（高分子化学与物理专业论文）乙酰苯胺上高选择性的ch键功能化卤化.pdf

郑州大学硕士研究生论文 中文摘要 卤代的芳环结构在天然产物和合成药物中广泛存在，是很多天然产物及合成 药物的重要修饰结构。芳基卤化物在有机合成化学中也被广泛应用于通过过渡金 属催化的偶联反应构建c c 、c - n 及c o 键。 传统的芳烃卤化的方法大多存在诸如选择性不高、收率较低，或者采用重氮 化、烷基锂而使操作上存在一定危险性等缺点。 本文发展了一种通过p d 催化的c h 键功能化而实现的高区域选择性的乙酰 苯胺的邻位卤化的方法。我们采用p d ( o a c ) 2 、c u ( o a c ) 2 作为催化剂，c u x 2 作为 卤源化合物，对一系列取代的具有乙酰苯胺骨架的化合物进行了卤化，得到不错 的收率和很高的选择性。 本文中对于该方法进行了初步的机理的研究，认为该反应可能经历了一个 p d ( i i ) 一p d ( i v ) 的循环过程然后通过还原消除得到目标的卤化产物。 关键词：卤化、偶联反应、区域选择性、乙酰苯胺 郑州大学硕士研究生论文 a b s t r a c t t h ea r o m a t i ch a l i d es t m c t u r e sb r o a d l ye x i s ti nb o t hn a t u r a lp r o d u c t sa n d s y n t h e t i cd r u g s ，a n da r ea l s oi m p o r t a n tm o t i f so f m a n yn a t u r a lp r o d u c t sa n ds y n t h e t i c d r u g s a r y lh a l i d e sa r eb r o a d l yu t i l i z e dt oc o n s t r u c tc - c ，c - n ，c 0b o n d si no r g a n i c s y n t h e t i cc h e m i s t r yv i ah a n s i t i o n - m e t a l - c a t a l y z e dc o u p l i n gr e a c t i o n s m a n yd i s a d v a n t a g e s ，s u c h 船l o ws e l e c t i v i t y , l o wy i e l d s ，ac e r t a i ne x t a n to f d a n g e ri nt h eh a n d l i n gf o rt h eu s eo fd i a z o t i z a t i o no ra l k y ll i t h i u m e t c , e x i s ti nt h e t r a d i t i o n a lm e t h o d sf o rh a l o g a n a t i n g 盯锄a s i nt h i st h e s i s ，w ed e v e l o p e da h i g h l yr e g i o s d c c t i v eh a l o g e n a t i o no fa c e t a n i l i d e v i ap a l l a d i u m - c a t a l y z e dc hb o n df o n c t i o n a l i z a t i o n w ec h o s ep d ( o a c ) - z 、c u ( o a c ) 2 a st h ec a t a l y s ts y s t e ma n dc u x 2 t h eh a l i d e ss o u r s e , a n dt h e ng o tt h eh a l o g e n a t i o n r e s u l t so f as e r i e so f s u b s t i t u t e dc o m p o u n d sw i t ht h eb a c k b o n e so f a c e t a n i l i d ei ng o o d y i c l da n dh i g hs e l e c t i v i t y , w ed i dt h ep i l o ts t u d i e so ft h em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o n ，a n dw eb e l i e v et h a t t h er e a c t i o nm a yu n d e r g oap d ( i i ) 一p d ( i v ) p r o c e s sa n dt h e np r o d u c et h et a r g e t h a l o g e n a t e dp r o d u c t sv i ar e d u c t i v ed i m i n a t i o n k e y w o r d s ：h d o g e n a t i o n ，c o u p l i n gr e a c t i o n ，r e g i o s e l e c t i v i t y , a c e t a n i l i d e 2 郑州大学硕士研究生论文 第一章引言 1 1 广泛存在的芳基卤化物 芳基卤化物在自然界中广泛存在，是很多天然产物以及很多合成药物的重 要的修饰结构。 比如抗白血病化疗试剂美登素l ( m a y t a n s i n e ) 【1 】：结构如s c h e m e l 1 所示。 s c h e m e l - im a y t a n s i n e 又如糖肽类抗生素替考拉宁( t e i c o p l a n i n ) 2 1 ，结构如s c h e m e l 2 所示。 2 r i , a 2 , r 3 = h s c h e m e l - 2t e i c o p l a n i n 1 2 芳基碳卤键在有机合成中的应用 1 2 1 芳基碳卤键用于构建碳碳键 当研究了有机化学的发展过程并抓住其中的本质之后，我们很快就能得到 这样一个结论：没有任何一种反应类型能比碳碳键的构建反应在这种科学领域中 扮演更大的角色【3 1 。自从1 8 4 5 年k o l b e 在他的实验室中通过他的历史性的乙酸 的合成而构建出一个碳碳键之后，碳碳键的形成反应就开始在化学合成领域内扮 演一个极具决定性并非常重要的角色。a l d 0 1 缩合、格氏反应、d i e l s - a l d e r 及相 关的成环过程、w i t t i g 及相关的反应等等仅是发展了我们构建越来越复杂碳骨 郑州大学硕士研究生论文 架，进而合成出无数种有机化合物的能力的一小部分例子。 在2 0 世纪最后的四分之一个世纪里面，金属有机化学蓬勃发展，随之发展 出来的过渡金属催化的h e c k 反应、交叉偶联反应、t s u j i - t r o s t 反应等在功能化 了的及活化了的底物之间或本身构筑碳碳键的反应给医药学、过程化学、化学生 物学、纳米技术而尤其是全合成等领域提供的全新的机会。 芳基卤化物在这些反应中有着广泛的应用 1 2 1 1 芳基卤化物参与的h e c k 反应 过渡金属催化下，芳基烯基卤化物及三氟磺酸取代物与烯烃的偶联反应， 通常称为h e c k 反应在有机合成化学中，h e c k 反应是一种非常重要的形成碳碳 键的手段1 4 其基本机理如s c h e m e l 3 所示。 b a s e - h x o x i d a t i v e 少k 耐腻 l n p ( x 碴xolefinp-hydride - 。 e l i m i n a 嘶nl 。p d ( 、h 8 0 2 郑州大学硕士研究生论文 害n h 2 季譬n h 2 孙一p 毗 p d ( o a c ) 2 p p h 3 催化体系，可以催化缺电子的芳基氯和缺电子的烯烃偶联，得到 从低到中等的收纠7 】。 s b r 茜s e 报道了在催化量的铬催化剂存在下芳基氯的h 。d 【反应【8 】 尸一p d ( o a c ) 2 ，p n 3尸一 尸灭尸等侧 2 7 应f 9 1 。为提高收率，他们使用n b u 4 n b r 作为助催化剂。 d u p o n t 及其合作者报道了无膦的催化体系： p d c l 2 ( s e t 2 ) 2 n b u 4 n b r l l o 】 r 9 + 一r 2 p n d 。c 。1 2 ( s e t 2 ) 2 ；d 姻m a ，r ：酽 率得到h e c k 偶联产物【l l 】( s c h e m e i 7 ) 。 郑州大学硕上研究生论文 p d ( o a e ) z - er a l u a e ) 2 9 厂h 盖争n d m f ，1 1 2 0s 3 1 3 0 c s c h e m e ! - 7p d - c a t a l y z e dh e c kr e a c t i o no f c h l o r o b e n z e n ea n ds t y r e n ei nt h ep r e s e n c eo f d p p e r e e t z 等在1 9 9 8 年报道了对于不活泼的芳基氯的h e c k 反应的发展具有重要 贡献的进展。在他们的研究中，他们发现在四苯基膦盐存在下，简单的p d ( i i ) 复 合物，例如 p d c l 2 ( m e c n ) 2 f f f lp d ( o a c ) 2 在电中性的芳基氯化物与苯乙烯的h e c k 反应中表现出了高活性n 2 】( s c h e m e l 8 ) c i 、 6 + b p d ( m e c 。n ) 2 c 1 2 1 2 p 婶+ 34 s c h e m e l - 8h e c kr e a c t i o ni nt h ep l o f t e t r a p h e n y l p h o s p h o n i n ms a l t s ，3 ：4 ：5 = 9 6 ：1 ：3 迄今为止，不活泼的芳基氯化物进行h e c k 反应最为通用的方法是采用 p d p ( t b u ) 3 作为催化体系。1 9 9 9 年l i t t k e 和f u 报道了基于这种复合方法的首例 增长体系【1 3 】( s c h e m e l - 9 ) 。 x 9 a + 沁r 嚣6 p ( t 鬟- b u ) 11e q u i v c ox 圹r 1押一，、0 ，- + r 与x 1 c s ，1 o x = u o m e , m e , r = p h 1 0 d o i o x l 2 a o n e 70“ch ，o m e c 0 2 m e 一 s c h e m e l - 9p d p ( t b u ) 3s y s t e mf o rh e c kr e a c t i o n 在c s 2 c o ；存在下，该催化体系可将富电子及高位阻的芳基卤化物和苯乙烯 或丙烯酸甲酯偶联起来。 在筛选催化体系的时候，当将c s 2 c 0 3 替换为c y 2 n m e 时，他们发现了一个 重要的进展：应用此新方法可以在室温条件下完成活泼芳基氯化物的h e c k 偶联 1 4 1 。( s c h e m e l 1 0 ) 4 郑州人学硕士研究生论文 i c - + 酽嚣 r t r 1 一h ，r 2 = p h n b u ，o n b u r l m e r 2 = c 0 2 m e 灯_ r 2 7 0 - 8 7 e f z = 5 2 0 ：1 s c h e m e l 1 0h e c kr e a c t i o na tr t 同时，在研究的过程中，烯烃的范围得到了相当大的拓展，一系列的单取 代和双取代的烯烃以高的e z 立体选择性被芳基化。( s c h e m e i 1 1 ) 9 叶嘞黑矿c 0 2 x = 4 - h o m e 2 - m e 2 , 6 - m e 2 3 - c h l o r o p y r i d i n e d i o x a n e7 2 8 9 1 0 0 1 2 0 e z 2 0 ：1 s c h e m e i - i ls t 慨- e o s e l e c t i v e h e c kr e a c t i o n 该催化体系对于富电子的、高位阻的、以及芳杂环芳基氯化物都是有效的。 1 2 1 2 芳基氯参与的四大交叉偶联反应 过渡金属催化的芳基氯与有机金属试剂的交叉偶联反应是构建碳碳键的强 有力的工具。从基元反应角度来讲是r x ( 芳基氯) 与低价过渡金属催化剂发生 氧化加成使r x 键断裂生成r m - x ，r m x 再与金属试剂r m 1 发生金属交换 反应生成r m r l ，r m r l 经还原消除在r r 键形成一个新的化学键，同时再生过 渡会属催化剂的反应过程。机理见s c h e m e l 1 2 所示。 m = b s n s i z n m g l 。p d o o x i d a t i v e r x s c h c m e l 1 2b a s i cm e c h a n i s mo f c r o s s - - c o u p l i n gr e a c t i o n s 5 郑州大学硕士研究生论文 s u z u k i 偶联反应【1 习是日本北海道大学的a i 【i r as u z u k i 教授发现的，其特点 此s u z u k i 反应在有机合成中得到了广泛的应用，甚至被用于工业生产【1 6 1 。 g r o n o w i t z 等报道了关于芳杂环氯化物的s u z u k i 反应的一个较早的例子【1 8 】。 团比2 - 氯基团更加活泼( s c h e m e i 1 3 ) 【协1 9 1 。 p 岬k p 零黠 1 + i h 3 0 j s c h c m e l 一1 4s y n t h e s i so f 2 - p h e n y l 一3 - a m i n o p y r i d i n e 6 9 9 郑州大学硕士研究生论文 直接的用2 - 氯3 氨基吡啶和苯硼酸的偶联是不行的，但是，采用保护 s u z u k i 脱保护一锅煮的方法则可以在1 0 0 克以上的规模以几乎等当量的得到目 标化合物例。 最近十多年中，一系列的非杂芳环的缺电子芳基氯化物的s u z u k i 反应被报 道( s c h e m e l - 1 5 ) 。 纾c i + ( h o ) 2 b c a t a l y s ti r o 旬 s c h e m e l 一1 5s u z u k il e a c t i o no f u n a c t i v ea r y lc h l o r i d e s 下面这张表格显示了其中的一部分工作。 t a b l e l is u z u k ir e a c t i o no f a c t i v ea r y lc h l o r i d e s l 2 蹦咖卸c 卜 4 - n 0 2 ，c n , 2 一c n ，p d c l 2 聚合物- c h 2 p p h 2 2 - c l - , 3 - c i - p y r i d i n e 3 4 - n 0 2 ，c o m e , c f 3 ，c n , c h o p d c l ( a l l y l 2 - c o m e ，c f 3 , c n ，c h o 4 5 4 - c o m e ，c n , n 0 2 6 7 4 - c o m e ，c n ，c f 3 ，3 c h o ，c o m e , n 0 2 2 c 0 2 m e n 0 2 ，c h o 4 - c o m e ，3 - c f 3 , 2 - c n p d ( o a c ) 2 ，d p p p g p d c l 2 ( p c y 3 ) 2 】 p d ( o a c ) e p ( o p r ) 3 7 n a c 0 3 ) h 2 0 m e c n 8 0 k 3 p 0 4 溶液，甲苯，8 0 c 9 2 7 2 9 1 阱 k 2 c 0 3 ，二甲苯，1 3 0 c 1 3 1 0 0 k 2 c 0 3 ，邻：甲苯1 3 0 c 8 2 k ，p 0 4 ，d m f , 2 5 ，1 3 0 c 9 0 9 5 咖 c s f , n m p , 1 0 0 4 2 - 9 7 n a 2 c 0 3 或n a o h ，甲苯，1 2 0 c 7 8 9 4 8 9 郑州大学硕士研究生论文 年c o m e , c 0 2 m e 4 - c n , n 0 2 r d ( o a c ) 2 q u n c y p d ( o a c ) z c s 2 c 0 3 ，二氧六环，1 0 0 c k f f 0 4 , d m f , 2 5 1 3 0 k 2 c 0 3 , d m a m 2 0 ，8 0 8 5 - 9 8 8 5 1 0 0 i l 7 9 - 9 5 k 2 c 0 3 ，甲苯，1 2 0 c 6 0 注：哪。采用4 甲基苯硼酸；阿。采用n b u 4 n b r 为助催化荆。缩写：d p p f = l ，3 双( 二 苯基膦) 丙烷；n m p f - n 甲基吡咯烷酮；d m a = n ，n - - - 甲基乙酰胺：d m f = n ，n - - - 甲基甲 酰胺。 i i ) 不活泼芳基氯参与的s u z u k i 反应 1 9 9 8 年之前没有关于电中性或富电子的芳基氯化物的有效的s u z u k i 反应的 报道。很明显，这大大限制了这一重要过程的探索范围。1 9 9 8 年b u c h w a l d 和 f u 开发出了可以以良好收率偶联大范围的芳基氯化物的催化体系。 b u c h w a l d 及其合作者报道了氨基膦l ( s c h e m e l 1 6 ) 这样一个在钯催化的 芳基氯化物的s u z u k i 偶联反应中非常有效的配体【2 i 】。 。y c -州啪电凳等m 。伽州啪电嚣啪弋 d i o x a n e 9 2 s c h e m e l 。1 6s u z u k ir e a c t i o no f u n a c t i v ea r y lc h l o r i d e si nt h ep l l e n c eo f a m i n op h o s h o r u sl i g a n d 非常重要的是这一催化体系可以在室温下催化一个很宽范围的芳基氯化 物，包括电中性的以及富电子的底物。b u c h w a l d 进一步的工作发现二苯基配体2 和3 比1 更加有效。进而证明l 中的氨基并不是高活性的关键。 在b u c h w a l d 等的研究报道的同一年，l i t t k e 和f u 也报道了一种通用的钯催 化的芳基氯化物的s u z u k i 交叉偶联反应方法。他们应用一种大位阻、富电子的 8 郑州大学硕士研究生论文 三烷基膦配体：p ( t b u ) 3 ( s c h e m e l - l 刀i z z j 。 9 a + t 帕k b 粥焉踅卜& ) 【- c o m e ，m e y 写4 _ c f l ，h 8 d o - i o 蛐x a n e 8 2 - 9 2 o m e , n h zo m e 枷c 2 - m 4 对于不活泼的芳基氯化物的s u z u k i 反应，催化体系中除了可以应用膦配体 之外，基于碳的配体，特别是亲核的n 杂环卡宾，同样是很有效的。h e r r m a n n 等最先将这类配体应用于钯催化的活泼的芳基氯化物的偶联反应中( t a b l e l 1 ， 编号i i ) 【2 3 1 。 f 硼咖盯和i 七i t n e r 应用9 烷基9 - b b n 衍生物作为芳基氯化物的偶联试剂使 得p d 卡宾催化的s u z u k i 反应的范围得到了显著的拓展( s c h e m e l 1 8 ) 【2 4 】。 p h严 5 了鸯n 耥2 p d ( o a e ) 2 箨r s c h e m e l 1 89 - r - 9 b b ne m p l o y e da sc o u p l i n gp a r t n e l si ns u z u k ir e a c t i o n 芳基氯化物参与的s t i l l e 反应 s t i l l e 反应是美国c o l o r a d o 州立大学的s t i l l e 教授发展的1 2 5 1 。在这个反应中， 仍然以钯作为催化剂，但与s u z u k i 反应的不同之处在于使用了高毒性的锡试剂。 尽管s t i l l e 反应采用高毒性的锡试剂，但它有如下三个特点： ( 1 ) 广谱的官能团兼容性； ( 2 ) 立体专一性( s t e r e o s p e c i f i c i t y ) ； ( 3 ) 区域选择性( r e g i o s e l e c t i v i t y ) 。 由于这些优点，兼之有机锡试剂通常对于空气和水稳定，s t i l l e 反应在复杂 天然产物合成中应用非常广泛。 i ) 活泼芳基氯化物的s t i l l e 反应 9 郑州人学硕士研究生论文 对于芳杂环的氯化物，主要是含氮的芳杂环，由于s u z u k i 反应的关系，它 们的s t i f l e 反应很多采用传统的p d ，三芳基膦催化体系。 在y a m a n a k a 及其合作者报道的一个较早的例子中，2 和4 氯3 硝基吡啶以 高产率和( z ) 1 乙氧基2 三丁基锡乙烯偶联( s c h e m e l 1 9 ) l 狮。其偶联产物可以 转化为i - h - p y r r o l o p y r i d i n e s 。 +螂4耐pdcl2(pph3)21啪 一1 讶蠢百 s c h e m e l 1 9s t i l l er e a c t i o n sc a t a l y z e db yt r a d i t i o n a lp dc a t a l y s ts y s t e m 氯代的哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和噻重氮的s t i l l e 偶联反应都有过报道1 2 7 1 。 对于氯嘧啶，4 位最为活泼，其次是2 位，然后是5 位。有趣的是，4 氯基团可 以优先于5 溴反应，这样就允许对于2 ，4 二氯5 溴嘧啶的分步偶联而实现功能 化( s c h e m e l 2 0 ) 【2 引。 b u 3 s n v 卧 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 l d m f 7 0 2 i d c l 2 ( p d m f 8 0 c 也l s d l 产o l b u l 2 e e p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 l d m f 1 0 0 7 0 s c h e m e l - 2 0f u n c t i o n a l i z a t i o no f 2 4 d i c h l o r o - 5 - b r o m o p y r i m i d i n e i o 辱乜驴 郑州大学碗j ：研究生论文 向对于s u z u k i 反应来说，非杂环芳基氯化物的s t i l l e 反应报道相对较少。 m i g i t a 及其合作者报道了这个过程的首个例子。他们采用 p d ( p p h 3 ) 4 作为催化剂， 以中等收率将烯丙基三丁基锡和高度活化的1 氯- 4 硝基苯偶联( s c h e m e i 2 1 ) 1 2 9 。 弋s c 卜峨鼍n 啦 s c h e m e l - 2 1s 6 1 1 er e a c t i o no f a l l y l i ct r i b u t y lt i na n d1 - c h l o r o - 4 - n i t r o 蛔e 2 0 0 1 年，g r a s a 和n o l a n 报道了p d n h c ( n h c = n - h e t e r o c y c l i cc a r b e n e , 氮 杂环卡宾) 复合物催化的s t i l l e 反应( s c h e m e l - 2 2 ) 1 3 0 1 。 * c + 岬电兽等m s c h e m e l - 2 2s t i l l er e a c t i o nc a t a l y z e db yp d n h c ，t b a f = t e t r a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e 反应中的氟离子被认为通过形成一种更为活泼的超价态的锡物种而加速了 金属交换反应的进行，进而促进反应产率的提高。 i i ) 不活泼芳基氯化物的s t i l l e 反应 目前不活泼芳基氯化物的s t i l l e 反应唯一的通用方法是l i t t k e 和f u 报道的 p d p ( t b u ) 3 c s f 体系【”l 。这种催化体系适用于缺电子的、富电子的和高位阻的芳 基氯化物( s c h e m e l 2 3 ) 。 1 5 p d 2 ( d b a ) 3 1 9 b u 3 s n r 岔r 8 0 1 0 0 c 6 1 9 8 x - - 4 - c o m e ，n b u ， r = p h v i n y l o m e , n h 2 l - e t h o x y v i n y i 2 , 5 - m e 2 a l l y l , n b u s c h e m e1 - 2 3p d p ( t b u ) 3 c s fc a t a l y t i cs y s t e mf o ru n a c f i v ea r y lc h l o r i d e s i n 芳基氯化物参与的n e g i s h i 反应 与s u z u k i 反应和s t i l l e 反应不同，n e g i s h i 反应采用有机锌试剂作为和芳基 氯化物反应的偶联试剂。 像s u z u k i 反应和s t i l l e 反应一样，对于n e g i s h i 反应，关于芳杂环氯化物的 郑州大学硕* 究生论文 反应的报道也相当多s h i o t a 和y a m a m o r i 报道了一个芳杂环氯化物的n e g i s h i 反应的特殊的例子( s c h e m e l - 2 4 ) 3 2 1 。 d m f 6 0 s c h e m e l - 2 4s e l e c t i v en e g i s h ir e a c t i o no f d i c h l o r oh e t r o a r y ir i n g 关于非杂环芳基氯化物，下表列举了一部分它们的n e g i s h i 反应的例子 ( t 曲l e l - 2 ) 。 t a b l e l - 2n e g i s h ir e a c t i o no f a r y lc h l o r i d c s r - - o + x z n r i 面c 而a t a l y s t 高r 9 一 t e m p e r a t u r e 编号 rr 1 催化剂条件 产率【】 2 4 - c 0 2 m e ，c n p t o i ，p h【p d c l 2 ( d p p f ) 】 2 c n 4 - c np h “ p d c l 2 ( d p p f ) 1 2 t h e r e f l u x 7 5 8 2 4 c a t z n c l 2 ，8 8 t h f 5 5 6 0 郑州大学硕士研究生论文 3 4 - n 0 2 ，h p ht h f ，9 0 7 6 8 8 。 注： 糊或p h ；b p h m g c l代替了x z n r ； c x = b r 缩写： d p p f = b i s ( d i p h e n y l p h o s p h a n y l ) f e r r o c e n e ( 双( 二苯基膦) 二茂铁) ：p t o l = p a r a - t o l y l i v 芳基氯化物参与的k m n a d a 反应 芳基氯化物和格氏试剂发生的偶联反应是k u m a d a 反应 1 9 6 0 年c h a r 和s h a w 等发现镍卤化物可以和格氏试剂发生金属交换反应， 生成单芳基镍或二芳基铡3 3 】；十年后，u c h i n o 等发现二芳基镍可以和卤化物r x 反应形成新的碳碳甜蚓。综合以上两个反应，设想如果将此二反应进行加合， 利用镍络合物作为催化剂，则有可能是卤化物和金属镁试剂发生偶联反应。这正 是k u m a d a 反应的设计思想口5 】。 关于钯催化的芳杂环氯化物的k u m a d a 反应只有少量报道。k n o c h e l 及其合 作者检验了2 氯吡啶衍生物和芳基格氏试剂在温和条件下的k u m a d a 反应 ( s c h e r n e l - 2 5 ) f 3 6 1 。 一口c l + c l m 咖等螂令孙 s c h e m e i 一2 5k u m a d ar e a c t i o no f 2 - c l o r o p y d d i n ed e r i v a t i v e s k a t a y a m a 和u m e n o 报道的钯催化下的活泼的非杂芳基氯化物的k u m a d a 反 应的首个例子( s c h e m e l 2 6 ) 【翊。 纩p 0 1 业l p d c 业1 2 ( d o p p f ) l c ! + c i m g n p r 纩江腑 9 坐t h f - 9 腑 2e q u i v 8 5 6 8 8 4 h e r r m a n n 等报道了首例钯催化的不活泼芳基氯化物的k u m a d a 反应 ( s d l 锄e 1 2 7 ) 【3 舯。 1 3 郑州大学硕十研究生论文 r 嘲+ r r 宁p a h a d a c y c k l a 、= = = ，o r = m e ，p h r = h ，m e x = c i , b rx - - c i , b r s c h e m e l - 2 7p d - c a t a l y z e dk u m a d ar e a c t i o no f u n a c t i v ea r y lc h l o r i d e s 1 2 1 3 芳基氯化物参与的其他偶联反应 除了上面所述的四个著名的偶联反应之外，还有下面一些重要的偶联反应： is o n o g a s h i r a 反应 钯催化的芳基氯化物和端炔的偶联反应通常称为s o n o g a s h i r a 反应。此反应 通常采用一个铜的化合物作为共催化荆。【3 9 1 尽管此反应应用广泛，但关于不活泼的芳基氯仍然没有一个通用的催化体 系。但另一方面，关于活泼的芳基氯，特别是含氮的芳杂环氯化物的s o n o g a s h i r a 反应却有着大量的报道。这是由于可以同过合成炔基取代的含氮芳杂环得到很多 稠环杂芳烃。例如下图所示的工作：( s c h e m e l - 2 8 ) 【柏】 兰兰- 一r + 再一2 p d 塑c 1 2 ( p k p h 3 ) 2 二r 夕n c l 型垒l ，孓兰r ue t ，nk r = p h n 肋 1 2 0 三壬一s i m o ， p p a - - - - - - - - d 1 3 0 7 3 - 7 4 3 5 - 6 1 p p a f f i p o l y p h o s p h o r i ea c i d s c h e m e l - 2 8s o n o g a s h i r ar e a c t i o no f n - h e t r oa r y lc h l o r i d e s i i h i y a m a 反应 钯催化的芳基氯化物和有机硅试剂的偶联反应通常称为h i y a m a 反应。由于 s t i l l e 反应采用有毒的有机锡试剂，因此采用无毒的硅试剂的h i y a m a 反应就是 1 4 郑州大学硕l ：研究生论文 s t i l l e 反应的一个很好的替代反应。 首个这样的反应是由m a t s u m o t o 等人报道的h 1 1 ( s c h e m e l 2 9 ) + m e 3 s i s 姗q i 耐p d ( p p h 3 ) 4 i r e f l u x 配 s c h e m e i - 2 9r e a c t i o no f c h l o r o n i t r o b e n z e n ea n dh e x m e t h y ld i s i l a n e 1 9 9 6 年，h a t a n a k a 及其合作者拓展了此反应的范围。他们应用 p d c l 2 ( p i p r 3 ) 2 】 作为催化荆，在k f 存在下，可以使很多去电子的芳基氯化物和氯硅烷偶联1 4 2 1 。 然而，在此条件下不活泼的芳基氯化物却难以得到较为满意收率。 h a t a n a k a 等又发现活泼的芳基氯化物在三乙基膦氯化钯作为催化剂，在 t b a f 作为氟源存在下可以和烯基氯代硅试剂发生h i y a m a 反应1 躬1 。 他们进一步的研究表明，n a o h 可以作为一个氟盐的产生物参与反应。 i i i 芳基氯化物参与的其他相关的偶联反应 芳基氯化物和除了b ，s n - ，z n - ，及m g _ 等之外的有机金属试剂的偶联反 应并不多见，而且多为杂环芳基氯化物的反应l ”。 b l u m 等报道了芳基氯化物通过和过价态的铝复合物反应得到甲基化的产物 的反应1 4 5 1 ( s c h e m e l 3 0 ) 。 + 2 p d ( d i p p p ) 2 - - - - - - - - - - - - b e n z e n e 9 0 1 3 一b i s ( d i i s o p r o p y l p h o s p h a n y l ) p r o p a n e s c h e m e l 一3 0c o u p l i n gr e a c t i o nw i t ho r g a n oa l u m i n u mr e a g e n t 1 2 2 芳基碳卤键用于构建碳氮键 由于芳基胺广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对于c - n 键 的构建反应得研究引起了人们的广泛重视。钯催化的c n 键形成反应最早是由 m i 【g i t a 等在1 9 8 3 年发展的溴代芳基和相应的锡试剂在钯催化下的偶联1 4 6 1 ，在这 个开拓性工作的基础上，1 9 9 4 年美国麻省理工学院的b u c h w a l d 和y a l e 大学的 郑州大学硕l 二研究生论文 h a r t w i g 几乎是同时独立的发展了钯催化的c - n 键构建反应【4 7 捌。在b u c h w a l d 的原始性的工作中，为解决锡试剂的高反应性及不稳定性问题，b u 3 s n n r r 是当 场生成的( 如s c h c r n e l 3 1 ) 。 8 0 b n l s n - n+hn，兰型! 兰! + b u l s n - n r r n - n e t zr r b n 3 s+hn i 萧i i ：。b u 3 8 r ”4 c o z e t , n m e 2 ， m e 3 m e 0 m e 赢- - - b r ，r n 1 - 2 5 m 0 1 p d r 霄 llr s c h e m e l - 3 1c - nb o n do m b m l c d f r o mo r g a n oa m i n o t i nr e a g e n tg e n e r a t e di ns i t u b u c h w a l d 进一步的研究发现，在p d 2 ( d b a ) 3 和b i n a p 作为催化剂，n a o t b u 作为碱存在下，可直接催化芳基溴化物与二级胺的偶联。 正是由于b u c h w a l d 与h a r t w i g 等人的这些原始性的工作，过渡金属催化的 芳基c - n 键的构建反应已经成为在诸如药学、农用化学品、摄影等很多领域中 成为合成苯胺衍生物的强有力的工具 关于此类b u c h w a l d h a r t w i g 反应得机理，简单的看，与多渡会属催化的c - c 偶联反应类似，只不过在转金属化反应中参与反应的是一个金属氨基化合物。如 s c h e m e l 3 2 所示： r e d u c f i v eo x i d a t i v e r y m x l h p d 0 m y y f f i n r ， s c h e m e l - 3 2s i m p l i f i e dm e c h a n i s mo f t r a n s i t i o n - m e t a lc a t a l y z c dc - nc o u p l i n gr e a c t i o n 1 6 郑州大学硕“i ：研究生论文 q n 。装q 9 絮嚣。 7 3 分一毫纛9 编号 r 胺催化剂条件 收率【】 1 4 - c n ，h ，c h 32 0 c y c l i c ；【p d c l 2 ( p c y 3 ) 2 】 2 0 硼 2 3 4 5 4 一m e 3 - o m e , 2 0 c y c l i c ； 2 - m e l 。a l k y l ； l o a r y l 4 一c n ，h ，m e ，2 0 a l k y l ； o m e 2 。a r y l ； 1 0 a r y l 4 - c 0 2 m e , h ，f ，l i n ( s i m e 3 h m e ，o m e , 2 c i p y r i d i n e 4 - c o p h ，c f j ，2 0 c y c l i c ； c n ， 2 。a l k y l ； 3 , 5 - m e 2l o a l k y l ； 1 0 a r y l 茸一p ( 旧u k f e p d 毽嘴u ) 2 【p d ( d b a ) 2 p ( t b u ) j 【p d ( d b a ) 2 p ( t b u ) 3 【p d ( 曲a h f 1 7 n a o t b u ， t o l u e n e , 1 2 0 n a o t b u ， t o l u e n e , l o m l l o n a o t b u ， t o l u e n e , r t - 7 0 t o l u e n e , r t - 9 0 n a o t b u ， t o l u e n e ， 1 0 5 5 6 8 8 7 5 9 7 6 2 9 9 郑州人学硕十研究生论文 64 m e 7 8 9 4 m e o m e ，2 。c y c l i c ； 2 , 5 - m 0 22 0 a l k y l ； 2 0 a r y l ； i o a l k y l ； l * a r y l 4 - c n ，m e ，o m c ，2 。c y c l i c ； 2 - m e , 2 。a l k y l ； 2 一c l - p y r i d i n e2 * a r y l ； 1 0 a r y l 4 - m e 2 0 c y c l i c ； 2 0 a l k y l ； 2 。a r y l ； l o a l k y l ； l 。a r y l 【p d c l 2 ( p ( t b u ) 2 0 h ) 2 】 一凰一 p d 2 ( d b a ) 3 】 c i 一妨一 a r n 、孚n 一 p d ( d b a ) 2 b f 4 n a o t b t t , d i o x a n e , l l o k 0 f b l l d i o x a x l e , l o o 5 9 9 9 n a o t b u , 8 2 - 9 9 d m e ，r t k o t b u , 9 1 - 9 9 d i o x a n e , 1 0 0 注；a t = 2 ，6 - ( i p r ) 2 c 止1 3 1