（物理化学专业论文）雷贝拉唑与两种氨基酸衍生物的合成研究.pdf

华东师裁l 大掌萄士学位论：起摘要 摘要 翻从质子系抑制荆( p p i s ) 临床应用隧来，胃酸相关性疾瘸的治疗进入了新 的时期。甏贝控唑( r a b e p r a z o l e ，寇菇名p a r i e t ) 是继奥美拉唑、兰索拉唑后的第 二代质子泵抑制剂，由日本卫才公司( e i s a ic o ，l t d ) 成功开发，广泛应熠于消 化系统疾病的治疗。锾贝拉唑的合成研究，目前在国内方兴未艾，技术水平落后。 本文以2 3 二甲基4 硝基。吡啶n 一氧化物为原料，提出了一条邋合大生产的合成 路线来制备雷贝拉唑，着重讨论了各个中间体的制备方案和提纯工艺的优化，主 要有叛下凡个方面： l ： 对2 ，3 。二平簇- 4 。 ( 3 甲氯基) 褥氧基】一毗睫- n * 氧化物的合成方法进行了多 种尝试，最终通过2 ，3 二甲蘩4 氯毗啶- n 袋化物醚化缮到。 2 ：对2 ，3 二甲基- 4 氯一毗啶水氧化物的合成方案进行了改进。 3 ：对2 一羟甲基3 甲慕4 ( 3 甲氧基) 丙氧慕】_ 日比啶提纯方法进行了改进。利 用毗啶环具有一定的碱性，通过成盐的方法即可达到提纯的目的。 4 ：改变4 m 【( 3 一甲氧基) 丙氧基】3 一甲基- 2 一甲巯基一l h - 苯并咪唑通过层析的提 纯方法，应荫重结晶的方法可以这虱闷样的效果。 通过不龋的试验，本论文成功的突破了上述几个关键步骤，合成出了霉贝拉 唑，工艺具有刨新性，为困走开发此类药物提供了参考。 在生命科学研究中，随着人们对氨基酸、多肽、蛋白质等的生物作用研究e l 趋深入，活性多肽类化合物的分子设计及化学合成已成为研究其结构与功能关系 的有力手段，由此对氨基酸结构、品种的需求越来越高，所以氨基酸己成为一个 非常活跃的研究领域。 多兢的合戒是一颈熏要的裔枧合成，从合成的技术上，就怒把氨基酸按一定 瓣顺序搀列在一起。然悉氨基酸分子结构中往 圭还有其他多释活性基匪，会在滔 化过程中参与反应，颓不徭不使用许多保护手段。因此，肽合成的根本问题是氨 基的保护问题。 本论文研究的是天冬酰胺的双保护( b o c a s n ( x a n ) - o h ) 与环己基甘氨酸的 单保护( n c b z d l c h g 。o h ) 。在研究过程中，首先套阅了大量资料，了解了潮 内外对研究对象的研究状况，选择较优的路线进行了改进，有时不仅仅是对目标 产物的制备过程进行改进，同时改进的还有部分保护基原料的制备避程。 华东师范大学硕士学位论文摘要 b o c a s n ( x a n ) o h 的合成主要是保护基x a n n 合成，本文是以邻氯苯甲酸为 原料，先进行醚化，再利用傅一克反应得到咕吨酮，再还原生成咕吨醇( x a n ) ， 改变了一般的合成方法，提高了收率，简便了操作条件。对于n c b z d l - c h g - o h 的合成不是采用传统的合成方法( 先合成酸，再保护) 。而是从工业化的角度出 发直接合成目标产物，简洁、高效，提出了一条新的合成路线。 关键词：质子泵抑制剂雷贝拉唑氨基酸n 。叔丁氧羰基n r 咕吨醇基l 天冬酰氨n c b z d l 环己基甘氨酸咕吨酮咕吨醇 华东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a e t s i n c ep r o t o np u m pi n h i b i t o r s ( p p i s ) i sa p p l i e dt ot h ec l i n i c ，t h et r e a t m e n ta b o u tt h e d i s e a s e so fs t o m a c ha c i de n t e r san e wp e r i o d r e b e p r a z o l ei sas e c o n d g e n e r a t i o n p r o d u c t o fp r o t o np u m pi n h i b i t o r sa f t e r t h e p r o d u c i n g o fo m e p r a z o l ea n d l a n p r a z o l e ，w h i c hi s s u c c e s s f u le x p l o i t e db ye i s a ic o ，l t d i ti se x t e n s i v e l yu s e dt o c u r et h ei l l n e s sa b o u td i g e s t i v es y s t e m a tp r e s e n t ，t h es y n t h e t i c r e s e a r c ha b o u t r e b e p r a z o l ei s i nt h ea s c e n d a n ta n dt h et e c h n o l o g yl e v e li sb a c k w a r d t h i sa r t i c l e s t u d i e sb yu s i n g4 - n i t r o 一2 ，3 - d i m e t h y l p y r i d i n en - o x i d ea n dp o s e saa d a p t a b l eg r e a t l y m a n u f a c t u r er o u t et op r e p a r er e b e p r a z o l e t h i sa r t i c l ee m p h a s i z e so nt h es y n t h e s i so f e v e r yi n t e r t e m e d i a t ep r o d u c ta n do p t i m i z e st h et e c h n o l o g yo fr e f i n e m e n t t h em a i n c o n t e n t so ft h ep o l i c i e sc a nb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 f i r s t i s t r y i n g o u t m a n yw a y s t o s y n t h e s i z e 4 - ( 3 m e t h o x y p r o p o x y ) - 2 ，3 一d i m e t h y l p y r i d i n e n o x i d e ，w h i c hi so b t a i n e db y e t h e r f y i n g4 - c h l o r o - 2 ，3 - d i m e t h y l p y r i d i n en - o x i d e 2 s e c o n di sm a k i n gi m p r o v e m e n ti ns y n t h e s i z i n g4 - c h l o r o - 2 ，3 - d i m e t h y l p y r i d i n e n o x i d e 3 t h i r d i s m a k i n gi m p r o v e m e n t i n r e f i n i n g 2 - h y d r o x y m e t h y l - 4 - ( 3 一m e t h o x y p r o p o x y ) 一3 - m e t h y l p y r i d i n e w e p u r i f y i t b y m a k i n gi tas a l t ，b e c a u s et h ep y r i d i n ed e r i v a t i v e sp o s sa c e r t a i na l k a l i n e 4 f o u r t hi s m a k i n g i m p r o v e m e n t i n r e f i n i n g 2 4 ( 3 m e t h o x y p r o p o x y ) - 3 - m e t h y l p y r i d i n e 一2 一y 1 m e t h y l t h i o 一1 h - b e n z i m i d a z o l ew h i c hi sp u r i f i e db ys i l i c ag e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h yi nt h el i t e r a t u r e w e p u r i f yi tb yr e c r y s t a l l i z i n g t h r o u g ht h eu n c e a s i n ge x p e r i m e n t ，w es u c c e s sb r e a k t h o u g ha b o v es e v e r a le s s e n t i a l s t e p sa n ds y n t h e s i z er e b e p r a z o l e t h ec r a f th a st h ei n n o v a t i o nw h i c hh a sp r o v i d e dt h e r e f e r e n c ef o rd o m e s t i ca n df o r e i g nd e v e l o p m e n t st h i sk i n do fm e d i c i n e w i t ht h ef u r t h e rr e s e a r c ho nt h eb i o l o g i c a la c t i o no fa m i n oa c i d s ，p e p t i d e ，p r i t e i n a n ds oo ni nl i f es c i e n c e ，t h es t r u c t u r a ld e s i g na n ds y n t h e s i so fp e p t i d ea sw e l la si t s d e r i v a t i v en e e dr e s e a r c ht h e i rs t r u c t u r ea n df u n c t i o n a n dt h e nt h en e e d sf o rs t r u c t u r e s 华东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t a n dk i n d so fa m i n oa c i da r em o r ea n dm o r em i s c e l l a n e o u s t h ef i e l d so fa m i n o b e c o m eq u i t ea c t i v e p e p t i d es y n t h e s i si sa ni m p o r t a n to r g a n i cs y n t h e s i s t h em e t h o d i st h a tw en e e dp u t a m i n oa c i d e st o g e t h e ra c c o r d i n gt oac e r t a i no r d e r b u ta n o t h e ra c t i v eg r o u p se x s i s ti n t h es t r u c t u r eo fa m i n oa c i d s ，t h e yw i l la l s ol e a dt os i d er e a c t i o n i no r d e rt oe n s u r et h e r e a c t i o ns u c c e s s f u l l y , n o to n l yt h ea m i n on e e d sp r o t e c t i o n ，b u ta l s oo t h e rg r o u p s s ot h e p r i m a r yq u e s t i o no fp e p t i d es y n t h s i si sh o w t op r o t e c ta m i n o t h ea r t i c l ei sa b o u tt h ea s nd o u b l ep r o t e c t i o na n dt h ed l c h g - o hl i s tp r o t e c t i o n f i r s t l yw er e a dm a n yl i t e r a t u r e t of i n do u tt h er e s e a r c hs i t u a t i o n ，a n ds e l e c t t h e s y n t h e s i sr o u t et oi m p r o v ea n dd e v e l o p w en o to n l yi m p r o v e t h ep r e p a r a t i o no ft a r g e t p r o d u c t i o n ，b u ta l s os y n t h e s i z es o m e m a t e r i a lo fp r o t e c t i o ng r o u p s t h es y n t h e s i sa b o u tb o c - a s n ( x a n ) 一o hi sm a i n l ya b o u tx a n x a n t h o n ew a s e f f i c i e n t l ys y n t h e s i z e df r o mo c h l o r o b e n z o i c a c i df i r s tb ye t h e r i z a t i o n a n dt h eb y f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o n x a n t h o n ew a sr e d u c e dt ox a n t h y d r 0 1 w ec h a n g et h eg e n e r a l s y n t h e t i cm e t h o d ，e n h a n c et h er e c e i v i n gr a t ea n ds i m p l yt h eo p e r a t i n gc o n d i t i o n i ti s n o tu s e st h et r a d i t i o n a lm e t h o dt os y n t h e s i sn - c b z - d l c h g o h w h i c hf i r s t s y n t h e s i z et h ea c i da n dp r o t e c t s b u tw es y n t h e s i z et h eg o a lp r o d u c td i r e c t l yf r o mt h e i n d u s t r i a l i z a t i o na n g l e w ep r o p o s ean e wp r o c e s st os y n t h e s i z en - c b z - d l - c h g o h k e y w o r d s ：p r o t o np u m pi n h i b i t o r s ( p p i s ) r e b e p r a z o l e a m i n oa c i d s n a t 。b u t o x y c a r b o n y l - n r - x a n t h y d r y l - l a s p a r a g i n e n b e n z o y l - d l - c y c l o h e x y l g l y c i n e x a n t h o n e x a n t h y d r o l 4 学位论文独创性声明 本人赝星交熬学位论文是我在导师豹指导下进彳亍的研究工作及取褥的 研究成采。据我掰知，除文中已经注鹱弓 用的内容外，本论文不包含其链个 人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集 体，均已在文中作了明确说明并表示谢意。 作者签名： 学位论文使用授权声明 本人完全了解华东师范大学有关保嚣、使瘸学健论文的规定，学校宥投保 留学位论文芳岛国家主管郝门或其撂定桃构送交论文的电子版程纸质版。存投 将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有 权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要 汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 学位论文作者煞名 导师签名：燃 目裳：垫q 2 ：曼：l l 华泰师范大掌司e 士掌位论文 第一部分雷贝拉唑的合成工艺研究 第一章绪言 在j 童去豹2 e 年墨，凌子裂捧裁剩( p r o t o np u m pi n h i b i t o r s ，p p i s ) 豹磅发，是 胃肠病学最黧要的进展之一。一系列综合再分析( m e t a - a n a l y s e s ) 表明，p p i s 对胃 酸穰筵睦疾瘸豹疗效远高予镥统懿拣羧裁窝鹣受俸黻滞麓，凳箕是对箨食管笈漉 疾病( g o r d ) 、消化性溃疡病和特发性胃酸分泌增街症的疗效更为驻著。 消化系统疾病悬常见的多发病之一，其中又以消化性溃痛为主。髓着社会的 发展，生活节奏的热快，胃肠疾病匏发病率有逐年升岗的趋势，此类莼物的市场 需求也在不断增长圆。据1 9 9 8 年统计，世界抗溃疡药物的销售总额遮1 2 9 亿美 元，撵镁量戢丈兹羚类药物瓣第1 经，弱魄增翔3 ，其枣震子泵捧割裁药物 的销售额最大，增加3 1 7 ，高达6 1 8 3 亿美元。目前在国内外已上市的质予泵 季搴摹l 籍存六耱：类美缝睦、兰索控陵、滓托羧瞳、霉菇拉睦、埃索美控瞳、泰妥 拉唑。其中瑞典阿斯特拉( a s t r a ) 公司的奥荧拉唑的销售额为最大，达5 0 z i 美 元，仅在美阐盼镑售蠲高达3 0 1 5 亿荧元。醋本武田公司豹兰索拉睦静萱界华销 售额将达到3 8 亿美元，1 9 9 8 年，仅在美国兰索拉唆销售额就达1 3 亿美元。据 1 9 9 9 年统计，日本曩材公司的雷贝挝唑在日本的销悔额为5 6 亿日元。德国b y k g u l d e n 公司转让豹涔托控唑范广泛然在美溪以癸鲍溪家应用了| 每多年，住为处 方药已有2 7 0 0 多万人用过。穰美国质子泵抑制剂药物的市场规模估计为7 5 亿美 元。f 3 】 一质子袋抑制剂的作用机制 鑫1 9 7 3 牮g a n s e r 等诚实在壁缁施微靛体内存在质子采詹，质予泵静缩梅 和泌黢功能已是众所周知。p p i 均为弱碱性的雄并睬唆类化食物，吸收入血液后， 进入到壁细胞的分泌小管。遇到小管泡腔中的酸性环境，与矿结合，失去麟通 透性，造残髑部静浓纂，被称必“酸撼获”。与舻结套的p p i 嚣要在酸豹终是下， 进步形成活性产物，才能发挥抑制质子泵的作用，被称为“酸活化”【4 j 。活化产 秘一般隽活攥磺醮瑟 萋往含貔，与爨予泵不甏遂结合，傻震予象失滔，苁霹挣期 质子袋的泌酸功能，踅到新的质子裂产生，蹙细胞才能恢复泌酸功能，从丽使 p 珏餐2 4 h 维持稳定，所戳p p l 每日腋1 次，药效可持续2 4 h 。 ：耳前临床主要应用的质子泵抑制剂药物伫棚； 华东师范大学硕士学位论文 目前在i f 每床上质子泵抑制剂药物己成为治疗胃酸相关性疾病的主要药物，主 要有六种：奥美拉唑( o m e p r a z o l e ) 、兰索拉唑( l a n s o p r a z o l e ) 、泮托拉唑 ( p a n t o p r a z o l e ) 、雷贝拉唑( r a b e p r a z 0 1 ) 、埃索美拉唑( e s o m e p r a z o l e ) 、泰妥 拉唑( t e n a t o p r a z o l e ) 。其中奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑属于第一代质子泵 抑制剂药物。雷贝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑属于第二代质子泵抑制剂药物。 这六种质子泵抑制剂药物的结构式如下： h 3 c _ 。取卜峪o - c h 3 q ” 奥美拉唑 h 3 c 丫。领” 泮托拉唑 兰索拉唑 h 2 c c f 3 雷贝拉唑 s 1 1 0 埃索美拉唑 。 泰妥拉唑 奥美拉唑，商品名洛赛克( l o s e c ) ，1 9 8 7 年由瑞典a s t r ah a s s l e 公司成功开 发，1 9 8 8 年1 0 月在瑞士、德国上市。 兰索拉唑，商品名达克普隆( t a k e p m n ) ，1 9 9 2 年由日本武田( t a k e d a ) 制 药公司成功开发，1 9 9 2 年在法国上市。 泮托拉唑，商品名泰美尼克( p a n o l a e ) ，1 9 9 4 年由德国b y kg u l d e n 公司成功 开发，1 9 9 4 年在南非上市，1 9 9 5 年1 0 月在德国上市。 雷贝拉唑，商品名波利特( p a r i e t ) ，1 9 9 7 年由日本卫材( e i s s a i ) 公司成功 开发，1 9 9 7 年3 月在日本上市，同年8 月在英国上市。 2 华素师鼋：大掌硕士掌位论文 壤索美挝唑，商品名耐倍( n e x i u m ) ，是英国a s t m z e n e c a 公司肝发的嶷美 蔻骥黪拳一毙学异梅髂。2 0 0 0 年7 , q 被援准农妖共薅溪家泰。 瀑妥拉唑，是由日本东京田边、三菱公司和北陆制药公司共同开发研究的新 品种。动物试验表鲷，本最可绛制组胺、五歉弩磁豢鞍卡巴麟碱所诱等的泌醺作 用。本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。 点雷贝拉睦的介绍； 嚣贝拉躞( r a b e p r a z o l e , 璃 晶名p a r i e t ) 由题本卫材公司( e i s a ic o 。l t d ) 成功 开发。于1 9 9 7 年首先在日本上市。不久分别谯欧洲、美国、中国上市。在中阑， 瘗嚣安撩森剿嚣公霉整售。鬻受拉睦跫继类荑控缝、麓素控穗疰最赫熬苯势涨瞧 取代剂，为愍细胞尖端分泌膜内质泵( 即质予泵) 的强抑制荆【5 1 。雷贝拉唑w 增 强黉糕貘滚分泌裙藏瓣艨素黪生物合成，并瑟绦护食道精簇。奉箍霹鄂隶l 缀胺、 卡巴腿碱和胃泌素所诱发的泌酸作用。 i 药理侔用砥 鬟贝拉唆是苯弱昧唑类质子泵抑制刹。不问于奥荧拉唑的化学结构是在毗碇 和苯丙咪唑环的替换。雷贝拙唑同其他质子泵抑制剂样，悬通过抑制胃壁细胞 豹壬| + - k + - a t p g 戆援瞧嚣掺麓霉酸躬分泌。h + - k + - a t p 酶终翅于霉酸分泌戆最嚣 步骤，此酶无活性型襻在于壁细胞质的小泡中，经过化学( 如乙酰胆碱) 、神经、 激素 3 和p h 使 4 的辨间均较嶷美拉螋延 长。 2 2 起效快。繁1 代p p 药兹起效辩闽慢，霈几次投药方可取缛嫒大翔黢效 果和缓解症状，这就限制了它们在食管反流性疾病( g e r d ) 中按需治疗的作用。 耘一煅p l 霉舞泣睦缝更迅速逡提蹇箨蠹磷傻。嚣内整灸拉黩多令孛心辐霖鼹察 协作组对十二指肠溃疡的研究结果表明，治聍组( 霄贝拉唑缀) 和对照组( 嶷美 短睦维) 缀蓊期闽每天的菝耀淆失率光明嚣麓异；嗣药第l 天游治疗缱的腹瘸缓 解率为5 6 ，明显离予对照级的3 3 ( p 1 2 爵水解迸行檄诀。餐簧注意在承解过程中有黢的生成，降低t p h l 童，影 响反应速度。 该反应也可不加入甲酵或乙醇，赢接在氮氧化钠的水溶液中进行，这时控制 湛4 0 - 5 0 ，在2h 内便霹农簿完全。毫菝凌氢氧化镳的本浓滚孛拳殡，避免了 溶剂的损耗，节省了成本，简化了工艺。 焱嚣錾咒步反应审都未经过撵楚，萃取滚孛含寄缀多套瓠杂瑗。美子2 兹甲 基一3 一甲基4 - 【( 3 - 甲氧基) 丙氧基】- 口比啶的物理常数尚未见报道，在一些合成文献中 氇泰莼有疆缝熬方法。交子嗷淀毒一定豹碱糗，霉臻箕麓残髭淀懿盐鼗釜，鸯筑 杂质留在有机溶剂中。具体操作是将所得的油状物用丙酮稀释，通入无水h c i 气体，使之成簸得蓟自芭霞体，这样w 达至稳纯的醋的。在本文没有在这一步进 行提纯，两在下一步2 - 氯甲熬o - 甲基一4 哇( 3 - 甲氧基) 丙氧基】毗啶的合成对进行了 提纯，效果燎相同的。 2 穗甲基- 3 一甲基一f ( 3 - 甲裁基) 霭襞基 嗽璇熬登载怒，期入镪帮碳数镳溶液， 使p h = 8 9 ，加入二甄甲烷进行萃取。有机棚用无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶 裁，缮舞2 一羧甲基- 3 一甲基- f ( 3 一甲氧基) 嚣氧蒺 鬣碇懿穰麓黯。 ( 五) 2 - 氯甲基a 一甲基- 4 一【( 3 一甲氧基) 荫氧基】- 吡睫的合成与研究 华东蝴* 裳，大掌司e 士学位论： o s o c w = c h 2 c 1 2 o 程l o om l = 口瓶中加入2 * 羟甲基心- 甲基- 4 一【( 3 甲裁基) 丙氧纂】一啦碇( 6g ， 白色瀚俸5g ，牧率达到6 6 。 2 - 羟甲基* 3 - 甲基- 4 - 【( 3 - 甲氧基) 丙裁基】- 毗啶与s o c l 2 的反虑可视为分子内的 亲投取代反敷，辑谓戆s n t ，可表示热下f 3 q ； h + 昌 cc l 坟一抟h ，妒。 分ie fi v 蔓隔中o r 芝s = o r c i + s o ： 一r j 为一$ ：；，一+ 2 6 g 瑟 得到的2 - 氟甲基，3 甲基- 4 - f ( 3 - 甲氧基) 丙氧基1 - 吡腱的盐酸盐也可用处理2 一羟 甲萋- 3 - 甲菱- 晒- 攀戴基 丙畿基】- 魂睫盐酸簸稿两豹方法来褥翻精菇。 q ：g 卜s k 旦g s h 谯l o om l 三口瓶中一次健加入邻苯= 胺( 6 4 8g ，o 0 6m 0 1 ) ，醐k o h ( 4 g ， 0 0 7 嶷持1 ) ，e s 2 4 。1 6 搬l ( 5 。2g ，0 0 7m o t ) ，乙黪5 5m l ，零1 2m l 。滚液爱红色。绷 华东师范大学硕士掌位论文 熟至回流，保温3h ，有臭鸡蛋味的气体生成，醋酸铅试纸变为黑色。t l c 跟踪 检测至反应结束( 展开剂石油醚：乙酸乙酯= l ：1r r = 0 7 ) 。再加入碳酸钾( 2 4g ， 0 0 1 7t 0 0 1 ) ，继续回流1h 。降温至6 0 一7 0 。加入水6 0m l ( 水温6 0 - 7 0 ) 。测p h = 1 0 ， 加入醋酸的水溶液( 冰醋酸6m l ，水6m 1 ) 。溶液颜色由红色变为浅黄色，大量白 色晶状固体析出，测p h = 7 。放入冰箱中冷却过夜，使固体完全结晶析出。过滤 得到白色晶状固体8g ，收聋g 8 9 5 ，r a p = 3 0 2 。( 文献瞄】m p = 3 0 3 3 0 4 ) 2 反应机理； 二硫化碳与氢氧化钾在乙醇溶液中生成乙氧基磺原酸钾，然后与邻苯二胺生 成产物2 一巯基苯并眯唑。 s i | r o k + c s 。+r o _ l l s k 3 结果与讨论： 目前2 巯基苯并咪唑的主要合成路线有两种：邻硝基苯胺法，通过邻硝基 苯胺用硫化钠进行还原，然后与二硫化碳进行成环反应得到的。邻苯二胺缩和 法，即通过二硫化碳在强碱的条件下生成乙氧基磺原酸盐，然后与邻苯二胺闭环 缩和生成产物。目前国内两条合成路线都在应用，本文采用了第二条合成路线。 在回流过程中会有硫化氢气体放出，对环境有一定的影响，在大规模生产时 应对尾气安装吸收装置。 通过该法制备的产物2 巯基苯并咪唑的纯度很高，也可以用9 5 的乙醇溶液 进行重结晶，但不会对熔点有所改变。可用氢氧化钠来代替氢氧化钾，降低成本。 另外还有一种投料方式，可用于药物级的2 巯基苯并咪唑的生产。将二硫化 碳，乙醇，氢氧化钾溶液混合，在3 0 以下搅拌生成乙氧基磺原酸钠，然后再 加入邻苯二胺，回流反应，同样也能得到2 巯基苯并咪唑。 4 产品简介： 2 巯基苯并眯唑的用途很多，可用作天然橡胶、二烯类合成橡胶及胶乳的抗 氧剂。亦可用于聚乙烯，是一种防老剂，同时能防止制品硫化时过硫化引起的不 良作用。它在橡胶中易分散，在阳光下不变色，略有污染性。有一定的苦味，不 宜用于与食品接触的橡胶制品中。 2 巯基苯并眯唑没有毒性，在医药上是一种新抗麻风药，毒性比砜类药物低， 华糸贿范大嫩司e 士掌饿论文 而疗效也低，可产生附药性，无蓄积作用。可用于不适应砜类药物的患者。 ( 毛) 4 - ( 3 一举氧萋) 嚣氧萋 3 一荦基- 2 - 薤孚萋巯基一1 - h 苯莠臻瞪懿会簸与研究 + 卜鞘一 卜$ 一 l 锖4 错过程： 1 0 0m l 三：嗣瓶中嬲入氢氧化钠( 2g ，0 0 5t o o ! ) ，剿醇5 0 斌，搅搀溶解。加 入固体2 一巯綦苯并睬唑( 6 ，6g ，o 0 4 4m o i ) ，搅拌溶解。室温下滴加2 一氯甲蒸一3 甲基冷袋3 一譬簌基灞钱基 唆啶熬甲浆溶液2 0 棘( 2 甄挈基- 3 - 甲基4 【( 3 一甲裁基) 丙氧器卜吡啶9 。1 8g ，0 0 4t 0 0 1 ) ，2 0m i n 滴加结束。然艏升温至5 0 保温反应2h ， e c 躐踩至反应结束( 浸舜裁石涵醚：乙酸乙鹣= l ：2r f - - - 0 3 ) 。反应结寒垂，减送 蒸千溶剂，加入水3 0m l ，调节p h = 8 9 ，搅拌下加入甲苯3 0 叫。室温下搅拌大约 0 5h 。然后分层，永相苒用甲苯2 0m l 萃取2 次。合并脊祝相，饱和食盐承承浚2 次。褥到浅黄色溶液，用无水硫酸镁于燥，过滤。滤波减压回收溶剂锝到油状物。 加入五酵和瓣油醚的混合溶液进行熏结晶得至u 类白色固体1 2 8g ，收率9 3 。 1 h n m r ( c d c b ) s ：2 0 9 ( t , 2 珏) ，2 2 6 ( s , 3 垮，3 3 5 ( s ，3 h ) ，3 。3 6 魄2 玛，毒。1 3 氇2 联) ， 4 3 7 ( s ，2 田，6 7 6 ( d ，l h ) ，7 1 7 2 5 ( m ，2 团，7 s ( b r , s , 2 彤，8 3 3 ( d ，1 玛。 2 爱疰橇囊： 硫醚的合成机理岛w i l l i a m s o n 醚成法的机理相似，用卤代烷与硫醇盐反应 来裁餐得戮。 n a o hr i x r s h 知r s n a 枷r s r | 酸醇静酸性毙静强，霆j 鞋：其共辘簸髓一翦碱性魄r o 弱。毽在亲拨取代反应 中，r s 一的亲按性要比r o 一强的多。所以硫醇在强碱的作用下形成r s ”，r s 一搬容 易与融瓮烷发生s n 2 茨疲蔼垒裁硫醚，撵供了弼各硫熬熬一般方法。踟予r s 一豹 强亲梭性和较弱的碱性，所以取代反_ 暾速率快，而消豢反应几乎不发艇或者殿应 速率狠後，硫醚盼产牵一般较高。 3 结聚与讨论： 1 6 华隶朔范大垮“甄士掌位论文 般的文献给出的投料比例是2 。巯基苯并咪唑与2 。氯甲熬- 3 甲基4 【( 3 甲氧 基秀氯基 嗽疑是等警量懿，毽逶过实验发现2 臻蒸苯劳涨撩遂量l o 是魄较 合适的投料方式，这样保证2 壤c 甲基* 3 - 甲基- 4 一【( 3 甲氧基) 丙飘基】毗啶能够党全 反应，过量的2 巯萋苯并踩唆在碱性条停下形成硫酵盐溶于承穰，嚣产物溶予有 机相从而达到分离的效果。 荚于反或的温度，文献【2 】给出的湿度是猩常温下迸行，经实验发现在常溢 下反廒缀馒，敬在5 0 e 或者鞠流下搬热反应。 在反应的后处理上，文献是蒸除甲醇或者乙醇，躺入卤代烷进行举取。程这 里存凌一令瓣遂是蠹钱烷在强碱蛙条终下翼纯现象严重。改黪蒸予溶勰，诱穆瓣 值，改变萃取溶剂减少产物的损失。文献【16 】艘终是通过用层析的方法得到产品， 这襻襻鬟筋黟箍缝度蘧穰离，毽成本太蹇，按失太大。逶过黧缩磊一样能褥戮合 格的产品。 ( 八) 雷贝挝睡的含成与研究 ， 曰 8 l 制备过程； t 0 0 m l 三豳蓑孛黧入毒- 瞄* 擎氧蒸) 嚣氧基 3 - 学蒸一2 一早蕊蒸- i - i - i ：苯并嚷骥 ( 3 4 3g ，o 0 1m 0 1 ) ，二氯甲烷2 5m 1 ，搅拌溶解。冰盐水浴冷却至一1 5 ，滴加 闯氯邀鬟苯币酸( m c p b a ) ( 2 1 6 9 ( 禽嚣8 0 ) ，o 。0 1 t 0 0 1 ) 戆二氯荦烷溶液2 0 黼l ， 滴加过程中存放热现象，控制温度不超过1 0 。3 0m i n 滴加结束，保温反应3 0 r a i n 。忱c 跟踪至反应结束( 腱开剂乙酸乙酪：甲醇= 1 5 1r t 一0 6 ) 。热入水3 0 武 滓灭爱应，爝l o 静氢氧化键溶渡调节p h = 9 。5 - 1 0 ，丈约嚣要9 越。分层，水橹 用二飘甲烷2 0m i 萃取一次。禽并有机相，用碳酸氢钠的水溶液洗2 次。无水硫酸 镁予瀑。蒸除溶裁，褥弱熬残余麓，热入嚣聚茅瑟乙酸互，臻迸露藿结鑫，褥到类爨 色固体2 2 3g ，收率6 2 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：2 0 6 ( m ，2 h ) ，2 1 4 ( s ，3 h ) ，3 3 2 ( s ，3 h ) ， 3 5 0 弧2 竭，4 ( t 2 鞠，4 ，7 6 ( s , 2 h ) ，6 6 7 1 h ) ，7 0 5 - 7 。2 7 ( m , 2 h ) ，7 3 孚 7 6 0 ( b r , s , 2 h ) ，8 2 7 ( d ，l 均。 1 7 孓nh kn珏 颐 华东师范大徽司e 士掌位论文 2 结粜与讨论： 避挈e 酸，烷基过氧诧氢秽：i 鐾氧纯氛都可敬经磙醚襞纯成照魏，耍蹶萄缓慢戆 被氧化为砜。从理论上说，闯氯过氧笨甲酸( m c p b a ) 的氧化性比过氧化氢要 强，穰容荔双氧讫形残礁，势显露m c p b a 裁纯辩需要缀低豹滚度，m c p b a 的徐 格较赞，不利于工业化大生产。最主要的是用m c p b a 氧化收率不高，生成的砜 和疆虢很难i 纛过一般盼分离方法镌够分离，像重结菇。所醵程簸初选择合成路线 对选择的是过氧化氢谯少量的五氧化二钒( v 2 0 5 ) 的作用下避行氧化。 柱实验过程中，发现4 【( 3 - 甲氧蘩) 丙氧基】一3 甲綦2 - 甲巯基1 h 笨并味唑用 过氧他氢氧化缀难进纷，毒 燕大量戆避氧纪缀，秀寇瀑度至4 0 - 5 0 c ，虽然没霄 副产物生成，但很难把反应逃行完全。 黧薪致为大多数文藏舞麓翡运氯避氧苯攀羧( m c p b a ) 避学襞弦，m c p b a 是稳定的晶体，操作越来不是很复杂。但需直跟踪反应，及时淬灭反应。 袋近丽嚣扳道的文献有分羯用次氯酸铺秘n 一氯璇珞酰甄胺 ( n c h l o r o s u c c i n i m i d e ) 来氧化，由予报道时论文已缴结束，几种方法没有进行 过比较。但从文献报遒上看n 氯琥珀酰亚胺的氧纯效采，不论是从纯度还鼹从 收率上都要好。 第疆章夺结 臀贝拉唑是静踅要的质子荆泵抑质剂药物，现在在市场出售的是雷贝控 唑钠盐的片剂，主要用于治疗溃疡。经过不断尝试对菊贝拉哮的整个裔成路线进 行了些有效戆改进鞠突破。疗通7 路线，谯纯7 反应条 牛，改进了提纯工芑。 采用较为便宜的原料，实现了正艺简化，路线舆有很好的工业价值。但整个路线 还其蠢毽褥改送静蠹錾方。院翔簇瓣2 ，3 一_ = 荦基4 壤基魏淀* 戴佬耱豹会藏方法， 4 - f ( 3 一甲氧基) 丙氧基】3 一甲基_ 2 一甲巯基- 1 h 苯势眯唑的氧化方法等。另外，雷风 拉睡鬟有一定盼光学潘往，还可以尝试拆分。 t 8 华东师范大掌唧e 士掌位论文 第二部分氨基酸及衍生物豹合成研究 第一章绪言 器白质是生物体内一切组织的基本组成部分和生命的重露物质基础，不论是 意等凌狻、檀携还是缝单垂搴绩蘧、病毒都会嘉簧叁震。它是缨戆蒙生凌豹圭娶艘 分，岛核酸一起构成了生命体的物质旗础。一切生命的生命现象，例如肌肉的运 动帮浚缩、酝褥的蠕动等都与黉鑫覆辩诱福美。许多鬣垂震昊宥分麓簧酶黧遴 作用，是生命中不可缺少的物质。生命的基本特征就是骚自质的不断自我更新粥1 。 獭自质鼹由多种氨基酸组成，人体中的氨基酸有二十多种，不同的氮基酸排 殛耪戒苓溺豹蛋塞震。矮微小翡痔歹g 炎纯也会琴l 起蛋藏凑结构戆重大羧交。静使 只有个或极少数的几个氨蒸羧被取代或消除，蛋白质就不仅是看上去不同，而 显活橼龟会馥变。因院，氨鏊羧是构藏蛋自霞躯基石，瞧是警搦有辍i 体静重要缝 成部分。探讨蛋白质的结构和性质，茼先要磷究钓是甄基酸他学。 一氨基酸的性质及分类 懿基酸为光色晶体，熔纛一般魄较嵩( 鬻在2 3 0 - 3 0 0 之瓣，络融簿解 放出二氧化碳。能溶予酸性或碱性溶液中，般难溶于有机溶剂中。氯基酸因分 子内既含有氨嫠又含商羧基丽表现两靛，与强酸或强碱都能发生反应；氨基酸w 脱水生成驮，也可脱羧生成胺；氮基酸遇茚三朗可发生显色及应，生成菠紫色或 紫色化合物，可用于浆定氨基酸的存在。 豢觅豹氨蒸酸圭螫骞：羧氨酸，鬃氨酸，龟氢酸，缀氮酸，亮氨黢，异亮筑 酸，苏氨酸，哭冬氨酸，天冬酰胺，眦氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，组氨酸，谷氨 酸，缝氨酸，嚣氨羧，精氨酸，耱氨羧等 二氨基酸的作用 氨基酸的特殊性质，决定了它在暇药，食品，饲料添加赉i f 行业，日用品等 费业孛褥到广泛应埂。 1 氨基酸在医药行业的成用1 2 4 , 2 5 捌 1 9 华东师嗣j 大国妇甄士掌位论文 目前世界上用于药物的氨旗酸及氨基酸衍生物的晶种达1 0 0 多种。缀基酸怒合 成人体蛋鑫袋、激素、薅及抗体妁骧摹莘，在入钵蠹参鸯正豢豹我落秘生物溪动。 用氨糕酸及其衍生物可治疗释种疾病，_ 可作为营养剂、代谢改良荆，殿有抗溃疡、 防辐射、抗蘩、治癌、催眠、镇痛及势特殊瘸久配隶l 特殊疆食静功效。嚣蘸箕使 用量融从1 1 种发展到2 0 种；输液中的氯基酸禽量由低浓度的3 发展到1 2 ，甚 至达到1 6 的高浓度输液；晶稀由单一营养发展到尿毒症用，肝病用等专用输液。 以氨貉酸为簸糕缒激素、抗麓豢、抗瘸荆等生物活性多敖日益增多，遐在工蛾上 生产的多肽商谷胱甘肷、促胃液素、催产豢、促a c t i i 及降钙索等。以氨基酸作 原辩熬还毒：一嚣氨羧雳于会戏泛酸锷、谷氨羧露手会成盱羧等。氨簇酸要豢膳 适用于各种原因的蛋白质缺麓和衰弱的病人，以及对凝白质无力消化的病人，如 酝遂溃疡瘫入、手拳麓瘸久移大瑶积骁痿瘸入等。要繁稽豫蘩券类鍪舞，还蠢诲 多特殊应用的要素漕，如婴儿用，肝功能衰蜗、肾功能衰竭用以及耱尿病用锌。 当前市场对手往药物灞求的豳益增长也健遴了药雳氨基酸静增长，氨纂酸被广泛 用作药物分子豹活性结构模块瓶为药物分子引入手性。如苯丙氮酸是合成菜魃抗 癌药物的中间体，脯氮酸是合成心血管药卡托普利、依那普利等a c e 抑制齐l 的主 要孛闯薅。 2 氨基酸在食品工业的成用肼, 2 5 , 2 6 谷舞酸镝是久类波薅豹第个蜜e 簇鼗，纛建整秀上痉震藏整覆广、产销爨爱 丈的种氨綦酸。从1 9 0 8 年日本投入工业化生产到现在，人们已陆续发现甘氨 酸、褥氨酸、脯氨酸、天冬氨羧也具有调昧佟耀，并将之应瑙子食菇行望。 赖氨酸楚入体必浠的氨基酸之一，也是组成蛋白质的第一重要的氮基酸，具 有增强胃液分泌和造j n l 机能。人体缺芝赖氨酸，就会发生蛋自质代谢障碍和机能 簿薅。 灭门冬氨陂与苯掰氨酸、甘氨酸与赖氨酸合成的甜昧二肽( 俗称鬣白糖) ，甜 疫为蔗糖鹃1 5 0 锫左鑫，露棘缝茏、热毽低，箕分解产生毙效久髂吸羧穰震，放 多用于汽水、咖啡、乳制品等。 诧井，氮基酸在食品行蝮静功能矮有：赖氨酸可愆作食舔除寞虫麓，甘氦羧 可用作抗菌剂，赖氨酸聚合物可用作食品舫腐剂，甘氨酸、l - 谷氨酸等可用作食 品香料，赖氨酸、精氨酸可用作食品发色剂，甘氨酸可作膨化食品添加剂等。 华表朔 屯夫尝“掘士掌位 毫吁 3 氨綦酸在饲料添加剂行业的应用 2 4 搿捌 中国在饲辩添蕊籍行照弱静氨嫠酸主要脊蛋氨黢察赖氮鼗。其嵇效主要楚： 促进幼物生长发育；改善肉膜，提高畜禽生产能力，增加产麓；提高饲料利用 率，节省蛋爵质饲辩；降低成本。国际上配舍饲料的发展趋势叛“维鬣索+ 矿物质 + 氨爨酸”为奎要添加刹，以缓解蛋自质饲料资源供髓矛盾。 4 在日用品行她的应用 2 4 , 2 5 捌 懿基酸及其愆生物与人镩皮默结搪麴缎，荔被受默吸收，镬老化籁硬纯的皮 肤恢复水合憔和弹性，延缓皮肤衰老。近几年来，对氮基酸表面活性荆的研究使 其在锯妆磊、洗涤薅赫等鑫溺藩存堑褥爨广泛戆应簿。氨墓羧在鑫麓纯工主熬应 用已有取代常用化工原料的趋势，如镪基酸粕高级脂肪酸制成的表面活性剂和抗 菌麓，已成为最高效的添期荆丽被广泛应用；精氨酸、曹氨酸、苯雨氨酸等翻成 的护发翔、染发剂发展成为时兴商品供应市场。 5 在其他行业的应用搿，2 堋 程生物工程方嚣，半胱毵羧等歪被开发贼耱豹保护裁，蹙氨酸、腿氨酸餐差 作为发酵工业中多种氨基酸生产菌的添加剂丽被应用。在轻工业方面，聚谷氨酸 帮聚嚣爨酸委羧骚藩l 藏吴有赛磐绦滋缆耧透气往熬久造皮革帮裔缀入造纾雅。在 农业方面，以氨基酸为原料禽成