七章节细胞因子.ppt

第七章细胞因子,第一节细胞因子概述一、概念细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性1多数为低分子量的多肽或糖蛋白（1）分子量660KD,200aa（2）存在形式分泌型（3）组成1）单体大多数，如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-；2）二聚体同二聚体：IFN-、IL-10异二聚体：IL-12；3）三聚体TNF。,2合成、分泌特性(1)多源性；(2)多向性；(3)短时自限性分泌；,3作用特性(1)高效性10-12mol/L；(2)主要为自分泌、旁分泌效应；(3)非特异性、多效性及重叠性；(4)拮抗性；(5)双重性；(6)网络效应；(7)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成细胞间信号分子系统。,第二节细胞因子的种类与功能,-六大类（按功能分类）,一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.存在形式IL-1和IL-1。3.主要生物学功能（1）局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2(又称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源主要由T细胞产生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（三）IL-41.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-61.细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。,（五）IL-101.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-121.细胞来源主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素(interferon,IFN)（一）分型(根据其来源、结构及生物学性质)1.I型IFN-、IFN-（1）细胞来源1）IFN-白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；2）IFN-成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂：病毒，polyI-C(人工合成双股RNA)。2.II型IFN-（1）主要细胞来源活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；（2）主要诱生剂抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性1.型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。,2.型干扰素（1）主要起免疫调节作用1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原递呈能力；3）促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性;4)增强NK细胞的杀伤活性；5）促进B细胞分化、增殖；6）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自MicrobiologyandImmunologyon-line,干扰素,表1,三、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（一）TNF-1.组成及分子量同源三聚体,51KD。2.细胞来源单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应1)诱导炎症反应使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如病毒感染细胞)的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2)高浓度-内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源激活的T细胞。2.生物学功能（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)（一）总述1.概念选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）细胞来源骨髓基质细胞（3）生物学功能1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体（Flt3ligand，FL）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）细胞来源基质细胞。（3）生物学功能刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）细胞来源活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)（1）细胞来源活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。,5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,表3,作者：DrColinHewitt,作者：DrColinHewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）（一）概念吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素-（IL-8）-为主要代表。1）细胞来源活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2.CC亚族(亚族)-氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表1)细胞来源活化的T细胞。2)主要功能趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。3.C亚族(亚族)-氨基端只含有一个半胱氨酸。1)成员lymphotactin-和lymphotactin-。2)主要功能趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）-两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。1)成员Fractalkine。2)主要功能趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,表4,六、生长因子（growthfactor，GF）(一)包括1.TGF-(transforminggrowthfactor-，转化生长因子-)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生长因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，神经生长因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等2.生物学功能（免疫抑制调节剂）(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第三节细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）,细胞因子受体（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类根据膜外区结构特征1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括I型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)（1）结构特点膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)（1）结构特点含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括CXCR-结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR-结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链1.肽链组成(1)一条肽链-如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；(2)二条肽链-如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链-如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位1)链（c）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；2)链IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体1.存在血清、尿液等体液。2.包括sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节细胞因子在临床上的应用一、参与感染引起的炎症反应如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等。二、促进肿瘤细胞生长和转移如TGF-、I