（有机化学专业论文）双喹唑啉酮衍生物的合成.pdf

硕士学位论文 m a s ，r e r st h e s i $ 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 物鼽 日期： 学位论文版权使用授权书 乡月) 日 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名： 拓彳聊, i痧彳聊 日期：中阳n 月 导师签名：了、观认 日期：矿阳少日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回盛论塞握銮蜃溢蜃! 旦坐生；臣兰生i 旦三生筮鱼! 作者签名： 拓2 砂 魄中；月朋 导师签名：丐矶扒。导师签名：3 矶了- 帆寸多月m 燃住一 浏，盘 涨岖一咝 y 裂 y 端 硕士学位论文 m a s t e r st h i ! s i s 喹唑啉酮类杂环具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用前景。本 论文研究运用原料易得、条件温和及收率较高的氮杂w i t t i g 反应方法合成新型喹唑 啉酮类化合物，并探索了所合成化合物的成环反应条件。共合成了2 个系列2 4 个 未见文献报道的双喹唑啉酮类衍生物。具体研究内容如下： 1 、应用氮杂w i t t i g 反应，用p 一乙氧酰基碳二亚胺2 与二胺反应，通过控制 碳二亚胺和二胺的用量比及滴加方式，合成了1 3 个两种取代类型的新型双喹唑啉 酮衍生物4 和5 。结果表明这是一种在温和条件下制备该类化合物的有效方法。 2 、应用氮杂w i t t i g 反应，用d 一乙氧酰基碳二亚胺2 与二酚在碱( 碳酸钾) 催 化条件下的成环反应，控制碳二亚胺和二酚的用量比及滴加方式，合成了1 1 个两 种取代类型的新型双喹唑啉酮衍生物9 和1 0 。结果表明这是一种温和条件下制备该 类化合物的有效方法。 3 、所有目标产物均经i r 、1 hn m r 、m s 确证，讨论了目标化合物的波谱性质。 4 、用晶体衍射手段，迸一步确证了两种代表型化合物的结构。 关键词：氮杂w i t t i g 反应；p 一乙氧酰基碳二亚胺；双喹哗啉酮衍生物；合成 硕士学位论文 m a s 。r e r st h e s i s a b s t r a c t q u i n a z o l i n o n eh e t e r o c y c l i c d e r i v a t i v e sh a v e b e e nf o u n dt os h o w f u n g i c i d a l ， h e r b i c i d a l ，p e s t i c i d a la n dm e d i c i n a la c t i v i t i e s ，w h i c hh a v eab r i g h tf u t u r ef o ra p p l i c a t i o n i nt h i st h e s i s ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fn o v e lf u s e dq u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e sb y u t i l i z i n ga z a - w i t t i gr e a c t i o nt h a th a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l s ， m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dg o o dy i e l d s t h es p e c t r a lp r o p e r t i e sa n dt h er e a c t i o n c o n d i t i o n so fc y c l i z a t i o nw e r ea l s oi n v e s t i g a t e d t w e n t y f o u ru n r e p o r t e dc o m p o u n d si n t w op a r t sw e r es y n t h e s i e d i tm a yb es u m m a r i z e da sf a l l o w s ： 1 c o n t r o l l i n gm o l a rr a t i oa n ds e q u e n c eo fa d d i n gr e a c t a n t s t w ot y p e so fs u b s t i t u t e d q u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e s4a n d5 ( t o t a l l y13p r o d u c t s ) w e r es y n t h e s i z e dv i at h ed e t h y l a c y l c a r b o d i i m i d e 、i t i ld i a m i n eu t i l i z i n ga z a - w i t t i gr e a c t i o n 1 1 1 er e s u l t ss h o wt h a ti t i sag o o dm e t h o df o rp r e p a r i n gq u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e su n d e rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s 2 c o n t r o l l i n gm o l a rr a t i oa n ds e q u e n c eo fa d d i n gr e a c t a n t s ，t w ot y p e so fs u b s t i t u t e d q u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e s9a n d10 ( t o t a l l y1 1p r o d u c t s ) w e r es y n t h e s i z e dv i at h eb e t h y l a c y l c a r b o d i i m i d e 、“t 1 1d i p h e n o li np r e s e n c eo fb a s e ( p o t a s s i u mc a r b o n a t e ) u t i l i z i n g a z a w i t t i gr e a c t i o n t h er e s u l t ss h o w t h a ti ti sag o o dm e t h o df o rp r e p a r i n g q u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e su n d e r m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s 3 lt 1 1 ep r o d u c t sw e r ei d e n t i f i e db yi r , hn m r m s ，a n dt h es p e c t r a lp r o p e r t i e so f a l lt h ep r o d u c t sw e r ee l u c i d a t e d 4 t w o r e p r e s e n t a t i v ep r o d u c t sw e r ed e t e r m i n e db yx - r a ya n a l y s i so fc r y s t a l s t r u c t u r e k e y w o r d s ：a z a - w i t t i gr e a c t i o n ；p e t h y l a c y l c a r b o d i i m i d e ；d i q u i n a z o l i n o n e d e r i v a t i v e s ；s y n t h e s i s i l 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s i s 目录 摘要i a b s t r a c t ，i i 第一章文献综述1 1 1 喹唑啉酮类化合物的研究进展1 1 1 1 喹唑啉酮类化合物的应用l 1 1 2 喹唑啉酮类化合物的合成方法2 1 2 氮杂w i t t i g 反应的最近进展4 1 2 1 分子问氮杂w i t t i g 反应( i n t e r m o l e c u l a ra z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 及其优点 4 1 2 2 分子内氮杂w i a i g 反应( i n t r a m o l e c u l a ra z a w i t t i gr e a c t i o n ) 5 1 2 3 串联的氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a w i t t i gr e a c t i o n ) 6 1 3 课题的提出9 第二章1 3 一乙氧酰基碳二亚胺与二胺反应合成双畦唑啉酮衍生物1 0 2 1 合成路线10 2 2 实验部分1 1 2 2 1 仪器与试剂l l 2 2 2 邻叠氮基苯甲酸的制备l l 2 2 3 邻叠氮基苯甲酸乙酯6 的制备1 l 2 2 4 膦亚胺1 的制备1 2 2 2 5 目标化合物的合成1 2 2 3 结果与讨论1 2 2 3 1 关于中间体膦亚胺的制备1 3 2 3 2 关于目标化合物的合成1 3 2 3 3 目标化合物的波谱数据分析1 4 2 4 目标化合物的晶体结构分析2 2 2 4 1 晶体培养。2 2 2 4 2 晶体衍射数据数据收聚与晶体结构解析2 3 第三章1 3 一乙氧酰基碳二亚胺与二酚反应合成双喹唑啉酮衍生物3l 3 1 合成路线3l 触m a s t e r s t h 文e 潞 3 2 实验部分3 2 3 2 1 仪器和试剂3 2 3 2 2 中问体膦亚胺的制备3 2 3 2 3 目标化合物的合成3 2 3 3 结果与讨论3 2 3 3 1 关于目标化合物合成的讨沦3 3 3 3 2 目标化合物的波谱数据分析3 3 3 4 目标化合物的晶体结构分析4 2 3 4 1 晶体培养4 2 3 4 2 晶体衍射数据数据收聚与晶体结构解析4 3 第四章结论4 9 参考文献5 0 在读研究生期间发表文章。5 5 致 谢5 6 文献综述 活性而在医药和农药等人类健康和农业生 产中发挥着重要的作用。近些年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显， 大多数杂环化合物的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类鱼类的毒性也很低，这为 农药的发展丌辟了极其广阔的发展前景“_ 5 3 。目前国内外关于含氮新型杂环的合成 及生物活性的研究十分活跃，已发现了许多唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。 同时，对含氮杂环化合物合成新方法的研究也十分活跃，尤其是氮杂w i t t i g 反应， 因其原料易得、条件温和及收率较高等特点，已发展成为一种合成含氮杂环化合物 的新方法。下面就最近喹哗啉酮类化合物的研究进展和氮杂w i t t i g 反应的研究进 展作一综述。 1 1 喹唑啉酮类化合物的研究进展 1 1 1 喹唑啉酮类化合物的应用 喹唑啉酮类杂环在长期的研究发展中已成为广泛、高效的农药、医药制，是一 类具有良好生物活性的化合物。在农用杀菌剂方面，如由d o w - e l a n c o 公司开发成 功并推向市场的高效杀螨剂f e n a z a q u i n ；喹唑啉酮杂环骨架的改造已获得成功， 如2 位骨架碳被硫代替后的灭草松( b e n t a z o n ) 卧i 为优秀的商品化除草剂n 1 ；防治稻瘟 病的农药哗瘟酮；已商品化的氟喹唑( f l u q u i n c o n a z o l e ) 1 9 】是先灵公司开发的带有 喹唑啉酮结构的三唑类杀菌剂，它具有保护、治疗及内吸活性，且对作物非常安全。 该杀菌剂的推荐剂量为2 5 1 5 克有效成分百升。其合成路线如下： 善n f 噶d 在医药方面，有些喹哗啉酮类化合物在抗痉挛n 1 1 、抗肿瘤、抗病毒、抗h i v 及杀真菌、杀菌u 埔1 等方面表现出优良的活性。一些喹哗啉酮呵用作镇静催眠药和 利尿药，如抗高血压药哌哗嗪( p y r a z o s i n ) 、消炎药丙唪酮、利尿药甲苯喹酮等。典 型的镇静药物安h 民酮( m e t h a q u a l o n e ) n ，首次合成早在五十年代初n 9 别，1 9 6 5 年发 现它是一类不致瘾的镇静催眠药瞳卜2 舶。近些年来，安眠酮占据镇静药的主导地位， 由s a p s f s l 生产的镇静药大约有6 0 是安眠囤可心钔，在1 9 9 9 年期间，大约共有3 9 7 1 种安眠酮类衍牛物由s p a s f s l 合成心引。随着医学的发展，最近，又发现2 ，3 ，6 取代 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 的喹哗啉酮可用于减轻哺乳动物中由血管紧张素诱发的高血压及治疗充血性心力 衰竭乜引。某些2 ，8 二取代的喹唑啉酮化合物适宜作为药物、尤其是治疗炎症、血栓 栓塞疾病和心血管疾病的药物中的活性化合物乜 。一些连有特殊取代基的喹哗啉酮 可用于预防和治疗各种糖尿病并发症啪3 。 1 1 2 喹唑啉酮类化合物的合成方法 喹唑啉酮类化合物的应用可以看出，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻 找新的农药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。文献报道的合成方法 主要有以下几种： 1 1 2 1 利用原甲酸三甲酯合成支气管扩张药喹胍丁酯或喹呱异丁酯1 挣- 3 0 l ：斌：h 2 竺兰：三oh 一：劢c l 1 1 2 2 由邻酰氨基苯甲酸与胺加 呲c o o 。h r i a r 而n h 2 ( ：) cchh3田0，对一、n，n 热反应制得1 3 1 - 3 2 1 锨： 1 1 2 3 由苯并唔嗪酮与胺反应制得i 删o 1 1 2 4 由邻酰胺甲苯酰胺分子内反应制得0 3 1 j 2 | 1 r - - n h ( c o ) r 一叩n r 带 1 1 2 5 利用对甲基硫尿合成3 一对。甲苯基一2 一巯基一4 一喹唑啉酮i 删i 2 一c h 2 c h = c h 2 ( 喹唑嗪) i i 2 7 合成利尿药甲苯喹唑酮1 2 螂l _ 一 ：蛾谄 ( 呱唑嗪) h 州理；一h w h 州叫= ：n h 书 1 1 2 8 利用三组分串连a z a - w i t t i g 反应制得1 3 s l 利用膦哑胺与r n c o ，r n c s ，c 0 2 c s 。反应形成活性中间体碳二亚胺，进一步分子 内亲核成环，与r n c o ，r n c s 反应室温即可进行，而用c o 。或c s 。反应时需加热。 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s i s p h 剥 c 0 2 0 r c s 2 1 2 氮杂w i t t i g 反应的最近进展 膦哑胺叶立德的氮杂w i t t i g 反应是一种将p = n 转化为c = n 的有效方法，最近， 该反应广泛应用于氮杂环的合成m - 柏1 ，并已成为一种合成新型氮杂环及具有生理活 性的天然杂环化合物的新方法。本文拟就近年来氮杂w i t t i g 反应的研究进展作一 综述。 1 2 1 分子间氮杂w i t t i g 反应( i n t e r m o l e c u l a ra z a w i t t i gr e a c t i o n ) 及其优点 膦亚胺可与醛酮、异( 硫) 氰酸酯等在温和的中性条件下反应，以良好的产率 生成相应的席夫碱、碳二亚胺等。虽然伯胺亦可与醛酮缩合生成席夫碱，但是如果 相应的伯胺( 如烯氨) 不稳定或在酸性缩合条件下产物或反应物不稳定，则可应用 分子间氮杂w i t t i g 反应来制备。最近的许多研究结果亦显示了在有机合成中应用分 子间氮杂w i t t i g 反应的优越性h 。 1 2 1 1 糖分子中的保护基得到保护1 4 2 l 应用糖基膦亚胺与异硫氰酸酯在甲苯中反应，制得了不对称的糖基碳二亚胺， 这是首例不对称糖基碳二亚胺的合成报道。该反应由于在温和的中性条件下进行， 糖分子中的保护基未被破坏。糖基碳二亚胺可进一步应用于官能化的糖分子的合 成。 r s 叼a h 州中阳。罟r s 叼a h 2 n 乇= n r 卫r s u 驴h 州：y n h r 7 0 一 r - - m e s u g a r ；y = h o h s p t p e r i d i n y i 4 芒 若用伯胺代替膦亚胺反应，对于多氟取代的r ，则由于伯胺与反应物的加成产 物较稳定，必须使用强的脱水试剂，才能发生进一步的消去反应生成产物，而这样 又容易造成产物的消旋化。 1 2 1 3 缩醛保护基得到保护l 删 羰基铁与q ，b 一不饱和醛的络合物与膦业胺在二氯甲烷中反应，可制得络合 物在酸性条件下脱保护，得到的4 醛基1 氮杂1 ，3 二烯，可进一步应用于其它羰基 铁络合物的合成。这是首例官能化的1 氮杂1 ，3 二烯与羰基铁络合物的合成报道。 一h 嘎= 警0 h c - - 卵邮n - p hf e ( c 0 恬 q o l 若直接用伯胺代替膦亚胺会破坏缩醛保护基。 1 2 2 分子内氮杂w i t t i g 反应( i n t r a m o l e c u l a ra z a w i t t i gr e a c t i o n ) 分子内氮杂w i t t i g 反应可应用于合成五八元杂环，由于这种方法原料易得、 条件温和、产率良好，而且是在中性条件下进行，尤其适合于分子中含有对酸碱敏 感基团的物质，因此，分子内氮杂w i t t i g 反应已成为一种合成氮杂环的有效手段。 1 2 2 1 五员杂环的合成1 4 s 1 分子内氮杂w i t t i g 反应可合成许多五元杂环，尤其适合于一些手性五元杂环的 制备。 卜一罟 经连续的s t a u d i n g e r 反应和分子内氮杂w i t t i g 反应，得到吡咯啉衍生物， 该反应由于在温和的中性条件下进行，产物未发生消旋化。 1 2 2 2 六员杂环的合成 应用分子内氮杂w i t t i g 反应也可合成许多六元杂环m j 及其生物碱。喹哗啉酮类 生物碱l - v a s i c i n o n e 可应用分子内氮杂w i t t i g 反应合剧47 】：叠氮化物与三丁基膦在 甲苯中回流，得到的喹唑啉酮中间体，除去保护基，即制得喹唑啉酮类生物碱 l - v a s i c i n o n e ( 9 7 e e ) 。类似的方法成功地应用于合成其它手性喹唑啉酮类大然产 5 裕 6 眺 案 生晰 型勰 堕 k 够删 如 1 2 2 3 七员杂环的合成1 5 2 一删 1 2 2 4 八员杂环的合成i 剐 詈础o 卫纰o g 豢哙 1 2 3 串联的氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 串联反应能让几个不同的反应连续发生，一环扣一环地形成最终产物，避免了 分离中间体的麻烦，因而是一类很有发展前景的反应。串联的氮杂w i t t i g 反应通 过膦亚胺与异( 硫) 氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等) 发生分子间 氮杂w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二亚胺( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯、氯代亚 胺、席夫碱等) ，再进一步发生连续的成环反应。这种方法尤其适用于膦亚胺与异 ( 硫) 氰酸酯的反应，因相应的伯氨与异( 硫) 氰酸酯的反应生成活性差的( 硫) 脲，而氮杂w i t t i g 反应则生成具有良好亲电活性的碳二亚胺，因而使该方法在杂 环合成中取得了广泛的应用。下面根据串联反应方式的不同，分别予以叙述。 1 2 3 1 串联的亲核进攻成环( t a n d e ma z a w i t t i g h e r e r o c u m u l e n e - m e d i a t e d a n n u l a t i o n ) 许多亲核基团可通过对氮杂w i t t i g 反应产物的亲核进攻而形成杂环化合物， 在分子中适当部位的含氮基团是常用的亲核基团。 ( 1 ) 含氮基团的亲核进攻嘞1 膦亚胺与酰氯在三乙胺存在下于甲苯中反应，生成中间体氯代亚胺，再发生分 子内酰氨基对氯代亚胺的亲核进攻，而生成稠合的嘧啶酮衍生物【5 6 - 5 7 l 。 6 可顺利发生串联的亲核进攻成环。然而，由于氮杂w i t t i g 反应产物的高活性，一些 羰基、酰氨基乃至酯基上的氧原子均可发生分子内亲核进攻而形成杂环化合物。 姒n ：p o h r n c o 墨f | 一凹 ( 3 ) 含硫基团亲核进攻嗍 一油警 r n 6 s | 1 ( 4 ) 含活泼碳基团的亲核进攻嘲1 r 国= 1 素r 国黑罴r 取扣s 0 2 a r l 卧 1 2 3 2 三组分串联氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a w i t t i gr e a c t i o nw i t ht h r e e c o m p o n e n t ) 三组分串联a z a w i t t i g 反应一是利用a z a w i a i g 反应的产物与亲核试剂反应，再 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 实现进一步成环的反应，已成功地应用于许多杂环及稠杂环的合成中。这种方法是 应用分子中适当部位含有酯基或q 、卜不饱和基等的膦业胺叶立德与异氰酸酯发生 分子问a z a w i t t i g 反应，形成活性中间体二亚胺，再加入亲核试剂以发生进一步的 成环反应，该方法采用了三种反应物，故称为三组分串联a z a - w i t t i g 反应。 ( 1 ) 使用邻位有酯基取代的膦亚胺来进行成环反应心一嘲 r 1 。 = 等篓：三卫芝：挚驾y 幕 y r r i r 2 = h 。m e = c h p h ；y = r 3 r 4 n h r n h 2 a r i o h ( 2 ) 使用邻位有氰基取代的膦亚胺来进行成环反应旧1 譬憎严譬n = c = = n p h 骂譬n - n n h p h ( 3 ) 使用邻位有a 、p 一不饱和取代基的膦亚胺来进行成环反应1 一顶三卫 1 2 3 3 串联的电环合成环( t a n d e ma z a w i t t i g e l e c t r o c y e l i cr i n gc l o s u r e ) 串联的电环合成环是首先通过膦亚胺叶立德的分子问氮杂w i t t i g 反应引入共轭 的氮杂己三烯，再利用其电环合成环。例如旧1 邻n 搠祭邻n 卜去嚼舭 1 2 3 4 串联的杂d i e l s a l d e r 成环( t a n d e ma z a w i t t i g h e t e r o d i e i s a l d e rc l o s u r e ) 杂d i e l s a l d e r 反应是制备杂环化合物的一种重要方法，应用氮杂w i t t i g 反应制 得氮杂二烯，再利用氮杂二烯与亲双烯体的杂d i e l s a l d e r 反应，可以为杂环化合物 的合成提供一条新的途径。由于一般由氮杂w i t t i g 反应得到的氮杂二烯是缺电子体 系，因而与一般的亲双烯体反应收率很低，然而，如果使 用活泼的亲双烯体则可得到满意的结果。例如【6 9 j 8 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s l s 吨毕 r e 】黼r 宰一日 1 2 3 5 应用双膦亚胺叶立德的串联反应( t a n d e mr e a c t i o nu t i l i z i n gb i s i m i n o p h o s p h o r a n e ) 由双膦亚胺的反应可以制备一些通常难以制得的杂环体系，因而其研究引人注 目。和单膦亚胺相比，双膦亚胺叶立德的反应由于彼此之间的相互作用而显得更为 复杂，其中往往经过多步的串联反应过程，然而，反应的操作却十分简便，而且容 易制得一些复杂的杂环系m 7 。例如n 幻 器 综上所述，氮杂w i t t i g 反应作为合成含氮化合物( 尤其是氮杂环) 的一种新方 法，其潜力证不断地被人们认识。应用氮杂w i t t i g 反应不仅可以合成许多已知的 具有生理活性的氮杂环化合物，还可以合成一些新的杂环体系。可以预见，氮杂 w i t t i g 反应在含氮化合物及杂环合成中会起越来越大的作用。 1 3 课题的提出 根据上述文献综述，喹唑啉酮类化合物具有良好的生物活性，且氮杂w i t t i g 反应具有反应条件温和、原料易得、收率良好等特点。本课题组用活泼中间体b 一 乙氧酰基碳二亚胺2 与亲核试剂( 胺、醇、酚) 反应合成了2 一烷氨基、2 一烷氧基、 2 一芳氧基等喹唑啉酮衍生物m 侧，但与双官能团亲核试剂反应还未见文献报道。本 课题用活泼中间体b 一乙氧酰摹碳二亚胺与带双官能团亲核式剂( 二胺、二酚) 反 应合成新型双喹唑啉酮衍生物，以指导进一步的合成与性质研究。 本课题的研究，有利于探索新的具有应用价值的唑类杀菌剂，为发现新杀菌剂积累 数据和经验，同时，可以提高氮杂w i t t i g 反应在杂环合成中的应用价值，为杂环 化合物的合成提供成环的新方法。 9 0 一m 加c一舢一 n 一2 r 一盯专 i嗨 品 。酬吼 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章p 一乙氧酰基碳二亚胺与二胺反应合成双喹唑啉酮衍 生物 喹唑啉酮衍生物具有良好的的杀菌和消炎活性。本课题组曾应用串联 a z a w i t t i g 反应在3 - 芳基- 3 h - 喹唑啉- 4 一酮衍生物的2 位导入氨基、芳硫基、芳氧基、 烷氧基等合成一系列新型喹唑啉酮衍生物，其中部分化合物表现出较好的抑菌活 性，然而，双官能团取代喹唑啉酮衍生物的合成与生物活性尚未见报道。为了系统 研究取代基团对喹唑啉酮衍生物活性的影响，我们进一步探索合成双官能团取代喹 哗啉酮衍生物。该方法应用氮杂w i a i g 反应得到1 3 一乙氧酰基碳二亚胺，再与二 胺反应，在十分温和的条件下，合成双喹唑啉酮衍生物1 3 个。 2 1 合成路线 以膦亚胺1 与异氰酸酯发生a z a - w i t t i g 反应，生成1 3 一乙氧酰基碳二亚胺2 ， 再与二胺反应，经过中间体3 的环化反应，得到1 3 个未见文献报道的目标化合物 4 和5 ，其合成路线如下： 4 5 a r = p h ，4 - c 1 p h ，4 - f p h r = c h 2 c h 2 ，c h 2 c h 2 c h 2 ，c h 2 c h ( c h 3 ) ，c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 2 中间体膦亚胺1 参照文献n 刀由下列三步合成，即由邻氨基苯甲酸与亚硝酸钠、 1 0 疋 一 燮 一8 一 点1 日 念彤 q o j 腑 叭 睁嚅j。 曰瓯 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 叠氮化钠反应得叠氮苯甲酸5 ，5 与无水乙醇在二氯亚砜作用下酯化制得替氮苯甲 酸乙酯6 ，6 再与三苯基瞵经s t a u d i n g e r 反应即可得到膦哑胺1 。其合成路线如下： n c 心o o h n a n 0 2 n a n a q 心c o o h 一 墼 - - - - - - - l ll 2 2 实验部分 2 2 1 仪器与试剂 s p e c t r u mo n e 傅立叶型红外光谱仪( k b r 压片) ；4 0 0 型4 0 0 m h z 核磁共振仪( v a r i a n m e r c u r y 公司生产，t m s 为内标) ；t r a c e e m s 2 0 0 0 ( f i n n i g a n ) 质谱仪；x 4 型熔点仪 ( 北京第三光学仪器厂，温度未经校正) 。二氯甲烷、石油醚用无水氯化钙干燥： 四氢呋喃用二苯甲酮和金属钠回流后重新蒸馏；无水乙醚用醇钠干燥；无水乙醇用 钠处理后重新蒸馏；液体胺新蒸馏纯化；其它试剂均为市售分析纯或化学纯。 2 2 2 邻叠氮基苯甲酸的制备 冰盐浴下，向配有磁力搅拌器、温度计的2 5 0 m l 三颈烧瓶中装入邻氨基苯甲酸 ( o 0 3 m 0 1 ) 与浓盐酸( 6 0 m l ) ，控制温度在在零摄氏度左右，再向其中滴入3 0m l 溶有0 0 3 3 m o l 亚硝酸钠的水溶液，加完后将得到棕黄色清夜，再慢慢滴入不断搅拌 的由叠氮化钠( o 0 3 m 0 1 ) ，乙酸钠( 3 0 9 ) ，水( 6 0 m l ) 组成的混合溶液，加完后滴 入浓盐酸( 6 0 m l ) 酸化，有大量白色固体析出，再用无水乙醚萃取三次，乙醚层旋 转蒸发脱溶剂，即得较纯白色固体，若外观上带有黄色或灰色，可用无水乙醚和石 油醚1 ：2 重结晶，则可得到纯的白色固体邻叠氮基苯甲酸，真空干燥，产率9 0 。 2 2 3 邻叠氮基苯甲酸乙酯6 的制备 在5 0 0 m l 三颈瓶中加入2 0 0m l 无水乙醇( 新制) ，冷却至o c ，搅拌下滴加1 5 m l s o c l 2 ( 无水) ，接着加入5 5g 邻叠氮基苯甲酸，恒温7 5 ，搅拌4 小时，点样若 反应完全，稍冷后减压浓缩，再滴加饱和碳酸氢钠溶液，直到无气泡产生。加4 0m l 水分液，将水层用2 0m l 乙醚萃取三次，合并有机层和醚层，加入无水n a 2 s 0 4 干 。 。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 燥o 5 小时，过滤，滤液脱溶剂得黄色油状液，将产品过柱子提纯( 用石油醚：乙 醚= 1 0 ：1 ) ，冲若干次后，水浴蒸去溶剂，称重6 2g ，理论产量6 4 8 9 ，产率9 5 7 。 2 2 4 膦亚胺l 的制备 在室温和良好搅拌下，将2 0 m l 溶有2 6 2 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 三苯基膦的二氯甲烷溶 液缓慢滴加到1 0 m l 溶有1 0 m m o l 邻叠氮基苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，反应至 无气体放出，搅拌一夜。减压下脱去大部分溶剂，再缓慢滴加石油醚，渐渐有大量 白色固体析出，抽滤得到白色固体膦哑胺。m p 1 4 2 1 4 4 ，产率8 5 。 2 2 5 目标化合物的合成 向( 1 0 0 m l ) 干燥的圆底烧瓶中加入( 3 m m 0 1 ) 膦哑胺1 ，再加1 0 m l 二氯甲烷 溶解，用注射器快速注入( 3 r e t 0 0 1 ) 芳基异氰酸酯。密闭于冰箱干燥器中干燥一夜 或6 小时。在减压下脱去大部分溶剂，加入适量石油醚：乙醚约为2 ：1 的混合溶剂， 有白色沉淀三苯氧瞵生成，在冰水中放置1 0 m i n ，过滤，快速去掉三苯氧瞵。将滤 液转移到滴液漏斗中，干燥保护下滴加到装有2 0 m l 溶解3 m m o l 二氨的二氯甲烷溶 液的圆底烧瓶中，搅拌过夜，减压脱溶剂，用二氯甲烷和甲醇重结晶得到目标化合 物4 a - 4 e ，产率5 8 - - 8 4 。若将滤液直接于1 0 0m l l 圆烧瓶中，干燥保护下往其中 滴加溶有1 5 m m o l 二氨的二氯甲烷溶液，搅拌，滴完后继续搅拌过夜，重结晶得到 目标化合物5 a - 5 h ，产率6 0 7 8 2 3 结果与讨论 目标化合物的合成见表2 - 1 表2 - 1 目标化合物4 和5 的合成 1 2 m a s t e r s t h e 哪 5 ep h c t t 2 c h 2 c t t ：一r t 12 h re 色 6 32 2 9 2 31 5 f一4 - c 1 - p h c h ：c h ：c h 。一r t 1 2 h r白色 6 82 2 5 2 2 7 5 9 p h n n n r t 1 2 h r白色 7 01 3 2 1 3 3 5 h 一4 - c 1 一p h 厂y r t 1 2 h r 白色 7 71 4 9 1 5 1 2 3 1 关于中间体膦亚胺的制备 ( 1 ) 由邻氨基苯甲酸制备邻叠氮基苯甲酸是中间体膦亚胺的制备成败关键。 ( 2 ) 由于亚硝酸化了的邻氨基苯甲酸稳定性不好，重氮化反应在冰盐浴条件 下，温度最好在零度左右，反应过程中体系黄色不能太深，特别不能变黑，最佳 滴加速度为1 滴2 3 秒，滴加过快体系温度升高，颜色加深，副产物增多，产率降 低；滴加过慢，比较费时。相反，叠氮化时，滴加速度不能太慢，最佳滴加速度为 1 滴1 秒。 ( 3 ) p h 值的控制也很重要。重氮化反应体系为酸性：叠氮化时，体系逐渐由 酸性转化为碱性。 ( 4 ) 邻叠氮基苯甲酸不可强光照射烘干，否则颜色变黑。 ( 5 ) 制备邻叠氮基苯甲酸乙酯时，体系绝对无水，须在冰盐浴下慢慢滴j n - - 氯 亚砜，否则反应剧烈不易控制。 ( 6 ) 得到的邻叠氮基苯甲酸乙酯不宜久置，提纯后立刻和三苯基膦在室温下 反应。 ( 7 ) 提纯膦亚胺时要先旋转蒸发脱去大部分溶剂，再往溶液中滴加石油醚，边 加边摇动，到有白色固体慢慢析出时停止滴加，静置即有大量白色固体析出，这样 得到的固体色泽洁白，纯度高。若第一次重结晶没把握好得到的固体带黄，即使再 经过多次重结晶，也是带有黄色。 ( 8 ) 膦亚胺较稳定，置闭光、干燥处可放置1 - 2 个月左右。 2 3 2 关于目标化合物的合成 用1 3 一乙氧酰基碳二亚胺与二胺反应合成双喹唑啉酮衍生物的关键，除邻叠氮 基苯甲酸的制备外，不稳定中间体碳二亚胺2 的制备以及异氰酸酯中苯环上取代基 电子效应和亲核试剂的亲核能力对反应也有影响，归纳如下： ( 1 ) 碳二亚胺2 不宜久置，随用随制，制备时不宜搅拌，保持体系绝对无水， 因为碳二亚胺2 极容易水解。分离出三苯氧膦后的碳二亚胺不用分离直接使用。 ( 2 ) 异氰酸酯的苯环上( 4 位) 连有吸电子取代基时，制备碳二亚胺2 的反应需 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s i s 要6 7 小时即可，且反应产率较高；而未连吸电子取代基时，反应时间须1 2 小时 左右。 ( 3 ) 由于二胺分子中含有两个氨基，碳二亚胺可以只与其中一个氨基反应也可 以同时和两个氨基反应，因此我们对碳二亚胺和二胺的量和滴加顺序均有要求。让 二胺和碳二亚胺的物质量比为1 ：l ，将碳二亚胺慢慢滴加到溶有二胺的二氯甲烷溶 液中，让滴进的碳二亚胺迅速与二胺反应，这样就保证碳二亚胺主要与二胺的一个 氨基反应得到的主要产物是目标化合物4 。让二胺和碳二亚胺的物质的量比为1 ：2 ， 将溶有二胺的二氯甲烷溶液缓慢滴加到碳二亚胺溶液中，则得到的主要产物为目标 化合物5 。 ( 4 ) 由分离得到胍中间体这一事实可以看出，碳二亚胺2 和二氨的反应是分两 步完成的：第一步发生亲核加成得到中间体胍。这一步反应很快，往往是加入碳二 亚胺或二胺后立即生成胍，溶液变浑浊；第二步是胍分子内亲核成环。这一机理符 合三组分串联a z a w i t t i g 反应机理。 ( 5 ) 文献报道碳二亚胺2 与伯胺反应时生成2 一烷胺一3 h 一喹唑啉- 4 - 酮，而本文 得到的目标产物经核磁共振氢谱和单晶衍射确证是3 一取代产物。 2 3 3 目标化合物的波谱数据分析 2 3 3 1 目标化合物的i r 数据分析 目标化合物4 和5 的i r 数据见表2 - 3 表2 3 目标化合物4 和5 的i r 数据 从其i r 数据，可以归纳如下： 1 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s ( 1 ) 基团的特征吸收峰均很明显。 ( 2 ) n 。h 的吸收峰在3 2 0 7 3 4 4 2 之间。 ( 3 ) 喹哗啉酮环内c = o 的强伸缩振动峰出现在1 6 5 0 1 6 8 3 c m 一。 ( 4 ) 环内的c - - - n 双键受共轭影响，在1 6 1 0 c m d 附近有较强吸收。 ( 5 ) 苯环c = c 伸缩振动，在1 6 0 4 1 4 7 3 c m d 附近出现2 - 4 个强弱不等的峰且有时 与环内c = n 双键伸缩振动的吸收峰难以区分。 这些i r 波谱特征说明其波谱数据与分子结构相吻合。 代表化合物的i r 谱图见图2 - 1 ，图2 - 2 灿， + 弧_ 瞧掣誉 黼” 黟 图2 1目标化合物4 c 的ir 图 ， 研嗽 一， 、 1 私 ”靼h h n 曲弭搿竹 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 蚪j 、 拍 哪 柚jj 图2 - 2目标化合物5 a 的ir 图 2 3 3 2 目标化合物的1 hn m r 分析 目标化合物4 和5 的1 hn m r 数据见表2 - 3 表2 - 3 目标化合物4 和5 的hn m r 数据 化合物 化学位移8 ( p p m ) 4 b ( c d c i a t m s ) d ：7 0 2 8 18 ( m ，8 h ，a t - h ) ，4 5 2 0 ，j = 4 5 h z ，2 h ，n c h 2 - ) 1 9 3 3 - 1 9 4 7 ( m ，2 h ，- c h 2 n ) ( c d c l 3 t m s ) d ：7 1 8 - 8 1 2 ( m ，8 h ，a t - h ) ，4 2 2 - 4 2 4 ( t ，j = 3 8 h z ，2 h ，n c h 2 ) 1 8 6 ( m ，2 h ，- c h 2 n ) ( c d c l 3 t m s ) d ：7 0 3 8 15 ( m ，9 h ，a r - h ) ，4 3 0 ( t ，j = 4 1h z ，2 h ，n - c h 2 ) 2 8 4 ( m ，2 h ，- c h 2 - ) ，2 0 9 ( m ，2 h ，c h 2 n ) ( c d c l 3 t m s ) d ：7 0 3 - 8 1 3 ( m ，8 h ，a