行研究所完成。毕业论文（设计）中凡引用他人已经发表 或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。 特此声明。 论文（设计）作者签名：胡志远 日期：2101 年 6 月 8 号 5 目录目录 摘要 Abstract 第一章绪论 1.1、引言 1.2、含氟化合物的特性 1.2.1、电子效应 1.2.2、类氢模拟效应 1.2.3、阻碍效应 1.2.4、脂溶性渗透效应 1.3、含氟化合物的分类 1.4、含氟化合物的合成 1.5、国内外研究状况 第二章实验部分 2.1、实验主要仪器和试剂 2.1.1、主要仪器 2.1.2、主要原料 2.13、常规试剂 2.2、主要合成路线的选择 2.3、合成工艺的研究 2.3.1、4-（氯甲基）-吡啶盐酸盐（B）的合成 6 2.3.2、2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成 2.3.3、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成 2.3.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)的合成 2.3.5、2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺(D)的合成 2.4、实验操作 2.4.1、2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成 2.4.2、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成 2.4.3、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)的合成 2.4.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-丙酰胺(D)的合成 第三章结果与讨论 3.1、实验注意事项 3.2、实验总结 参考文献 附录 致谢 7 摘摘要要 通过大量文献的查阅与分析、 合成路线的设计与优化和最终合 成路线的确定，本文以 4-吡啶甲醛为起始原料，与 BrCF2COOEt(一溴 二氟乙酸乙酯)在活性锌粉作用下进行 Reformatsky 反应，再与四溴 化碳在 PPh3(三苯基膦)的作用下进行溴代，然后在 Pd/C(钯碳)作用 下脱溴,最后用氨气进行酯的胺解反应，获取最终产物 2,2-二氟 -3-(4-吡啶)丙酰胺。此外，我们曾以 4-吡啶甲醇为原料在 SOCl2(氯 化亚砜)的作用进行氯代反应， 再与 CHF2COOEt(二氟乙酸乙酯)在氢化 钠或 LDA(二异丙基氨基锂)的作用下进行烷基化反应，最后用氨气进 行酯的胺解反应获取所需最终产物， 但由于在烷基化反应中生成的杂 质较多、而产品收率较低，所以我们未采用此合成路线。另外，在实 验过程中，我们对每一步反应都进行了条件摸索和条件优化,并且使 用 TLC、LC-MS、HPLC、HNMR 等手段对反应进行了跟踪和反应产物的 表征。 关键词：Reformatsky 反应2,2-二氟-3-羟基酯类化合物2,2- 二氟丙酰胺类化合物一溴二氟乙酸乙酯 8 Abstract Through massive literature search and analysis, synthesis route design and optimizedandfinallyprocessofsynthesisdetermination,Thisarticletake 4-pyridylaldehydeastheoutsetrawmaterial,carriesonReformatskyby （BrCF2COOEt）ethyl bromodifluorocetate in under the active zinc powder function to respond, again carries on the substitution with the carbon tetrabromide（CBr4）in under the triphenyl phosphine（PPh3）function, then in under the Pd/C function the debrominate, finally ammonia transesterification reaction of amine,obtains the end product 2，2-difluorine - 3- (4- pyridine) propionamide. In addition, we once take pyridin-4-ylmethanol as the raw material, carries on the chlorination in under the protochloride sulphone function, again with ethyl difluorocetate（CHF2COOEt，DFAE）in the presence of sodium hydride（NaH）, or the role of lithium diisopropylamide （ LDA ） under alkylation reactions, finally ammonia transesterification reaction of amine receive the end product.However, due to the alkylation reactions generated more impurities, and the reaction product yield is very low. Therefore, we did not use this synthetic route. In addition to experimental process, We each step of the reaction conditions optimized for exploration and the use of TLC, HPLC, LC-MS, HNMR means of reaction every step of tracking and characterization of the reaction products. Keywords:Reformatskyreaction2,2-difluoro-3-hydroxyesters 2,2-difluoro-3-(pyridin-4-yl)propanamide derivativesethyl bromodifluoroacetate 9 一一 绪论绪论 1.1、引言、引言 由于氟元素其独特的物理、 生化性质以及选择性氟取代物对化合 物性质和生物活性1的改变，含氟化合物的合成引起了国内外化学科 研人员和医药工作者2-5的广泛关注，特别是特定结构的含氟化合物 的合成开始成为化工界热门研究领域。近十年来，含氟化合物被广泛 应用于医药化学6,7、材料化学、农业化学8等各个不同的科学领域， 如：抗癌药9、酶抑制剂10-13、橡胶、染料、香料成分14、植物生 长调节剂15-16等，尤其在医药化学方面，由于含氟化合物所具有的 强稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，可以调节电子、亲脂性等参 数，许多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢 能力强等特点，对药物的药效学和药动学性质产生重大的影响。在制 药领域，各种医药化合物在合成过程中都需要利用含氟有机中间体 17，因此，含氟化合物变得越来越重要，研发活动日益活跃，地位也 越来越重要。 1.2、含氟化合物的特性含氟化合物的特性 氟原子电负性为410,在已知元素中最大;范德华半径(1.35)较 小,与氢原子(1.20 )接近,这2种特性决定了含氟化合物独特的物理 化学性质。在芳香族化合物中引入氟原子后,不仅可显著改变化合物 的物理、化学性质,而且还会使芳香族化合物产生许多新的、特殊的 10 功能18-19。 1.2.1、电子效应电子效应 氟原子电负性最大,具有强烈的吸电子性,当有机化合物中引入氟原 子后,化合物分子内部的电子云密度分布和内部结构的酸碱性都会发 生很大的变化。在芳香族化合物环上引入氟,一方面氟原子的吸电子 性使芳环上电子向氟原子转移,芳环电子云变成缺电子状态;另一 方面氟原子p轨道上的孤对电子与芳环电子云形成共扼大键,使 氟原子上的电子向芳环上转移,这两方面相互抵消的效应使单氟原子 取代的芳香族化合物的电子效应不太显著(间位除外)。 芳环上的氟原子与其他卤素原子类似,对芳环的亲电取代活性有 微弱地钝化作用,其取代定位规律表现为邻位和对位定位效应,但以 对位取代为主, 其相应反应速度也高于其他卤素原子。若芳环上的 氟原子取代数增加,其亲电取代的空间位阻相应的也会增加,因而常 常发生亲核反应失去某些氟原子。 芳环上的三氟甲基基团(-CF3)有强 烈的吸电子作用,使芳环钝化,亲电取代活性降低,芳环上的三氟甲基 的取代定位规律表现为很强的间位效应。 1.2.2、类氢模拟效应类氢模拟效应 氟原子的半径与氢原子接近,用氟原子取代氢原子接入有机化合 物不会产生大的空间结构变化。对于芳香族有机化合物,由于芳环中 电子云的相互作用,氟原子的半径甚至更小。对许多卤素取代芳香 族化合物而言,氟取代后沸点和熔点变化最小,这也可以说明氟原子 取代氢以后对芳香族化合物的空间结构的影响最小。 当生物体摄入含 11 氟的底物时,由于氟取代后底物分子的结构变化较小,生物体对其难 以识别,而误以为氢化合物摄入组织参与代谢过程,含氟化合物的这 种作用称为类氢模拟效应。 1.2.3、阻碍效应阻碍效应 氟原子与碳原子形成的C-F 键的键能达485kJ /mol,比C-H的键 能410kJ /mol大75kJ /mol,因此C-F键的稳定性非常高。当含有氟原 子的底物分子被生物体吸收后,由于C-F键非常稳定,生物体自身很难 将其分解、 降解,这样就使生物体的代谢过程受到了阻隔,病菌、 害虫、 杂草等有害生物的生长速度减慢,最终导致吸食含氟化合物的有害生 物体死亡。 1.2.4、脂溶性渗透效应脂溶性渗透效应 芳香族含氟化合物具有很高的脂溶性,对生物体的多种相态、细 胞膜、细胞壁和细胞组织等具有很高的渗透性能。含氟化合物的这种 强脂溶渗透效应,应该与氟取代基的疏水亲油性质有关。单氟原子取 代基表现为弱的疏水性,而碳原子上有2个氟原子取代时,由于加合作 用,则呈现出强的疏水性,其作用机制与通常的亲油性有本质的差别。 这是由于结合状态的氟原子外层电子云构成是元素中最紧密的,难以 影响外界场,以一种超然态形式存在18,对其他分子的接近引起的诱 导效应也最小。不管同种分子还是异种分子相互接近,都难产生引力 作用,其主要的物理性质表现为由排斥力作用所引发的离散效应,即 挥发性、扩散性、相溶性及表面活性等。含氟化合物的这种对外界场 超然的特性还表现于难以吸收光能,摩尔折光率低等物理特性,且随 12 着氟原子取代基数量的增加表现得更加显著 19。 由于其特殊的电子效应、类氢模拟效应、阻碍效应、脂溶渗透效 应,芳香族含氟化合物被广泛地应用在农药、医药、材料等化工领域。 在医药和农药领域,含氟化合物特殊的生物模拟效应、以脂溶性为主 的渗透效应、 以及由稳定的C-F键引起的阻隔效应,使得许多有机含氟 化合物的生物活性高、抗药性强、用量少,对害虫、杂草和细菌等靶 物非常有效,且具有广谱效果,但对非靶物(如人、动物等)的毒性 小,对环境的污染小。 在材料领域,由于C-F键的键能比较大,芳香族含 氟聚合物材料有耐高温、阻燃防火、耐氧化、抗老化等优点。在染料 上,由于碳氟键的键能大、键长短、折光率小、难以吸收光能等,使 得含氟染料具有色泽鲜艳、耐日晒烟熏、抗老化、不易褪色等特点。 尽管芳香族含氟化合物的种类非常多,用途也非常广泛,但含氟化合 物的合成方法还是比较少,合成手段相对来说比较落后。近年来芳香 族含氟化合物的合成方法的研究开发引起学术界和工业界的广泛关 注20。 1.3、含氟化合物的分类含氟化合物的分类 含氟化合物通常分为以下几类：含氟烷烃。以氟利昂为代表。 氟利昂主要是氟化的甲烷和乙烷，也可以含氯或溴。这类化合物多数 为气体或低沸点液体，不燃，化学稳定，耐热，低毒，主要用作制冷 剂、喷雾剂等，最常用的是氟利昂-11(CFCl3)和氟利昂-12(CF2Cl2)。 这类化合物也是重要的含氟化工原料或溶剂。 如二氟氯甲烷用于合成 四氟乙烯；1，1，2-三氟三氯乙烷用于合成三氟氯乙烯，也是优良的 13 溶剂。含氟碘代烷如三氟碘甲烷等为重要的合成中间体。一些低分子 含氟烷烃和含氟醚具有麻醉作用，并有不燃、低毒的优点，可用作吸 入麻醉剂，例如 1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷(俗称氟烷)已广泛用于临 床。含氟烯烃。以四氟乙烯、偏氟乙烯和三氟氯乙烯等为代表。四 氟乙烯为最主要的含氟单体，可以聚合成聚四氟乙烯，或与其他单体 共聚合成多种含氟高分子。偏氟乙烯 CF2CH2在空气中的浓度在 5.820.3之间时，遇火可爆炸，主要用于与其他单体共聚合制取 含氟弹性体。三氟氯乙烯主要作为单体，用于合成均聚物或共聚物。 含氟芳烃。苯分子中的氢可以通过间接方法部分或全部用氟取代。 氟苯为含氟芳烃的代表。多氟苯或全氟苯易与亲核试剂发生取代反 应。 含氟羧酸。 含氟羧酸可以进行一般羧酸的各种转化反应， 例如， 还原为醛、伯醇，生成酰卤、酸酐、酯、盐、酰胺等。全氟羧酸为强 有机酸，长链的全氟羧酸及其盐类均为优良的表面活性剂21。 1.4、含氟化合物的合成含氟化合物的合成 有机化合物的氟化有以下几种方法：选择性氟化。用碱金属的 氟化物或锑、汞、银的氟化物，可将卤代烷或磺酸酯转化为氟代烷， 反应一般在无水极性介质中进行；也可用五氯化锑等作催化剂，在无 水氟化氢中进行氟化。四氟化硫可作为将羟基、羰基和羧基分别转化 为一氟代烷基、二氟次甲基和三氟甲基的专一性试剂，必要时可添加 氟化氢、三氟化硼等催化剂。全氟化。元素氟可将有机化合物中的 多重键用氟饱和并将碳-氢键全部转化为碳-氟键。由于反应大量放 热，常伴随各种断键和一些偶合、聚合反应，产物极为复杂。高价金 14 属氟化物如三氟化钴为较元素氟温和的氟化剂， 可从萘和四氢萘的混 合物制取全氟萘烷。其他类似的氟化剂为二氟化银、三氟化锰等。 电化氟化。 将有机化合物溶于无水氟化氢中， 必要时添加少量导电体， 于低压下进行电化反应 ，在阴极放出氢 ，化合物中的碳-氢键在阳 极转化为碳-氟键，多重键被氟饱和，并发生一些降解反应22。 1.5、国内外研究状况国内外研究状况 通过大量文献的查阅与整理，我们发现我们所需合成的 2,2-二 氟酰胺类化合物在国内外相关的报道较少，对于合成 2,2-二氟酰胺类 化合物所需中间体 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物23,34-36、2,2-二氟酯 类化合物24的报道相对较多。 Reformatisky 反应被 McBeeet al.首次应用于合成-二氟-羟基酯 类化合物25； 1984 年， E.Ann Hallinan 和 Josef Fried 应用 Reformatisky 反应合成 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物24， 由于 2,2-二氟-3-羟基酯类化 合物的合成较难，他们选择使用价格较贵的 BrCF2COOEt23,24,33,34 （常用较便宜的 ClCF2COOEt 代替33）和过量31的相应醛或酮26在 活性锌粉29,30的催化下反应，合成了一系列 2,2-二氟-3-羟基酯类化 合物（如图一） ，收率非常好27,28。 图一 另外，Oscar Jimenez，Maria Pilar Bosch 和 Angel Guerrero 等人 15 在 研究合成昆虫体内信息素代谢抑制剂24 ，35-38（，-二氟酯类化合 物） 时也曾使用 BrCF2COOEt 来合成 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物 （5） ， 然后用 DBU（1，8-二氮杂双环5.4.0十一碳-7-烯） 、CS2和 MeI 作用 生成 3-O-（S-甲基二硫碳酸盐）-2,2-二氟-酯类化合物（6） ，最后用 二苯基氧膦（Ph2P(O)H） 、二丁基过氧化物（BuOOBu） 、二氧杂环乙 烷（dioxane）作用消除碳酸盐得 2,2-二氟酯类化合物，总收 率可达 62%-85%（合成路线如图二） 。 图二 而 MaSao Shiozaki、 Hideki Miyazaki 和 Masami Arai 等人在研究一 种特殊的吡喃型葡萄糖34时，他们使用四溴化碳（CBr4）和三苯基膦 （PPh3）在无水苯溶剂中将 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物的羟基溴 代，得 2,2-二氟-3-溴酯类化合物，收率可达 75%-90%（合成路线如 图三） 。 图三 16 第二章第二章实验部分实验部分 2.1、实验主要仪器和试剂、实验主要仪器和试剂 2.1.1、主要仪器：旋转蒸发器(RE-52CS，上海振捷实验设备有限公司)、旋片式 真空泵（中国临海市精工真空设备厂） 、机械搅拌装置（JL 加热器，建湖县芦沟 电热器厂，D-9 型铝城牌无级调速搅拌器） 、焦热式恒温加热磁力搅拌器 （DF-101S，郑州长城科工贸有限公司） 、恒温磁力搅拌器（85-2，河南省予华仪 器有限公司） 、三用紫外分析仪（ZF-1 型，江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公 司） 、超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司） 、液质（LCMS-2010， SHIMADZU） 、气相色谱仪（SP-100，光分天普仪器有限公司） 、高效液相色谱 仪（LC-20AD，SHIMADZU） 、核磁共振谱仪（GY-PNMR12-6，60MHZ，上海 市国权路 579 号银发楼） 、柱层析硅胶（100-200 目、300-400 目，河南邯郸市邯 山区南方橡胶制品经销部） 、分析天平（TP-044 型，郑州长城科工贸有限公司） 、 红外烘干箱（HW-10 型，北京兴争仪器设备厂） 、玻璃仪器气流烘干器（诗圣牌 C 型，郑州杜 PU 仪器厂） 、氮气钢瓶（氨气钢瓶）等。 2.1.2、主要原料：如表一。 药品名称 化学式分子量纯度购买地址 锌粉Zn65.3890%北京化学试剂公司 三苯基膦PPh3262.29100%北京化学试剂公司 四溴化碳CBr4331.63100%上海煜群化工有限公司 一溴二氟 乙酸乙酯 BrF2CCOO Et 202.98100%洛阳市金费氟化工厂 4-吡啶甲 醛 C6H5NO107.11100%（山东）济南诚汇双达化工有 限公司 4-吡啶甲 醇 C6H7NO109.13100%（江苏）常州市津伟达化工有 限公司（常州后美化工厂） 钯碳Pd-C10%（陕西省）宝鸡市瑞科有色金 属有限责任公司 氨气NH317.03北京市特种气体研究所龙湾屯 实验厂 17 二氟乙酸 乙酯 F2CHCOOE t 124.09100% 上海品沃化工有限公司 二氯亚砜SOCl2118.97100%天津市福晨化学试剂厂 氢化钠NaH24.0060%天津市北斗星精细化工有限公 司 表一 2.1.3、常规试剂 甲醇 乙醇 乙酸乙酯 石油醚 丙酮 二氯甲烷 四氢呋喃（重蒸） N,N-二甲基甲 酰胺（重蒸） 二甲亚砜（重蒸） 苯（分析纯） 甲苯（分析纯） 无水乙醚 浓 盐酸 无水碳酸钠 碳酸氢钠 硫酸氢钠 无水硫酸钠 无水氯化钙等 2.2 主要合成路线的选择主要合成路线的选择 通过大量文献的查阅与分析以及指导老师的帮助，本论文最初设计了以下 两合成路线，合成路线一（如图四）是以 4-吡啶甲醛为起始原料，与 BrCF2COOEt(一溴二氟乙酸乙酯)在活性锌粉的作用下进行 Reformatsky 反应， 再 与四溴化碳在 PPh3(三苯基膦)的作用下进行溴代， 然后在 Pd/C(钯碳)作用下脱溴, 最后用氨气进行酯的胺解反应，即可得到最终产物 2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺。 而合成路线二（如图五）则是以 4-吡啶甲醇为原料，在 SOCl2(氯化亚砜)的作用 进行氯代，再与 CHF2COOEt(二氟乙酸乙酯)在氢化钠或 LDA(二异丙基氨基锂) 的作用下进行烷基化反应， 最后用氨气进行酯的胺解反应获得最终产物 2,2-二氟 -3-(4-吡啶)丙酰胺。从合成路线的长短、产品收率和原料价格高低等众多因素考 虑，我们首先尝试了路线一，但在实验过程中，我们发现用 4-（氯甲基）-吡啶 盐酸盐（B）合成 2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)时副产物比较多，而主产品的 含量较低且不易分离，故在合成最终产品时未选择该路线，而选择了方案二，虽 然在实验过程中我们发现产品收率没有文献报道的那么理想， 但经过我们的不断 摸索和条件的优化，基本上可以把每步的收率控制在 45%-60%，为此，我们按 照合成路线二如期完成本次课题。 18 图四 图五 2.3、合成工艺的研究合成工艺的研究 2.3.1、4-（氯甲基）（氯甲基）-吡啶盐酸盐（吡啶盐酸盐（B）的合成（图六）的合成（图六） ：在油浴控温（室温）下 图六图六 于一洁净的 1000ml 三口瓶中加入 SOCl2，然后分批加入 4-吡啶甲醇，加料完毕 升温回流反应 1.5h，TLC（EA：PE=1：1）示反应完全，停止反应，将反应液直 接浓缩，用甲苯溶解，过滤，甲苯洗绦滤饼 3 次，干燥，得黄色固体 4-（氯甲基） -吡啶盐酸盐（B） ，其易溶于水、甲醇、乙醇，但不溶于石油醚、乙醚、乙酸乙 酯、二氯甲烷，收率为 80%-95%。为了扩大该反应我们做了如下几组反应（如 表二） ： 4-吡啶甲醇(g )SOCl2(ml)加料顺序产品（g）收率（%） 103514.596.37 103514.898.36 5030066.888.80 19 5030062.482.9523 表二 2.3.2、2,2-二氟二氟-3-羟基羟基-3-(4-吡啶吡啶)-乙酸乙酯乙酸乙酯(F)的合成（图七的合成（图七） ：根据 Russell J.Linderman 和 David M.Graves 研究氟代醇类化合物氧化反应、E. Ann Hallinan 和 Josef Fried 用 Reformatisky 反应合成 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物以及 Robert W. Lang 和 Bruno Schaub 研究含氟有机试剂的报道，醛、酮类化合物在锌粉和 THF 的作用下与 BrF2CCOOEt 反应生成-羟基，-二氟酯类化合物，该反应条 件温 和，收率也较高（75%-95%） ，但其所报道的醛、酮类化合物大多为脂肪族和芳 香族化合物，杂环类化合物相对较少，为了摸清且优化 4-吡啶甲醛的反应条件, 我们首先对 Reformatisky 反应机理进行了探讨，然后通过对溶剂、催化剂、 加料顺序等因素的改变进行了下面一系列反应（如表三） ： 图七图七 EBrF2CCOOEt锌粉THF加料顺序Eq.产品收率 5.0g19g6.08g200mla1:2:20g0% 5.0g19g6.08g200mlb1:2:29.8g90.85% 5.0g19g6.08g200mlb1:2:29.2g85.28% 10.0g38g12.2g300mlb1:2:218.5g85.75% 50.0g190g60.8g2000mlb1:2:287.2g80.83% 100g380g122g3000mlb1:2:2165g76.48% 50.0g285g91.5g2000mlb1:1.5:1.568.5g63.50% 50.0g342g110g2000mlb1:1.8:1.872.3g67.02% 100g380g122g3500mlb1:2:2158g73.23% 表三表三 *注： （1）加料顺序： a a、先加入含锌粉的 THF 液，然后滴加 BrF2CCOOEt 与 4-吡啶甲醛混合液的 THF 液，加毕升温 回流反应，TLC 追踪，反应完全停止反应。 20 b b：先加入含锌粉的 THF 液，然后加入 BrF2CCOOEt 的 THF 液，升温回流 30min（到气泡消失 为止） ，再滴加 4-吡啶甲醛的 THF 液，升温回流反应，TLC 追踪，反应完全停止反应。 （2）锌粉种类：处理过普通锌粉：高纯锌粉 从上表我们可以看出： （1） 、从加料顺序对照实验来看，加料顺序的不同对 反应影响非常显著，在加料顺序 a 的反应中没有一点所需产品生成，且反应杂质 较多，不易处理。而在加料顺序 b 的反应中，反应情况非常好，产物也容易分离 纯化， （这可能是因为吡啶环对醛基的影响，导致 4-吡啶甲醛不象芳香醛类化合 物那么反应灵敏，据文献报道加料顺序对其反应没有影响） ，不过收率没有报道 的那么理想。 （2） 、从锌粉对照实验来看，用高纯锌粉的反应并不象我们想像的 那么理想， 反而比普通锌粉的反应收率还低， 可能是由于高纯锌粉反应过于激烈， 导致反应副产物增多的缘故， 所以在后面放大反应中我们都选用处理过的普通锌 粉。 （3） 、为了提高产品收率和反应效率，我们试图通过降低反应物当量比和增 加溶剂量来达到这一要求，从当量比的对照实验我们可以看出，虽然当量比的降 低对反应影响不大，但产品收率还是有所降低，故我们还是采用了 1：2：2 的当 量比； 而从溶剂量对照实验我们也可以看出，溶剂量的增加对反应基本上没有影 响。 2.3.3、2,2-二氟二氟-3-溴溴-3-(4-吡啶吡啶)-乙酸乙酯乙酸乙酯(G)的合成的合成（图八图八） ：在研究 该化合物的合成时，我们曾使用 PBr3、NBS 和 PPh3对 2,2-二氟-3-羟 基 酯类化合物上面的羟基进行溴代，但结果都不理想，然后我们按照 MaSao Shiozaki、Hideki Miyazaki 和 Masami Arai 等人在研究吡喃型 葡 萄糖时所采用的方法，即将 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物在 THF 和三 苯基膦（PPh3）的作用下用四溴化碳（CBr4）把羟基取代，虽然收率 没有文献报道的那么理想，但经过我们不断的摸索和条件优化（实 验情况如表三） ，最终把收率提高到 45%-60%。 21 图八图八 FCBr4PPh3THFEq.产品质量收率 5g（1）14.35g7.95g150ml1：2.0：1.43.70g58.14% 5g（2）14.35g7.95g150ml1：2.0：1.44.03g63.29% 16g（2）45.93g25.43g300ml1：2.0：1.411.05g54.27% 16g（2）34.44g23.61g300ml1：1.5：1.310.48g51.50% 50g（2）107.64g73.79g1500ml1：1.5：1.330.52g47.98% 50g（2）107.64g73.79g1500ml1：1.5：1.328.84g45.33% 100g（2）215.28g147.57g3500ml1：1.5：1.354.41g42.76% 表四 注：加料方法： （1）首先加入 THF（重蒸） ，2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和 CBr4， 再在冰水浴控温下分批加入 PPh3（控制温度在 5以下） ，然后升温到 60反应，TLC 和 LC-MS 监测，停止反应。 （2）加入 THF（重蒸） ，2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和 CBr4，再分批加入 PPh3 （注意控制温度在 40以下） ，然后升温回流反应，TLC 和 LC-MS 监测，停止反应。 2.3.4、2,2-二氟二氟-3-(4-吡啶吡啶)-乙酸乙酯乙酸乙酯(C)的合成（图九的合成（图九） ：在合成该化合物之前， 我们曾设计了多条合成路线，首先在方案一中我们采用 4-（氯甲基）-吡啶和 F2CHCOOEt 分别在甲醇钠醇液（新制，即 Na/MeOH） 、乙醇钠醇液（新制，即 Na/EtOH） 、 氢化钠的 DMF 液和氢化钠的 THF 液中回流反应过夜 （LC-MS 追踪） ， 另外还通过改变交换加料顺序、反应时间和反应温度来优化反应，但结果都不太 理想，LC-MS 示峰杂乱，均仅有少量产品生成，其中在甲醇钠醇液和乙醇钠醇 液中的主产物分别为 4-吡啶甲基醚类化合物，而在氢化钠的 DMF 液和氢化钠的 THF 液中主要是未反应的原料，这也是我们没有选择这条合成路线的原因。然 后在方案二中我们首先采用了Reformatisky反应和溴取代反应所合成2,2-二氟-3- 溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)在Raney Ni的THF液作用下于室温下通入氢气反应过 夜，LC-MS 监测，停止反应，过滤，浓缩得淡黄色固体，收率达 20%-35%，为 了进一步提高收率，我们又采用 2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)在含水 Pd/C（钯碳）的乙醇液中通入氢气于 60下加压反应 3.5h，LC-MS 监测，反应 完毕后将反应液过滤，浓缩得橙红色固体，收率可达 50%-65%。 （如表五、六） 22 图九 G催化剂溶剂反应时间产品质量收率 3.0gRaney Ni（1.0g）THF（100ml）20h0.47g21.35% 3.0gRaney Ni（3.0g）THF（100ml）20h0.75g34.17% 10gRaney Ni（5.0g）THF（300ml）20h1.78g24.34% 3.0gPd/C a（1.0g） EtOH（100ml）3.5h1.41g64.06% 3.0gPd/C b（1.0g） EtOH（100ml）3.5h1.13g51.25% 3.0gPd/C a（3.0g） EtOH（100ml）3.5h1.22g55.52% 10gPd/C a（5.0g） EtOH（300ml）3.5h4.31g58.94% 50gPd/C a（8.0g） EtOH（1500ml）3.5h20.0g54.58% 50gPd/C a（5.0g） EtOH（1500ml）3.5h18.6g50.74% 100gPd/C a（8.0g） EtOH（3000ml）3.5h30.5g41.64% 表五 *注：a：进购钯碳（10%）b：新制钯碳（10%） 从上表我们可以看出：无论是使用 Raney Ni 的 THF 液还原脱溴还是使用钯碳还原脱溴， 反应的放大对产品收率影响都比较严重， 不过从收率高低来看， 我最终选择了钯碳还原脱溴 的方法。 另外新制钯碳的使用并不象我们想像的那样能够提高反应收率， 反而比进购钯碳的 反应收率还低，可能是由于新制钯碳的活性比较高，从而导致了副产物的增加，故我们在后 面的反应选择了进购钯碳。 2.3.5、2,2-二氟二氟-3-(4-吡啶吡啶)丙酰胺丙酰胺(D)的合成（图十的合成（图十） ：由于 2,2-二氟-3-(4-吡啶)- 乙酸乙酯(C)中的副产物不影响该反应的进行，所以可将 2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙 酸乙酯(C)粗品直接投入反应，在选择反应条件时我们曾将 2,2-二氟-3-(4-吡啶)- 乙酸乙酯(C）先水解，纯化过后再用氨气进行胺化反应，但由于原料在水解纯化 过程中省失较大， 收率仅达 30%-35%， 然后我们将 2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯 (C)粗品直接在乙醇液中于室温下通入氨气反应得黄色固体， 收率可达 45%-60%。 23 图十图十 2.4、实验操作、实验操作 2.4.2.4.1 1、2,2-2,2-二氟二氟-3-3-羟基羟基-3-(4-3-(4-吡啶吡啶)-)-乙酸乙酯乙酸乙酯(F)(F)的合成的合成 在氮气保护和油浴控温下于一洁净的3000ml三口瓶中加入1500mlTHF （重蒸） 和60.8gZn粉（0.934mol, 2.00 eq） ，然后滴加189.5 gBrF2CCOOEt（0.934mmol, 2.00 eq） ，滴加完毕加热回流30min（60） ，再逐滴滴加4-吡啶甲醛（50 g, 0.467mol, 1.00 eq）的THF溶液（500ml） ，滴加完毕再加热回流反应2.0h，TLC （EA：PE=1：1）追踪监测反应进度，停止加热搅拌冷却过夜，将冷却的反应液 打入冰水混合液中，在机械搅拌下用NaHSO4溶液调节PH至5-6，再用NaHCO3调节至 中性（PH=7） ，然后逐次用500ml乙酸乙酯萃取三次且合并有机相，用无水Na2SO4 干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析（EA：PE=1：5） ，浓缩得黄色固体87.2g，收率 为80.83%。 1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS内标) : 8.598.66 (d, 2H, pyridine),7.38-7.52(d,2H,pyridine),6.93-6.95(s,H,OH)，5.68（s，H ， pyridine-CH） ， 4.12 （q， 2H， CH2） ， 1.30 （t， 3H， CH3） ， EI-MS m/ e :232.2 (100 %) 。 2.4.2、2,2-二氟二氟-3-溴溴-3-(4-吡啶吡啶)-乙酸乙酯乙酸乙酯(G)的合成的合成 在氮气保护和油浴控温下，于一洁净的 500ml 三口瓶中加入 300ml THF（重 蒸） ， 16g （0.069mol， 1eq） 2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和 34.44g （0.1mol，1.5eq）CBr4，再分批加入 23.61g（0.09mol，1.3eq）PPh3（注意控 制温度在 40以下） ，然后升温回流反应 3.5h，停止反应，自然冷却，过滤，将 滤液直接浓缩， 滤饼用甲醇洗脱， 浓缩且与前面的浓缩液合并， 硅胶柱层析 （EA： PE=1： 5） ， 浓缩得棕黄色固体 10.48 g， 收率为 51.50%。 1HNMR(delta， CDCl3, 300 MHz， TMS 内标):8.59-8.60（d，2H，pyridine）， 7.28-7.38（d，2H，pyridine） ， 5.89（s，H，pyridine-CH），4.12（q，2H，CH2），1.30（t，3H，CH3），EI-MS m/ e :294.9 (100 %) 。 2.4.3、2,2-二氟二氟-3-(4-吡啶吡啶)-乙酸乙酯乙酸乙酯(H)的合成的合成 在室温条件下， 于一洁净的 500ml 三口瓶中通入平稳的氢气气流 （除去瓶中 空气） ，然后加入 10.0g（0.034mol，1eq）2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G) 的 EtOH 液（300ml） ，5.0gPd/C（湿，10%） ，密封体系，升温到 40反应 3.5h， 停止反应， 过滤， 浓缩滤液得橙红色固体 4.31g （粗品） ， LC-MS 示 2,2-二氟-3-(4- 吡啶)-乙酸乙酯(H)含量为 85%，收率为 50.10%。 1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz， 24 TMS 内标):8.59-8.60（d，2H，pyridine），7.28-7.38（d，2H，pyridine）， 3.26（s，2H，pyridine-CH2），1.30（t，3H，CH3），4.12（q，2H，CH2），EI-MS m/ e : 216.2(100 %) 。 2.4.4、2,2-二氟二氟-3-(4-吡啶吡啶)丙酰胺丙酰胺(D)的合成的合成 在室温条件下，于一洁净的 100ml 三口瓶中加入 5g（0.02mol，1eq，85%） 2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)的 EtOH 液（50ml） ，然后通入氨气（NH3） ，保 持室温反应 1.0h 后停止反应，LC-MS 示 2,2-二氟-3-(4-吡啶)乙酰胺(D)含量为 65%，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析（DCM：MeOH=40：120：1）得黄色 固体 2.06g，收率为 56.02%。 1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS 内标) : 8.59-8.60 （d， 2H，pyridine） ， 7.28-7.38 （d， 2H，pyridine） ， 3.15 （q， 2H，pyridine-CH2） ， 6.0（s，2H，NH2），EI-MS m/ e :187.2 (100 %) 。 第三章第三章实验结果与讨论实验结果与讨论 3.1、实验注意事项：、实验注意事项： 3.1.1、Reformatisky 反应 在 Reformatisky 反应中首先应掌握其反应机理和反应条件的控制， 然后应注 意对反应溶剂的选择和锌粉的前处理，最后应注意反应液的后处理。 （1） 反应机理及其常用溶剂和主要副反应 a、反应机理：首先是-卤代酸酯和金属锌粉反应生成中间体有机锌试剂， 然后有机锌试剂与醛或酮的羰基进行亲核加成，加成物在稀酸中水解，生成 -羟基酸酯。具体过程如下： b、该反应需无水操作和在有机溶剂中进行，常用溶剂有：苯，二甲苯，乙醚， 四氢呋喃等。 c、主要副反应有：-卤代酸酯自身缩合生成-酮酸酯；-卤代酸酯在锌作用下发 生伍慈反应生成丁二酸酯；羰基化合物发生羟醛缩合生成，-不饱和醛酮等。 （2）锌粉的活化 在通风橱内于一 500ml 的烧杯中加入适量锌粉，然后用 10%的 HCl 溶液（1gHCl/2gH2O）洗绦，过滤，接着用丙酮洗，再用乙醚洗，最后置于 25 一洁净烧瓶中且注入氮气，密封保存备用。 c、在反应液后处理中，应注意 PH 值的调节，用 NaHSO4溶液将酸性调到 5-6， 注不要调得过低，而用 NaHCO3溶液调时只要调到中性即可。 3.1.2、醇羟基溴置换反应 在醇羟基溴置换反应（即 2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯的合成）中，应 注意三苯基膦（PPh3）的加料方式、重蒸溶剂的选择和反应液的后处 理，三苯基膦反应很容易放热，所以必须分批少量加入，以免剧烈放热产生副产 物。溶剂可直接用重蒸甲苯，也可用重蒸甲苯和 THF 的混合液（1：1） ，而后处 理不能像常规反应液处理那样，因为反应生成的三苯基氧膦黏度比较大，不易倒 出反应瓶处理，而且这样容易导致产品的损失，所以只需将反应液直接浓缩，并 用甲醇洗绦粘性固体三苯基氧膦浓缩，然后合并，柱层析即可。 3.1.3、还原脱溴反应 在还原脱溴反应（即 2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯的合成）中，应注意以下 几点 ： （1）在加料之前应首先应通入氮气将反应体系中的空气排尽，且在氮气环境中 加入反应原料，然后密封，通入氢气，升温反应。 （2）在加料过程中应注意钯碳的加料方式，即用洁净的称量纸将已称量好的钯 碳沿瓶壁缓慢加入反应液中，注意在加料过程中不要抖动，以防钯碳中含有的氢 气释放在与空气接触时发生着火或爆炸（切记钯碳、氢气、空气或氧气不能同时 存在，否则即会发生着火或爆炸） ，另外在加料完毕时将准备好的滴管用溶剂把 残留的钯碳洗入反应液中，然后将称量纸用水破坏后方可丢入垃圾桶。 （3）反应液的处理：将反应液直接过滤浓缩即可，但应注意钯碳废液的回收， 不要随便放置和倒入下水道，以免污染环境。 （4）注意在升温回流过程中温度不要太高、反应时间不要太长，以免反应趋向 副反应方向进行和生成的副产物及杂质给下步反应带来不利。 3.1.4、胺解反应 在胺解反应中，首先应注意反应所用溶剂应为重蒸的，在加入原料之前应通 入氨气将空气排尽，然后在加完原料过后缓慢通入氨气，以免反应较快，另外在 柱层析过程中应注意展开剂极性大小的选择，因为 2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺对 26 甲醇的溶解性比较好， 所以我们选择 TLC （DCM： MeOH=10： 1） 、 柱层析 （DCM： MeOH=40：1） 。 3.2、实验总结实验总结 在完成毕业论文的实验过程中,无论在理论知识的巩固与提高,还是在实验 操作的掌握方面,我都学到了许多受益终身的东西,就本人在完成毕业论文过程 中工作总结作出以下归纳: (1)反应的投入:在一个反应开始之前,必须要熟悉该反应的反应机理、 反应条件、 所需试剂、反应当量比、所需仪器、反应加料顺序等。反应投入以后,应注意 反应现象的观察和反应情况的追踪(TLC 或 LC-MS)以及应急事故的处理等。 (2)反应的后处理:反应的后处理是每一个反应的核心部分,无论一个反应情况再 怎么好,如果你后处理得不好的话,那么反应的收率也会很低。所以在反应后 处理时一定要选择好处理的方法,首先要了解反应产物的溶解性和反应所用 溶剂以及如何能够最大量的分离出产品。 (3)反应处理液的浓缩:一般情况下均是根据反应产物的溶剂来选择浓缩温度,但 是在针对某些低沸点或热稳定性较差的反应产物处理液时就不能按常规方法 浓缩了,应该在较低的温度下用油泵真空作用下旋蒸浓缩,而在针对混合溶剂 的产物时应先在将低沸点的溶剂旋蒸出来,然后改用油泵将高沸点溶剂旋蒸 出来。 (4)反应产物的纯