培训免疫拷贝版.ppt

儿童免疫性疾病,吉林大学第一医院杨思睿,免疫（immunity）,1901年至今历届诺贝尔生理学/医学奖，12项为免疫学研究成果,1908Mechnikov中性粒细胞功能暂时性低下易发化脓性感染;趋化、粘附分子表达不足未成熟儿、剖宫产者为著;未成熟儿FcR表达下降，生后2周才达成人水平,单核/巨噬细胞发育完善，缺乏辅助因子。其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-、IL-12和抗原提呈能力较差新生儿期接触抗原/过敏源类型、剂量不同直接影响单核/巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响日后免疫状态。,T淋巴细胞成熟T细胞：占外周血淋巴细胞80%“五五/六六交叉”T细胞表型及功能：脐血T细胞97%为CD45RA+，CD45RO+T细胞极少新生儿T细胞表达CD25和CD40配体弱辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL能力差TH亚群：TH2较TH1占优势，利于避免母子免疫排斥,NK：NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5个月时达成人水平。ADCC：ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。,细胞因子：新生儿期很低，后逐渐达成人水平,出生,6M,1Y,5M,TNF、GM-CSF50%IFN-、IL-10、IL-410-20%CD56几乎不表达,1M,IFN-达成人水平,175d,ADCC功能达成人水平,NK活性达成人水平ADCC功能50%,B淋巴细胞：胎儿、新生儿期有产生IgM的B细胞，无产生IgG、gA的B细胞2岁分泌IgG的B细胞达成人水平5岁分泌IgA的B细胞达成人水平但由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体,Ig：IgG唯一能通过胎盘的Ig，母体至胎儿属主动转运妊娠后期大量IgG通过胎盘，故胎龄32周IgG0.4g/dL，足月儿高于母体5-10%新生儿合成IgG慢，生后3-5月降至最低，8-10岁达成人水平IgG亚类：IgG2(细菌多糖抗体)2岁内上升慢，故易患荚膜细菌感染IgM胎儿期能产生，生后更快，3岁6岁达成人水平脐血IgM增高，提示宫内感染IgA发育最迟，青春后期/成人期才达成人水平分泌型IgA新生儿期测不出，2月唾液可测到，2-4岁达成人水平,Ig：,左图：IgG、IgM和IgA个体发育.由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgG水平甚高，随母体IgG消失，于生后3-5个月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8-10岁时达成人水平。IgM和IgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6-8岁时达成人水平；IgA于11-12岁时接近成人浓度。右图：出生后9个月内婴儿血清IgG动态变化。,补体及其他免疫分子：补体：不能从母体传输至胎儿经典途径新生儿为母亲的50-60%，3-6月达成人水平旁路途径更落后，B因子为成人35-60%，备解素为35-70%其他免疫分子：血浆纤连蛋白：新生儿仅为成人水平1/3-1/2，未成熟儿更低甘露糖结合凝集素(MBL)：未成熟儿低，至10-20周达足月儿水平,小儿免疫反应特征,非特异性免疫：-未完善，渐成熟,屏障防御机制：皮肤薄，肠壁通透性高，胃酸少，淋巴结功能不成熟细胞吞噬系统：分娩缺氧-各种细胞吞噬功能暂时性低下缺乏补体、调理素、趋化因子等补体系统和其他免疫分子：各补体成分均低，生后6-12月补体浓度/活性接近成人,特异性免疫：-未完善，渐成熟,特异性细胞免疫：胎儿不成熟，故胎内病毒不能清除，长期携带甚或致畸新生儿T细胞发育完善，皮肤迟发型超敏反应形成卡介苗接种数周后结核菌素试验阳性早产儿1月龄时，小于胎龄儿1岁以后赶上足月儿CD4+/TH细胞多，以TH2为主，CD4+/CD8+达3-4TH2相对亢进，细胞因子占相对优势2岁后各成分比值及水平才接近成人特异性体液免疫：B细胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T细胞等辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，生后逐步完善,原发性免疫缺陷病,免疫缺陷病,免疫缺陷病(ID)：由免疫系统先天性发育障碍或后天损伤而致的一组综合征。临床表现：抗感染功能低下，反复发生严重感染；自身免疫病、过敏症、恶性肿瘤等。原发性免疫缺陷病(PID)由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功能障碍。PID迄今共有约200种，其中150余种已明确致病基因。继发性免疫缺陷病/获得性免疫缺陷病(SID)由后天因素(如感染、营养、疾病、药物等)引起的免疫功能障碍。,原发性免疫缺陷病,PID分类1.联合免疫缺陷病2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷3.其他明确定义的免疫缺陷病4.免疫调节失衡性疾病5.吞噬细胞数量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.自身炎症性反应性疾病8.补体缺陷,补体缺陷,抗体缺陷,吞噬细胞缺陷,T细胞缺陷,T、B细胞联合缺陷,原发性免疫缺陷病,以抗体缺陷为主的免疫缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（T-B+SCID,T-B-SCID）伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD),我国常见PID,普通变异型免疫缺陷病（CVID）特点：病因不明，遗传方式不定，Ig缺如表现：年长儿或青年人反复感染（呼吸道、胃肠道等）脾、淋巴结肿大淋巴系统及胃肠道恶性肿瘤及自身免疫病发生率高诊断：IgG、IgA低下，IgM正常/降低依赖于排除其他PID发病机理：T细胞功能异常可能是致病关键CD4+/CD8+异常、IL-2、IL-5、IFN-活性下降B细胞数量可能减少,我国常见PID,X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）病因：Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-22)突变前B细胞不能发育为成熟B细胞-抗体缺陷临床特点：，412个月开始出现感染，反复、严重细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小/缺如，淋巴结和脾不能触及(缺乏生发中心)病理生理：外周血缺乏B细胞和Ig成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体,我国常见PID,湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）病因：X-连锁隐性遗传(Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万1/20万临床表现：婴儿期发病湿疹反复感染血小板减少淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高检查所见：血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不稳定T细胞、血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍免疫功能进行性降低B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,IgA和IgE升高，IgG正常/降低缺乏皮肤迟发性超敏反应,我国常见PID,慢性肉芽肿病(CGD)流行病学：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox)发病率1/25万病因；吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶基因突变不能产生超氧根、单态氧和H2O2，不能杀灭吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染并在反复感染部位形成慢性感染性肉芽肿检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验-还原率1%,我国常见PID,严重联合免疫缺陷病（SCID）T细胞缺陷、B细胞正常（T-B+SCID）XL病因IL-2、4、7、9、15共有受体链基因突变生后不久即发生严重感染，常于12岁内死亡T细胞、B细胞均缺陷（T-B-SCID）ARRAG-1/2缺陷RAG-1/2基因突变，婴儿发病，T、B均明显下降腺苷脱氢酶(ADA)缺陷ADA基因突变使ADA毒性中间产物累积，抑制T、B分化少数早年感染，极少数轻症年长儿或成年发病网状发育不良淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍淋巴细胞、中性粒细胞和血小板严重减少常死于婴儿期,PID共同特点,反复感染特点反复、严重、持久部位呼吸道、胃肠道、皮肤、全身病原体多重、机会感染多抗体缺陷G+菌化脓性感染T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷金葡球菌时间T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病治疗-抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,PID共同特点,自身免疫性疾病溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,常见PID基因定位,继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病生后因其他疾病或某些理化因素所致的免疫功能障碍特点常特异性免疫功能和非特异性免疫功能同时受累以中性粒细胞功能障碍为突出多为暂时性，原发疾病好转后免疫功能可恢复正常病因儿童恶性肿瘤的放化疗长期使用免疫抑制剂感染营养不良-全球最重要原因,继发性免疫缺陷病常见病因,免疫缺陷病的诊断与治疗,免疫缺陷病诊断流程,是否存在免疫缺陷,免疫缺陷原发/继发,免疫缺陷部位程度,诊断依据：病史、体格检查、辅助检查,免疫缺陷病诊断,病史采集：感染病史-反复、持续感染提示ID发病：早-严重部位：重要脏器感染提示ID存在病原种类：体液免疫/吞噬/补体缺陷-细菌，化脓菌为主细胞免疫-病毒、真菌、原虫等时间：抗体为主的免疫缺陷常6月后发病预防接种史疫苗病等家族史-感染、免疫缺陷、恶性肿瘤家族史,免疫缺陷病实验室检查,免疫缺陷病治疗,治疗原则：保护性隔离病人，减少接触感染源；免疫缺陷的病人禁止接种活疫苗，以防严重疫苗感染；一般不作扁桃体和淋巴结切除术，禁忌脾切除，慎用免疫抑制类药物；使用抗生素以清除细菌、真菌感染；依据免疫缺陷类型给予替代疗法或免疫重建。,T细胞缺陷患儿不宜输注新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应(GVHR)必须输注时，应先用射线处理，且严格筛查HBV和HIV,免疫缺陷病治疗,移植物抗宿主反应（graftversus-hostreaction，GVHR）移植物中免疫细胞识别宿主同种异型组织相容性抗原，增殖分化为效应细胞，对宿主组织器官发动攻击的反应。GVHR的发生与移植物中含大量免疫细胞和受体免疫功能低下有关，临床上常见于造血干细胞移植、胸腺移植、小肠移植等。GVHR发生条件：供受者之间HLA型别不相配合移植物中含一定量成熟淋巴细胞，尤其是成熟T细胞宿主的免疫功能状态低下,卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)是细胞免疫缺陷患儿和HIV感染重要的并发症预防PCP指征：1岁内CD4+细胞数1500/ul任何