（有机化学专业论文）锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究.pdf

：! j _ r ，、i ，1 l 苏州大学学位论文使用授权声明 本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定， 即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸 质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献 信息情报中心、中国科学技术信息研究所( 含万方数据电子出版社) 、 中国学术期刊( 光盘版) 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子 文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索。 涉密论文口 本学位论文属在l 月解密后适用本规定。 非涉密论文口 论文作者签名：邋日 期：丝! 竺：! 垒 导师签名：三埘日期：幽 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究中文摘要 中文摘要 格氏试剂以及类格氏试剂在有机合成中的应用仍然是目前有机化学研究的热 点之一。进一步研究这类试剂在有机合成中的应用，发展一些有意义的反应，仍 然具有重要的意义。 本论文主要研究了烯丙基溴化锌试剂和烯丙基溴化镁试剂在有机合成中的新 应用。 1 、锌是一种价格相对低廉、无毒的金属。而有机锌试剂的低活性被认为是它 在反应中的一大优势。我们着眼于烯丙基溴化锌试剂与萨卤代酮的反应，拓展了 有机锌试剂的反应。发现：( a ) 烯丙基溴化锌试剂与萨卤代酮在室温下，能够高产 率的得到环氧化合物，而不需要任何催化剂；( b ) 在生成环氧化合物的基础上，加 入对甲苯磺酸，能够顺利的实现环氧化合物到醛或酮的重排反应；( c ) 烯丙基溴化 锌试剂与弘卤代酮在路易斯酸的催化作用下，能够一步实现高烯丙醇的合成；( d ) 我们对这种通过改变反应条件，使同一反应在不同的条件下一锅法得到了不同产 物的反应机理进行了探讨。 2 、镁格氏试剂是一种活泼有机金属试剂。通过控制条件，可使烯丙基溴化镁 试剂与弘卤代酮反应，停留在环氧化合物阶段，而不进行重排反应或进一步的亲 核加成反应。 关键词：格氏试剂、环氧化合物、选择性、一锅法 作者：张敏 指导教师：张松林教授 f。l a b s t r a c tt h ea p p l i c a t i o no f z i n ca n dm a g n e s i u mr e a g e n t sw i t hh a l ok e t o n e so re s t e r s t h e a p p l i c a t i o no f z i n ca n d m a g n e s i u mr e a g e n t sw i t h h a l ok e t o n e so re s t e r s a b s t r a c t t h ea p p l i c a t i o no fg r i g n a r dr e a g e n t sa n dt h et y p eo fg - r i g n a r dr e a g e n t si no r g a n i c s y n t h e s i si ss t i l lt h eh o tt o p i ci no r g a n i cc h e m i s t r yr e s e a r c h i tb e n e f i t st of u r t h e rs t u d y o ft h e s er e a g e n t sa n dd e v e l o ps o m em e a n i n g f u lr e a c t i o n si no r g a n i cs y n t h e s i s t h et h e s i sc o n s i s t so ft h ef o l l o w i n gt w os e c t i o n s ： 1 z i n ci sar e l a t i v e l yi n e x p e n s i v e ，n o n - t o x i cm e t a l t h el o wa c t i v i t yo fo r g a n o z i n c r e a g e n t s ，o n c ec o n s i d e r e dam a j o ri m p e d i m e n t ，h a sn o wb e c o m eo n eo ft h e i rg r e a t e s t a s s e t s t h er e a c t i o no fa l l y l z i n cb r o m i d er e a g e n t sw i t h0 【- h a l ok e t o n e sh a sb e e na t t r a c t e d o u ra t t e n t i o n ，a n dc a r r i e do u t t h ee x p e r i m e n ts h o w e dt h a tt h ee p o x i d e sw e r ee f f i c i e m l y o b t a i n e di nh i g hy i e l d sw i t h o u ta d d i t i v e ；t h er e a r r a n g e m e n tp r o d u c t s - - a l d e h y d e so r k e t o n e sw e r es m o o t h l ya c h i e v e dc a t a l y z e db yt s o h h 2 0b a s e do nt h ef o r m a t i o no f e p o x i d e s ；t h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o np r o d u c t sh o m o a l l y l i ca l c o h o l sw e r ec o n v e n i e n t l y g a i n e dc a t a l y z e db yy b ( o t f ) 3 h e r e i n ，t h ed i f f e r e n tp r o d u c t sw e r et h u so b t a i n e di no n e r e a c t i o n ，u n d e rm i l de x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，h i g hy i e l d sa n do n e - p o tp r o c e d u r e t h e p o s s i b l em e c h a n i s mo ft h e a b o v em e n t i o n e dt r a n s f o r m a t i o n sw a sp r o p o s e da n d d i s c u s s e di nt h i ss e c t i o n 2 m a g n e s i u mg r i g n a r dr e a g e n ti so n eo ft h ea c t i v eo 唱a n o m e t a l l i cr e a g e n t s t h e e x c e l l e n tr e a c t i o ns e l e c t i v i t yw a sa c h i e v e d ：o n l ye p o x i d e sw e r eo b t a i n e di nt h er e a c t i o n o fa l l y l m a g n e s i u mb r o m i d er e a g e n t sw i t l la - h a l ok e t o n e su n d e rt h ep r o p e rc o n d i t i o n s ， w i t h o u tf u r t h e rr e a r r a n g e m e n to rt h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o n k e y w o r d s ：g r i g n a r dr e a g e n t ；e p o x i d e ；s e l e c t i v i t y ；o n e - p o t n w r i t t e nb yz h a n gm i n s u p e r v i s e db yz h a n gs o n g l i n 目录 序言1j 予吾l 第一部分锌格氏试剂对仅卤代酮、酯的反应研究2 第一章文献综述2 1 、引言2 2 、研究背景一：有机锌试剂的发展与应用2 3 、研究背景二：环氧化合物的合成方法及意义7 4 、研究背景三：高烯丙醇的合成方法及意义9 第二章结果与讨论1 1 1 、烯丙基溴化锌试剂与a 卤代酮的反应1 1 2 、烯丙基溴化锌试剂与a 卤代酯的反应2 0 第三章实验部分2 2 l 、仪器和试剂2 2 2 、实验操作2 4 3 、化合物表征数据2 8 参考文献4 2 第二部分镁格氏试剂对仅卤代酮的反应研究5 l 第章文献综述。51 第二章结果与讨论5 4 烯丙基溴化镁试剂与a 卤代酮的反应5 4 第三章实验部分5 7 参考文献5 9 结论6 0 附录一6 l 附录二。6 3 攻读学位期间本人发表或待发表论文8 6 致谢8 7 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究序言 序言 通过平行反应，或者中间体的产生，适当的控制反应条件，使同一个反应在 不同的条件下，选择性的得到不同的产物，这一合成策略，在有机合成中，越来 越得到重视。 而我们观察到，环氧化合物在有机合成中，是一个重要的中间体，能够转化 为很多官能团。其中一个重要的反应就是m e i n w a l d 重排反应，能够得到工业产品 醛或者酮。如果能够利用有机金属试剂对醛或酮的进一步亲核反应，一步法得到 高烯丙醇，发展一锅法的合成反应，是很有研究价值的。而目前合成环氧化合物 的方法主要有烯烃的环氧化，d a r z e n 反应或者二醇的碱性环合，以及在钯( i i ) 或者 季铵盐的催化下有机锡试剂与a 卤代酮的反应。由此可见，继续发展合成环氧化 合物的新方法是很必要的。 有机锌试剂在有机合成中的应用已经有1 0 0 多年的历史。但是，由于其活性 较低，很长的一段时间不被重视。近年来，有机锌试剂由于其制备方便，高官能 团兼容性，在合适催化剂下显示的高活性和高选择性，使其越来越得到人们的重 视，成为有机和有机金属合成的重要一分子。我们试图考察有机锌试剂与a 卤代 酮酯的反应，以及反应活性更高的有机镁试剂对仅卤代酮的反应性能。如果能够 实现环氧化合物的合成，我们还将进一步研究醛或酮、高烯丙醇的一步法合成法。 第一部分第一章文献综述锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 第一部分锌格氏试剂对萨卤代酮、酯的反应研究 第一章文献综述 1 引言 现代有机合成中，通过平行反应，或者中间体的产生，适当的控制反应条件， 使同一个反应在不同的条件下，选择性的得到不同的产物，这一合成策略越来越 得到重视【1 1 。 环氧化合物是一个重要的中间体【2 】，其反应活性高，能够转化为很多官能团。 一方面，亲核试剂进攻环氧化合物，使其开环，可获得所需的目标产物 2 b , 3 】；另一 方面，环氧化合物能够发生m e i n w a l d 重排反应【4 】，得到醛或者酮【5 1 。通过文献阅 读，我们知道利用a 卤代酮与有机金属试剂的反应研究主要集中在有机锡试剂【6 】， 而且需要钯( i i ) 或者季铵盐的催化。因此，寻找更方便，有效的环氧化合物的合成 方法是非常有意义的。鉴于有机锌试剂其制备方便，高官能团兼容性，在合适催 化剂下显示高活性和高选择性，我们把目标转向有机锌试剂对a 卤代酮的反应研 究。 2 研究背景一：有机锌试剂的发展与应用 2 1 有机锌试剂的发展 有机锌试剂是金属化合物的一种，早在1 8 4 9 年，f r a n k l a n d 将碘乙烷与锌一起 加热得到了二乙基锌【7 1 。在1 8 8 0 年左右，对该试剂与亲电试剂酰氯、醛、酯等的 反应已经进行了一系列的研列酊。然而由于锌试剂反应活性低，在上个世纪初被反 应活性更高的有机镁化合物取代了【8 一。在随后的近半个世纪中，只有r e f o r m a t s k y 反应【l o 】一直在应用。 直到1 9 4 2 年，h u n s d i e c k e r 首次用带酯基的碘代烃与锌在乙酸乙酯中，通过氧 化加成反应，制得了带官能团的有机锌试剂1 【l l 】。2 0 年后，w i t t i g 和j a u t e l a t 报道 了新的有机锌试剂2 和3 的制备【1 2 】，但对他们与其它官能团的反应活性一直未报 道，只有2 和4 作为卡宾的前体在环丙烷化反应中【1 3 】( s i m m o n s s m i t hr e a c t i o n ) 曾 有报道( s c h e m e1 ) 。 2 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第一章文献综述 r 0 2 c ( c h 2 ) n z n l 1 ：1 1 5 p h c o z c h 2 z n l 2 p h c 0 2 ( ch 2 ) 4 z n i 3 i c h 2 z n l 4 s c h e m el 1 9 7 8 年，m u k a i y a m a 等人首次报道了在伊氨基醇的存在下，有机锌试剂与苯 甲醛发生加成反应，生成7 6 的1 ，2 - 力口成产物【1 4 】。随后人们发现，反应中起催化 作用的不是伊氨基醇，而是其与有机锌试剂生成的盐【1 5 】。接着，人们对二烷基锌 与醛、酮的反应作了大量的研列1 6 1 。 有机锌试剂的这种低反应活性主要是因为碳一锌键的共价性较高，不易断裂 【1 7 1 ，另外z n 2 + 的路易斯酸性也不足以活化羰基而进行加成反应( s c h e m e2 ) 。 + 叉一卡 吠动x 随着金属有机化学的发展，人们逐渐对有机锌试剂有了更深的认识。锌的空 的4 p 轨道可使有机锌试剂与其他金属盐，特别是与过渡金属盐发生金属交换反应， 而有机过渡金属化合物可与许多有机试剂发生反应。在1 9 8 0 年，n e g i s h i 首次实现 了在p d 络合物催化下有机锌试剂与卤化物或酰氯等的交叉偶联反应【1 8 1 ( s c h e m e 3 ) 。 心且卧一l 詈悻一l i 隙1 i 。l i l l j一 同样，用铜盐如c u b r - s m e 2 【1 9 】或c u c n 2 0 】等也可将有机锌试剂转变为有机铜 试剂后进行反应。1 9 8 8 年，ek n o c h e l 2 1 】发现可溶于t h f 的铜盐c u c n 2 l i c l 将 r z n x 很容易地转变为有机铜试剂，进而与酰氯发生偶联反应或与a , ，- 不饱和醛、 酮发生1 ，4 力口成反应1 2 2 】( s c h e m e4 ) 。此后，人们对烷基卤化锌试剂在有机合成中的 应用也作了大量的研究。目前，有机锌试剂已经被成功地应用于与酰氯、卤代烃、 一氧化碳等的偶联，与醛酮的1 ，2 - 力日成反应中。在这些报道中，带官能团的有机锌 试剂与其他试剂的反应基本上都是在等摩尔量或者过量的c u c n 2 l i c l 存在下进行 的【2 3 】。 3 第一部分第一章文献综述 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 c u ye + f g r - z n x 。- f g r c u 。 f g - r - c u - e ： f g - r e c u + f g = f u n c t i o n a lg r o u p s c h e m e4 由此可见，自从上个世纪六、七十年代，越来越多的有机锌试剂逐渐深入到 有机合成的各个领域，现在已经成为有机合成与金属有机化学的重要一分子。与 常用的其他有机金属试剂相比较，有机锌试剂具有如下特点： 第一，有机锌试剂的制备比较简单【1 9 彩】。通常所用的烷基卤化锌试剂可由活 化了的锌粉与卤代烃直接插入制备；二烷基锌试剂的合成通过碘锌交换以及硼锌 交换的方法可方便实现；有机锂试剂和铜试剂的金属转换等也能够顺利使有机锌 试剂参与到反应中去。 第二，有机锌试剂的官能团兼容性比较强。有机锌试剂对很多官能团如酯基、 腈基、重键、卤素等，都具有很好的兼容性。 第三，有机锌试剂可以被其它试剂活化，从而提高锌试剂的反应活性。例如， 路易斯碱活化的二烷基锌试剂，能够与双键发生加成反应。正是这样，才有很多 氨基醇配体被开发出来，应用到二烷基锌与醛的不对称加成反应中【1 6 1 。 第四，有机锌试剂容易发生转金属化反应。正是这样，有机锌试剂，在交叉 偶联中得到了广泛的应用。 2 2 有机锌试剂的应用 随着金属有机化学的发展，有机锌试剂在有机化学反应中的应用得到了充分的 体现。 2 2 1b a r b i e r 反应【2 5 】 这是研究最早的有机锌试剂参与的反应之一。在锌粉的作用下，卤代烃与脂 肪醛、酮发生加成反应。例如在制备烯丙基金属试剂时( s c h e m e5 ) ，使用其他的 金属很容易发生w u r t z 偶联反应，而锌试剂可以在温和的条件下顺利地进行反应 【2 6 】。 + 吼眦h 3 z n ( a g ) 。t h f r t ，5 h 8 9 oo h s c h e m e5 近些年来，锌参与的水才f l b a r b i e r 反应得到了广泛的研究【2 7 】。其中李朝军课题 4 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第一章文献综述 组报道了锌参与的1 ，3 二氯丙烯与羰基化合物在水相中的反应【2 8 】，并把锌参与的水 相b a r b i e r 反应应用在( + ) m u s c a r i n e l 勺全合成中【2 9 1 。 2 2 2r e f o r m a t s k y 反应【1 0 , 3 0 这是目前研究和应用最多的有机锌反应之一。将锌直接插入到仅卤代酯的碳卤 键中，再与羰基化合物发生加成反应得到肛羟基酯。其机理被认为主要是口卤代酯 对金属的氧化加成，产生烯醇式的亲核试j u t 3 1 1 ，主要生成c 亲核产物。由于非常 好的官能团兼容性与选择性，以及温和的中性反应条件，这个反应已经广泛地应 用在天然产物的合成中，如昆虫毒素6 的中间体( + ) b e n z o y l p e d a m i d e5 的合成【3 2 】， 具有生物活性( k ) o c t a l a c t i na7 【3 3 】，h m g - c o a 的抑制( + ) c o m p a c t i nl a c t o n e 3 4 】的 合成( s c h e m e6 ) 。不仅如此，这个反应的不对称合成研究也在不断的发展【3 5 1 。 丘 宫 r m m e e 俐盏p h o 5 67 s c h e m e 6 2 2 3 环丙烷化反应【3 6 】 s i m m o n s 和s m i t h 早期的报道外1 3 引，近年来又发展了许多简便而且易于操作的方 点一2 ：硝h 杈沙芯式觚且h o n 吖n h h i i 法【3 7 1 。同时，化学家们又成功地实现了不对称s i m m o n s s m i t h 环丙烷化反应【3 引， 并广泛应用在天然产物的合成中3 9 ，1 3 。 ( s c h e m e7 ) 。 璁 第一部分第一章文献综述锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 最近c h a r e t t e 小组报道了第一个分子内的s i m m o n s s m i t h 环丙烷化反应，成功 地合成了【3 1 o 】和【4 1 o 】双环烷烃【4 0 】( s c h e m e8 ) 。 z 浦r 2 i n t r a m o l e c ui a r s i m m o n s s m i t h c y c i o p r o p a n a 百o n m = 1 2 3 s e h e m e 8 m 铽； 2 2 4 偶联反应 偶联反应的研究开始于上个世纪7 0 年代【4 1 1 ，由于可以高效、专一地形成碳碳 键，对这类反应的研究在目前仍是合成方法学中最活跃的领域之一。n e g i s h i 小组 与k n o c h e l 小组，在官能团化的锌试剂参与的偶联反应中进行了深入的研究【2 2 b ，4 2 , 4 3 。，在他们的报道中，芳基锌、烯基锌、炔基锌、苄基锌、烯丙基锌、炔丙基锌等 都可以顺利地发生偶联反应。 在较早的报道中，发生偶联反应的主要是碘化物以及溴化物。2 0 0 1 年，f u 小 组报道了在三叔丁基膦钯( p d ( p ( t - b u ) 3 ) 2 ) 的催化下，实现了芳基氯以及烯基氯的 n e g i s h i 偶联反应 4 4 1 ( s c h e m e9 ) 。后来对芳基氯的研究也逐渐深入【4 5 】。 p c i z n 电y 焉等触 + c - z n 电y 等等r s c h e m e 9 2 2 5 二烷基锌对双键的不对称加成反应 这是目前锌试剂参与的不对称反应中，研究的最广泛、深入和活跃的领域， 其中的双键主要是羰基化合物、亚胺化合物、a 乒不饱和羰基化合物等。虽然二烷 基锌对于一般的羰基底物是惰性的，但其反应性可以用一些添加剂来提高。近些 年来，化学家们开发了近百种手性配体来催化这个反应，并取得了很好的结果， 这些配体包括伊氨基醇类化合物、手性氧氮化合物、手性硫氮化合物【4 6 】等，特别 是n o y o r i 等对用光学活性的d a i b 催化二乙基锌对醛的加成反应进行了深入地研 究，提出了反应机理，并合理地解释了不对称放大现象【4 7 1 。除此之外，用 t a d d o l 4 8 1 、b i n o l 4 9 1 、以及超分子【5 0 】的金属络合物催化这个反应，也取得很好 的效果。 6 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第一章文献综述 在二烷基锌对醛的不对称加成取得很好的结果之后，化学家们又开始研究二 苯基锌【5 1 1 、烯基锌【5 2 1 、炔基锌【5 3 】对醛的不对称加成反应。b o l m 小组利用硼锌交换 的方法，在1 ，2 二茂铁嗯唑啉氧氮配体的作用下，高选择性地实现了醛的芳氢化5 1 叼 ( s c h e m e1 0 ) 。 1 p h c h 3 ，6 0 0 c 。1 2 h 2 a r c h o d i m p e 曼( 1 o m o i o h a r b ( o h ) 2 + e t 2 z n 坚巡竖业幽鉴虬天 l i g a n d s c h e m e1 0 二烷基锌对亚胺的不对称加成是获得手性胺的重要方法【5 4 1 。在较早的报道中， 当以手性氨基醇为配体时，所用的亚胺底物主要是膦酰基亚胺等活性较高的底物， 而且需要的配体用量比较大 5 5 1 。h o v e y d a 和s n a p p e r 小组合成了一系列肽骨架的配 体，在金属锆的作用下，以催化量的催化剂实现了对普通亚胺的不对称加成【5 6 1 。 有机锌试剂也被广泛地应用在不对称1 , 4 - 力口成反应中【5 7 】。在这类反应中，当 底物为开链化合物( 如查尔酮及其衍生物) 时，一般用镍( n i ( a c a c ) 2 ) 作为中心金属 5 7 a 1 。在近年来的报道中也有以铜作为中心金属的【5 7 a ，5 引。当底物为环状化合物时( 如 环己烯酮) 时，一般用铜( c u ( o t f ) 2 或c u ( o t f ) ) 作为中心金属。而且，对于这两 类底物，己经开发出来许多高选择性的配体【5 7 。5 9 】。其中，张绪穆小组发展的一类 膦氮配体【删，在环己烯酮和查尔酮类型的底物中都取得了很好的对映选择性。 3 研究背景- - ：环氧化合物的合成方法及意义 3 1 环氧化合物的合成方法 环氧化合物是有机合成的重要中间体，其反应活性高，能够转化为很多官能 团。其合成方法主要有以下几种方法： ( 1 ) 烯烃的环氧化反应( s c h e m e1 1 ) 这是最常用的环氧化合物的合成方法之一。该反应，一般需要过氧酸催化合 成【6 l j 。近年来，利用配体参与的各种转金属催化反应【2 b , 3 , 6 2 1 发展迅速，实现了不对 称环氧化反应。 7 _ 第一部分第一章文献综述锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 r ：尸3 兴 r 2r 4 【0 1 r 蚁3 r 2r 4 s c h e m e1 1 ( 2 ) d a r z e n 反应 这是形成环氧化合物的基本方法。先是碱性条件下，a 卤代物与羰基化合物进 行亲核加成，接着环合得到环氧化合物【6 3 6 4 1 ( s c h e m e1 2 ) 。卤代醇或a 二醇 ( s c h e m e13 ) 碱性条件下脱去一分子水，也能得到环氧化合物【6 5 1 。 r ，兄r ：+ x 儿r o c 2 h so rn h 2 r 姒r r 2 r r 2 。 支n r 4 一 o h 羚誉 x = o h ，c i b r s c h e m e1 3 ( 3 ) a 卤代酮与有机金属试剂的催化反应 目前研究的主要是有机锡试剂与仅卤代酮的反应。就烯丙基环氧化合物来说， 主要是在钯( i i ) 或者季铵盐的催化作用下合成“q ( s c h e m e1 4 ) 。 r 2 r 铲b ， o b u 2 s n 卜冽2 p b l 2 - h m p a ( c a t ) e t 4 n c io fh m p a r 2 r 2 s c h e m e1 4 ( 4 ) 其他方法 硫叶立德与醛或酮的反应也是合成环氧化合物的一个重要的方法【6 6 】( s c h e m e 15 ) ，以及磷( i i i ) 化合物对醛的亲核加成【6 7 1 ( s c h e m e1 6 ) 。 了。一 r 2 一如n s c h e m e1 5 8 啦6 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 第一部分第一章文献综述 h o 2 h + ( c h 3 ) 2 n 3 p 一9 材固 s c h e m e1 6 3 2 环氧化合物的意义 一、环氧乙烷这一结构存在于很多天然化合物中【6 舯( s c h e m e1 7 ) 。 o e u t y p o x i d e h o h o e p o x y d e f i q u i n o n e n e o p a n e p o y d o nn e o p a n e p o x y d o l s c h e m e1 7 二、亲核试剂进攻环氧化合物，使其开环，可获得所需的目标产物 2 b , 3 1 ； 三、环氧化合物能够发生m e i n w a l d 重排反应【4 】，得到醛或者酮【5 1 ( s c h e m e18 ) 。 该反应一般是在路易斯酸的催化作用下进行的。如早期研究的溴化镁醚、三氟化 硼醚已经比较完善【6 9 】等。重排的能力主要取决于迁移基团的能力和催化剂的催化 效果。一般认为，重排能力：芳基 酰基 氢 乙基 甲基。近年，更多的路易斯酸 被应用到该催化重排反应中，如i n c l 3 【湖，g a ( o t f ) 3 【鲴，b i ( o t f ) 3 【5 2 1 ，b i o c l 4 h 2 0 【5 h 】， f e ( t p p ) o t f 5 订， ( h 5 c 5 h 5 ) f e ( c o ) 2 ( t h f ) b f 4 i s j ，s b f 5 【铷，r 3 s i o t f 5 5 m 1 ， f e 3 0 ( 0 2 c c f 3 ) 6 ( h 2 0 ) 3 p “1 。 r 政3 r 2r 4 l e w i sa c i d s c h e m e1 8 酽静 酽鸯h 4 研究背景三：高烯丙醇的合成方法及意义 高烯丙基醇是非常重要的有机合成中间体，被广泛地用做合成分子和结构单 元，也可用于大环内酯、聚羟基类天然产物、聚醚抗生素等的合成【6 8 a - e , 7 0 - 7 4 1 ( s c h e m e 1 7 ) 。 9 n 尺、r l x m ：众一 帅政 第一部分第一章文献综述 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 烯丙基金属试剂对醛、酮或缩醛的烯丙基化反应，是形成高烯丙醇的最方便 有效方法【7 5 1 。该方法一般在路易斯酸的催化下进行，如铁盐：f e c l 3 【7 6 1 ，f e b r 2 1 7 7 1 。 但是，对于烯丙基溴化镁和烯丙基溴化锂这样的金属试剂常需要严格的无水 无氧，低温操作。而各种金属参与的水相b a r b i e r - g r i g n a r d t y p e 反应【2 7 1 ，大大改善 了这种劣势。如铟【7 8 1 ，锌【7 9 1 ，锡1 8 川等，其中以铟最佳。 l o 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 第一部分第二章结果与讨论 第二章结果与讨论 r ，兄丫r 2 + 一s m b r 型竖”r ：, , o s m 酽b r 旦一f 加足r z 今飞良 r ，影+ 分厕町旦? 第一部分第二章结果与讨论 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 首先，以a - 溴代苯乙酮1 为底物，尝试了这个反应( s c h e m e3 ) 。 分，b r + z n 一旦二z n b r b r 加z n b r + 2 s c h e m e 3 结果显示，在室温( 2 0 - 2 5o c ) ，可高收率得到环氧化合物1 烯丙基1 苯基 环氧乙烷2 。 为达到低消耗，高产率的目标，进一步对仅溴代苯乙酮、锌与烯丙基溴的比 例进行了筛选( 表1 ) 。 表1烯丙基溴化锌与a 溴代苯乙酮在不同比例下的反应a 序号仅溴代苯乙酮锌烯丙基溴 产率b ( ) 8 所有的反应均在室温下进行6 以甜溴代苯乙酮计算，柱层析产率 从表1 中可以看出，室温( 2 0 2 5o c ) 下a 溴代苯乙酮锌烯丙基溴的比例为 1 1 5 1 2 时，得到了较好的产率，继续增加烯丙基溴化锌用量，产率没有明显增加， 而减少其用量，产率会降低。 同时我们也考虑了时间对该反应的影响( 表2 ) 。 表2 烯丙基溴化锌与仅溴代苯乙酮在不同时间下的反应8 8 所有的反应均在室温下进行“以甜溴代苯乙酮计算，柱层析产率 从表2 中可以看出，增加反应时间，反应收率并没有明显的改善。所以我们 认为在室温下，仅溴代苯乙酮锌烯丙基溴的比例为l 1 5 1 2 ，反应时间为2h ，是 1 2 f 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第二章结果与讨论 最优的反应条件。 接着，在优化的条件下，把该反应拓展到不同的底物，得到下面的结果 ( s c h e m e4 ，表3 ) 。 + 分z n b r s c h e m e 4 表3 烯丙基溴化锌与a - 卤代酮的反应。 r 2 3 所有的反应均在室温下进行；产率以昏卤代酮计算，柱层析产率 从上表可以看出：一般地，烯丙基溴化锌与a 卤代酮的反应都能以较好的产 率得到目标产物。芳环上的取代基团对产率有较大的影响，当苯环上的取代基团 是吸电子基或未被取代时都能高产率得到目标化合物，但是当苯环上取代基是供 酽 一 _一。 第一部分第二章结果与讨论 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 电子基时，产率则较低，甚至得不到环氧化合物( s c h e m e5 ) 。原因可能是：由于供 电子基的存在，导致羰基碳的电正性降低，不利于亲核加成反应，最终导致产率 降低甚至得不到环氧化合物。由于溴原子比氯原子有较好的离去能力，所以，以6 【 溴代芳酮为反应底物要比以a 氯代芳酮为反应底物的产率高。同时，我们还考查 了反位的位阻对该反应的适应性，发现位阻越大，对该反应越不利，甚至得不到 环氧化合物( s c h e m e6 ) 。不仅如此，我们还发现该反应对稠环，杂环，脂肪族化合 物均具有一定的适应性。 o 诊, l z n b r s c h e m e 5 + 夕，z n b r k b h s c h e m e 6 在室温条件下，进一步研究了烯丙基溴化锌与卤代酮的反应。发现4 - 氯一1 - 苯丁酮作为底物时，其能够与烯丙基溴化锌反应，生成少量的呋喃环化合物，而 用5 溴1 苯戊酮时，只能高产率的得到开环的醇( s c h e m e7 ) 。 l + 加z n b rt h f , r t 3 y i e l d9 8 3 ：4 = 4 ：1 s c h e m e7 1 2 烯丙基环氧化合物的重排发应 y i e l d9 6 b r 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 第一部分第二章结果与讨论 通过文献的阅读，我们注意到：环氧化合物是有机合成中重要的中间体，它 能够转化为很多其他官能团，特别是m e i n w a l d 重排反应，使环氧化合物在酸性条 件下重排为醛或酮。 我们设想：是否可以将环氧化合物的生成和醛或酮的生成融为一步反应，从而得 到醛或酮呢? 于是我们尝试了不同质子酸和路易斯酸，来探讨他们对该想法的可实现性 ( s c h e m e8 ) 。 加z n b r i r t 5 s e h e m e 8 结果显示，在室温( 2 0 2 5o c ) ，可高收率实现仅溴代苯乙酮一步到醛5 的反 应。 首先，以a 溴代苯乙酮1 为底物，在生成环氧化合物最优条件( a 溴代苯乙 酮锌烯丙基溴= 1 1 5 1 2 ) 的基础上，适当的添加一些酸性物质，尝试了这个反 应( 表4 ) 。 表4 烯丙基溴化锌与a 溴代苯乙酮在不同催化剂下的反应a 序号催化剂b催化剂底物 时间 产率。( ) 4 所有的反应均在室温下进行6 1 - 5 ，催化剂路易斯酸和底物是一起加入的，6 - 8 ，催化剂质子 酸是在反应生成环氧化合物后，未进行处理，加入的。以甜溴代苯乙酮计算，柱层析产率 从表4 中可以看出，室温( 2 0 - 2 5o c ) 下，添加催化剂1 5 ( 表4 ) ，都没有目 标产物醛生成，而添加6 8 ( 表4 ) ，有目标产物生成，但是产率仍然较低。从实用 性、经济和环境的角度考虑，我们选择对甲苯磺酸，而不是三氟甲磺酸。 接着，我们对对甲苯磺酸的用量及反应的条件进行了筛选( 表5 ) 。 第一部分第二章结果与讨论锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 表5 烯丙基溴化锌与a 溴代苯乙酮在t s o h h 2 0 催化下的反应a 。 序号 催化剂底物时间 产率6 ( ) 4 所有的反应均在室温下进行6 以甜溴代苯乙酮计算，柱层析产率 从表5 中可以看出，在反应1h ，催化剂底物的量增加到1 个当量时，反应能 达到比较好的效果，有9 0 的醛生成。而当反应的时间降低，反而对环氧化合物 到醛的转化效率有所降低。于是，我们选择对甲苯磺酸作为催化剂，1 个当量，lh 反应时间，为最佳的反应条件。 接着，在优化的条件下，把该反应拓展到不同的底物，得到下面的结果 ( s c h e m e9 ，表6 ) 。 o r 1 人丫x + 夕z n b r r 2 1 t h f 。r t 2 t s o h h 2 0 ，r t s c h e m e 9 r o i r 1 人吣 表6 烯丙基溴化锌与仅卤代酮在t s o h h 2 0 催化下的反应。 8 所有的反应均在室温下进行；产率以伽卤代酮计算，柱层析产率 从上表可以看出：一般地，烯丙基溴化锌与仅卤代酮在对甲苯磺酸的催化下， 都能以较好的产率得到目标产物醛。而且其产率受环氧化合物的产率的影响。并 1 6 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第二章结果与讨论 且，对于带位阻甲基的底物2 溴代苯丙酮，也能得到少量的酮。 1 3 一步法合成高烯丙醇化合物 通过上述两类反应，我们注意到：环氧化合物能够在酸性条件下得到醛。同 时，我们知道有机锌试剂能够对醛进行进一步的反应生成醇。那么，我们是否能 够添加催化剂，使得重排和进一步的亲核加成融为一步，开发一种一锅法制备高 烯丙基化合物的方法? 由上述设想，并考虑到质子酸对烯丙基溴化锌的破坏性，我们尝试了路易斯酸 对该类型反应的适应性( s c h e m e10 ) 。 町+ 介z n b r 答产 o h 16 s c h e m e1 0 结果显示，在室温( 2 0 2 5o c ) ，可高收率实现a 溴代苯乙酮一步到高烯丙醇 的反应。 首先，以仅溴代苯乙酮为底物，在a 溴代苯乙酮锌烯丙基溴= 1 4 3 的比例 下，加入不同的路易斯酸，尝试了这个反应( 表7 ) 。 表7 烯丙基溴化锌与a 溴代苯乙酮在路易斯酸催化剂下的反应a 。 序号催化剂b时间 产率。( ) 8 所有的反应均在室温下进行6 催化剂底物；0 2 。以往溴代苯乙酮计算，柱层析产率。 从表7 中可以看出，室温( 2 0 2 5o c ) 下，路易斯酸三氟甲磺酸镱能够有效的 催化该反应，高产率的得到高烯丙醇。 接着，我们对催化剂的用量进行了筛选( 表8 ) ，发现：降低催化剂的用量， 不利于该反应。 1 7 第一部分第二章结果与讨论 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究 表8 烯丙基溴化锌与仅- 溴代苯乙酮在y b ( o t f ) 3 催化剂下的反应a 8 所有的反应均在室温下进行6 以甜溴代苯乙酮计算，柱层析产率 不仅如此，我们还筛选了a 溴代苯乙酮锌烯丙基溴的比例，以及反应时间对 该反应的影响( 表9 ) 。发现：降低a 溴代苯乙酮锌烯丙基溴的比例，以及减少反 应的时间，都不利于该反应的顺利进行。同时，我们注意到一个细节：当用o 5m m o l 的反应底物时，2 4h 才能完成反应，而提高底物的用量，溶剂量不变时，用1m m o l 为反应底物时，5h 就能够完全反应。分析其原因，可能是这是一个分子间的反应， 增加浓度，能够提高分子间的相互碰撞的几率，从而提高反应的速度。但是从经 济性的角度考虑，我们仍旧用o 5m m o l 的反应底物来研究该反应。 表9 烯丙基溴化锌与a 溴代苯乙酮在y b ( o t f ) 3 催化下的反应。 序号底物( m m 0 1 )底物锌烯丙基溴时间 产率6 ( ) 8 所有的反应均在室温下进行6 以昏溴代苯乙酮计算，柱层析产率。 接着，在优化的条件下，把该反应拓展到不同的底物，得到下面的结果 ( s c h e m e1 1 ，表1 0 ) 。 + 一砷r 篙 s c h e m e1 1 从表1 0 可以看出：当r 1 基团的对位为吸电子基时，不利于该反应，得到中等 的收率。而对于为给电子基，比如甲基时，能得到很好的产率。稠环的化合物也 适于该反应。但是对于苯环的对位为甲氧基时，不能很好的得到高烯丙醇，其反 应的情况和不加催化剂的效果一样。当r 1 基团为叔丁基时，该反应也没有得到目 标产物，得到的仍然是环氧化合物。 酗 一 锌、镁格氏试剂与卤代酮、酯的反应研究第一部分第二章结果与讨论 c 6 h 5h p f c 6 h 4 p c 1 c 6 h 4 p - c i c 6 h 4 p b r c 6 h 4 p c h 3 c 6 h 4 p c h 3 0 c 6 h 4 c 6 h 5 2 - n a p h t h y l t - b u t y l 8 所有的反应均在室温下进行；产率以卵卤代酮计算，柱层析产率。 1 4 对环氧化合物的形成、重排及高烯丙醇的合成三个反应的机理探讨 通过上述三部分的实验结果，我们注意到：仅卤代酮与烯丙基溴化锌反应，能 够顺利的得到环氧化合物，而环氧化合物能够在酸性条件下得到醛。不仅如此，a - 卤代酮与烯丙基溴化锌在路易斯酸的催化下还能够得到高烯丙醇化合物。那么， 这三个反应，蕴藏着什么样的机理呢? 我们对此提出了自己的看法( s c h e m e1 2 ) 。 t s o h h 2 0 o rv b ( o t f ) 3 r 1z n b r 夕人队夕 撕舵妇一 毫字 s c h e m e1 2 由上图可以看出，烯丙基溴化锌在t h f 中，首先与a - 卤代酮