（微生物与生化药学专业论文）一种nmda受体显像剂——99tcmnethyln2s2memantine的研究.pdf

一 摘要 精神分裂症是一种复杂的多基因遗传疾病，其发病机理目前尚未完全阐明，但随着 研究的深入展开，n m d a ( n m e t h y l d a s p a r t a t e ) 受体、多巴胺( d o p a m i n e ，d a ) 受体、5 羟色胺( 5 - h y d y o x yt r y p t a m i n e ，5 - h t ) 受体等多种受体在精神分裂症的发生发展中扮演着 着重要的角色也被证实。脑的核显像是临床诊断精神分裂症的指标之一，是借助放射性 显像剂在分子水平上展现脑部的生理病理状态。各种受体显像剂的发展能够为精神分裂 提供好的研究手段。n m d a 受体显像剂的研究一直是核医学研究的热点领域之一。但 是，目前研究的放射性受体显像剂，存在明显的不足，如受体选择性低和进脑量低等， 制约着放射性显像剂在i 临床上的应用。因此研究具有受体高选择性、高进脑量、特异性 脑部浓集的放射性显像剂是进一步研究的重点。 l n - n - 2 ( s 一巯基乙基) 】- n - 【2 - 【n - 【2 - ( s - 巯基乙基) 氨基】乙基】氨基乙基】氨基3 ，5 二 甲基金刚烷( n e t h y z - n 2 s 2 - m e m a n t i n e ) 是一种新的美金刚胺衍生物，在还原剂s n f 2 的 作用下，以配体交换法用锝标记获得9 9 t c m - n e t h y l n 2 s 2 - m e m a n t i n e ，通过标记条件的优 化，获得放化纯( r a d i o c h e r n i c a lp u r i t y , r c p ) 在9 0 以上的9 9 t c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 。 然后进行体内外实验研究，初步考察标记化合物能否成为n m d a 受体良好的显像剂。 体外实验主要是测定9 m n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 的稳定性、脂溶性、电性、血浆 蛋白结合率，以及对其进行放射性受体结合实验，分析与n m d a 受体的亲和力：此外 研究前体n - e t h y l - n 2 s 2 - m e m a n t i n e 与h s h y 5 y 的分子作用机制，模拟化合物在机体内 与神经细胞的作用方式。实验结果表明室温下放置6 h 后，9 9 t c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 的r c p 仍然高于9 0 ，稳定性良好；在正辛醇水体系中的脂水分配系数l g p 为1 7 4 ； 在p h 7 4 的磷酸盐乙醇体系中呈电中性；高中低三个浓度的血浆蛋白结合率分别为 7 7 5 、7 4 1 、7 3 2 ，不具有放射性浓度依赖性。这些表明9 9 t c m - n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 能够透过血脑屏障进入脑内。受体结合分析显示，9 9 t c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 与 n m d a 受体能够特异性地结合，呈现单一饱和趋势，其平衡解离常数为5 8 4 3 2 n m o l l ， 最大结合容量b 一为2 6 7 0 5 n m o l m g ，而文献报道的美金刚胺与n m d a 受体结合的平 衡解离常数为7 0 0 n m o l l ，两者处于相同数量级。氯胺酮和m k 8 0 1 是n m d a 受体的两 种亲和力不同的拮抗剂，氟哌啶醇是多巴胺d 2 受体和a 受体的拮抗剂。利用以上三种 化合物作为抑制剂，与鲫t c m n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 进行实验，结果显示氯胺酮和 m k 一8 0 1 对w t c m - n e t h y l - n 2 s 2 - m e m a n t i n e 与n m d a 受体结合有不同程度的抑制作用， 而氟哌啶醇则没有明显的抑制作用。实验显示，明t c m - n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 与n m d a 受体的结合具有特异性和靶向性的特点。这进一步为9 9 t c m - n e t h y l 。n 2 s 2 m e m a n t i n e 能够 成为n m d a 受体良好显像剂提供了证据。利用神经瘤细胞母细胞s h h y 5 y 进行的细 胞尘理实验显示标记前体n - e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e 能够增加谷氨酸诱导s h h y 5 y 细胞 的存活率，结果表明化合物与n m d a 受体的结合具有良好的靶向性。 体内实验包括组织分布、初步药物动力学和放射自显影实验。小鼠体内分布实验显 示 t c m - n - e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 体内分布以肝脏、肾脏和肺最多，主要经过肝脏、肾脏 捅要 代谢，脑部有一定摄取，n m d a 受体分布较多的丘脑、海马和额叶摄取最多；血液动 力学实验显示9 9 t c m - n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 的分布和消除符合二室模型，吸收半衰期是 7 6 6 m i n ，组织半衰期为2 7 1 0 0 m i n ；脑部显影显示该放射性配体在额叶形成了良好的显 像效果，与对照组对比差异明显。 本研究表明泓r c m _ n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 是一种潜在的n m d a 受体s p e c t 显像 剂。 关键词：n m d a 受体，n e t h y l - n 2 s 2 一m e m a n t i n e ，放射性受体结合分析，生物学活性， 显像剂 n a b s t r a c t a b s t r a c t s c h i z o p h r e n i ai sac o m p l e xm u l t i - g e n eg e n e t i cd i s e a s e ，a n di t sp a t h o g e n e s i sh a sn o ty e t b e e nf u l l ye l a r i f i e d w i t ht h ed e e p l ys t u d y , m o r ea n dm o r ee v i d e n c e sc o n f i r m e dt h a tn m d a 俏一m e t h y l - d - a s p a r t a t e ) r e c e p t o r , d a ( d o p a m i n e ) r e c e p t o r , 5 - h t ( 5 - h y d y o x y t r y p t a r n i n e ) r e c e p t o ra n do t h e rr e c e p t o r si nt h es p i r i to ft h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n to fs c h i z o p h r e n i a p l a ya ni m p o r t a n tr o l e s b r a i nn u c l e a ri m a g i n gi sac l i n i c a ld i a g n o s i so fs c h i z o p h r e n i a , a n d i t su s e dt od e m o n s t r a t et h eb r a i n sp h y s i o l o g i c a la n dp a t h o l o g i c a ls t a t e sa tt h em o l e c u l a rl e v e l b yr a d i o a c t i v ei m a g i n ga g e n t s n er e s e a r c h so fv a r i e t i e so fr e c e p t o r - i m a g i n ga g e n t sp r o v i d e g o o dt o o l sf o rs c h i z o p h r e n i as t u d y 1 1 1 es t u d yo fn m d ar e c e p t o ri m a g i n ga g e n ti so n eo ft h e h o r e gd o m a i ni nn u c l e a rm e d i c i n e h o w e v e r , t h ep r e c e n tb e e nf o u n dr a d i o a c t i v er e c e p t o r i m a g i n ga g e n t sh a v eo b v i o u sd e f i c i e n c i e s ，s u c ha st h el o w r e c e p t o rs e l e c t i v ea n dl o w p r o g r e s s i v eb r a i nv o l u m e , w h i c hr e s t r i c t e dt h er a d i o a c t i v ei m a g i n ga g e n ti nc l i n i c a l a p p l i c a t i o n t h e r e f o r e ，t of i n dr e c e p t o r sw i ml l i g l l - r e c e p t o rs e l e c t i v i t y , h i g hp r o g r e s s i v eb r a i n v o l u m ea n d s p e c i f i cb r a i nc o n c e n t r a i ni st h ef o c u so ff u r t h e rw o r k 1 - n - 【n - 【2 一( s t h i o e t h y l ) - n 一【2 一【n - 【2 - ( s t h i o e t h y l ) a m i n o e t h y l a m i n o e t h y l a m i n o 3 ，5 - d i m e t h y l a d a m a n t a n e ( n e t h y l - n 2 8 2 - m e m a n t i n e ) ，w h i c hw a ss y s t h e s i z e db yo u r s e l fa c c o r d i n g m e m a n t i n e ，w a sl a b e l e dw i t h 螂t c mb yl i g a n de x c h a n g eu n d e rt h ea c t i o no fs n f 2 t h e n o p t i m i z a t e d t h ec o n d i t i o no f r e a c t i o n ，g o t t h ey 9 t c m n e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n ew h o s e r a d i o c h e m i c a lp u r i t y ( r c p ) w a sm o r et h a n9 0 s t u d i e si nv i v oa n di nv i t r od i s c u s s e dt h e e o m p o u d sf i t t i n gt h ei m a g i n ga g e n t0 f n m d ar e c e p t o ro rn o t t h es t u d i e si nv i t r oi n c l u d e dd e t e r m i n i n gt h es t a b i l i t y , l i p o p h i l i c i t y , e l e c t r i c a l ，p l a s m a p r o t e i no f 坩- n e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e ，a n a l y z e dt h ea f f i n i t yb i n d i n gt on m d ar e c e p t o r b yr a d i o a c t i v er e c e p t o rb i n d i n ga s s a y , a n dr e s e a r c ht h em e c h a n i s mo fm o l e c u l e ra c t i o no f b e t w e e nn e t h y l - n 2 8 2 - m e m a n t i n ea n dh s h y 5 yt o a n a l o gt h em o d eo fa c t i o nb e t w e e n c o m p o u n da n dn e r v ec e l l s t h er e s u l t ss h o w e dt h a t 孙m - n e t h y l n 2 s 2 - m e m a n t i n eh a da r c pm o r et h a n9 0 a f t e r6 hp l a c i n ga t2 5 ，h a da no i l w a t e rp a r t i t i o nc o e 侬c i e n t1 7 4i n o c t a n o l w a t e rs y s t e m ，a n dw a sn e u t a li np h 7 4p h o s p h a t e e t h a n o l ( v = 1 ：1 ) t h ep l a s m a p r o t e i nb i n d i n gr a t e sw e r e7 7 5 、7 4 1 、7 3 2 a tt h r e ed i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n s i tw o u l d n o tm a k et h eo b v i o u sc h a n g eo ff r e ef r a c t i o nw i t hp h a r m a c o l o g i c a la c t i o nt h a tt h ep r o t e i n b i n d i n go fy m n e t h y l n 2 8 2 - m e m a n t i n ei sn o td e p e n d e n to nt h er a d i o d o s e s t h e s e i n d i c a t e dt h a t ”t c m - n - e t h y l - n 2 8 2 m e m a n t i n ec o u l dt h r o u g ht h eb l o o d b r a i nb a r r i e r n e r e s u l t so fr a d i o l i g a n dr e c e p t o rb i n d i n ga s s a y ( g g a ) s h o w e dt h a t ，m n - e t h y l - n 2 8 2 m e m a n t i n ec 锄s p e c i f i c a l l yb i n d e dw i t hn m d ar e c e p t o ra n dt h eb i n d i n gw a sas i n g l e s a t u r a t i o n ，w i t ha ne q u i l i b r i u md i s s o c i a t i o nc o n s t a n t & o f5 8 4 3 2 n m o l la n dab m 戤o f 2 6 7 0 5 n m o l m g i tw a sr e p o r t e dt h a t o fm e m a n t i n ew a s7 0 0 n m o l l t h e ya r ei nt h es a m e m a g n i t u d e k e t a m i n ea n dm k - 8 01w e r et h es p e c i f i ci n h i t o r so fn m d ar e c 印t o t , w h i l e h a l o p e r i d o li st h ei n h i t o ro fd o p a m i n ed 2r e c e p t o ra n dor e c e p t o r u s et h e s et h r e ec o m p o u n d s a si n h i b i t o r st od oc o m p e t i t i o nb i n d i n ge x p e r i m e n t s t h er e s u l t ss h o w e dt h a ts u c hs p e c i f i c b i n d i n go f9 9 t e r n n e t h y l n 2 s 2 - m e r n a n t i n et on m d ar e c e p t o rc o u l db ei n h i b i t e db yk e t a m i n e a n dm k - 8 01 ，b u tn o tb yh a l o p e r i d 0 1 s ot h eb i n d i n go f 唧t e m - n e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n et o i a b s t r a c t n m d ar e c e p t o rw a s t a r g e t i n g a n d s p e c i f i c t h e s ep r o v i d e dg o o de v i d e n c e sf o r 9 9 t c m n - e t h y l n 2 s 2 一m e m a n t i n ea sag o o dn m d ar e c e p t o ri m a g i n ga g e n t s c e l lp h y s i o l o g y e x p e r i m e n t ss h o wt h a tn - e t h y l n 2 8 2 一m e m a n t i n ec a l li n c r e a s et h ec e l lv i a b i l i t yo fs h h y 5 y w h i c hw a sa f f e c t e db yg l u t a m a t e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eb i n d i n go fl i g a n dt on m d a r e c e p t o rw a ss a t i s f a c t o r yt a r g e t i n g t l l e s t u d i e s i nv i t r oi n e l u d e d b i o d i s t r i b u t i o n , p r e l i m i n a r yp h a r m a c o k i n e t i c s a n d a u t o r a d i o g r a p h yr e s e a c h e r s t h eb i o d i s t r i b u t i o n i nm i c ei n d i c a t e dt h a t 9 吼r c m - n 。e t h y l n 2 s 2 。m e m a n t i n ew a sm o s tc o n c e n t r a t e di nt h el i v e r , k i d n e ya n dl u n g , a n dw a sp r i m a r i l y m e t a b o l i z e db yl i v e ra n dk i d n e y 1 1 1 eb r a i nh a ds o m e u p t a k e ，e s p e c i a l l yi nt h eh a y p o t h a l a m u s ， h i p p o c a m p u sa n d f r o n t a ll o b ew h e r et h en m d ar e c e p t o r sw a sv e r ya b u n d a n t t h e d i s t r i b u t i o na n de l i m i n a t i o na c c o r d e d w i t h t w o c o m p a r t m e n tm o d e l a n dh a l fl i f eo f a b s o r p t i o nw a s7 6 6 m i na n dh a l fl i f eo fd i m i n a t a t i o ni s2 71 0 0 m i n b r a i nn u c l e a ri m a g i n g s h o w e dt h a ty 9 t c m n - e t h y l - n 2 s 2 一m e m a n f i n ee n r i c h e da tf r o n t a ll o b e , a n ds i g n i f i c a n td i f f e r e n t t oc o n t r 0 1 砸ss t u d ys h o w e dt h a t 凇一n - e t h y l n 2 s 2 - m e m a n t i n ew a sa p o t e n t i a ls p e c ti m a g i n g a g e n to fn m d ar e c e p t o r k e y w o r d s ：n m d ar e c e p t o r ；n - e t h y l - n 2 s 2 - m e m a n t i n e ；r a d i o l i g a n dr e c e p t o rb i n d i n g a s s a y ；b i o l o g i c a la c t i v i t y ；i m a g i n ga g e n t i v 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 第一章绪论1 1 1 各类受体与精神分裂症。2 1 2 放射性受体显像剂。2 1 2 1 多巴胺受体显像剂2 1 2 25 - h t 受体显像剂3 1 2 3n m d a 受体显像剂4 1 2 4 其他受体显像剂。4 1 3 本课题开展的意义及内容5 第二章9 9 t c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 的体外研究7 2 1 实验材料8 2 1 1 主要试剂8 2 1 2 主要仪器8 2 2 实验方法9 2 2 1 前体n - e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e 纯度的测定9 2 2 29 1 i c m n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 的获得。9 2 2 39 9 1 c m n e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e 体外稳定性的测定1 1 2 2 49 如r c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 电泳实验1 1 2 2 5 明t c m - n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 脂溶性的测定1 1 2 2 6 孵t c m - n e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e 血浆蛋白结合率的测定l l 2 2 7 ，叮i c m - n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 与n m d a 受体的结合分析l2 2 2 8n e t h y l - n 2 s 2 一m e m a n t i n e 与s h h y 5 y 作用机制的分析1 4 2 3 实验结果与讨论1 5 2 3 1 前体n - e t h y l - n 2 8 2 m e m a n t i n e 纯度检测1 5 2 3 2 ，9 t c m n - e t h y l n 2 8 2 m e m a n t i n e 的获得1 6 2 3 3 t c m - n - e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 体外稳定的测定2 1 2 3 4 卵t c m n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 的电泳实验。2 l 2 3 5 ，9 t c m n e t h y l - n 2 s 2 m e m a n t i n e 脂溶性的测定2l 2 3 6 纠t c m n - e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 血浆蛋白结合率的测定2 2 2 3 7w t c m - n - e t h y l - n 2 s 2 - m e m a n t i n e 与n m d a 受体的结合分析2 2 2 3 8n - e t h y l - n 2 s 2 - m e m a n t i n e 与s h h y s y 作用机制的分析2 6 2 4 小结2 8 第三章9 9 t c m - n e t h y l n e s 2 m e m a n t i n e 的体内研究2 9 3 1 实验材料2 9 目录 2 9 ：1 9 3 ( ) s 2 - m c m a n t i n e 的小鼠体内分布及代谢途径的测定。3 0 s 2 - m 豇n a n t i n e 的药物动力学的测定3 0 s 2 - m e m a n t i n e 的小鼠脑显像的研究3 0 ：i1 s 2 - m e i n a n t i n e 的小鼠体内分布和进脑量的测定3 1 s 2 - m e m a n t i n e 的初步药物动力学。3 2 3 3 39 9 t c m _ n e t h y l n 2 s 2 m e m a n t i n e 的小鼠脑显像3 3 3 4 小结3 4 第四章论文总结与展望。3 5 5 1 论文总结3 5 5 2 问题与展望3 5 致谢3 7 参考文献3 8 附录：作者在攻读硕士学位期间发表的论文4 3 n 第一章绪论 第一章绪论 随着经济的高速发展和生活工作中竞争的日益加剧，神经系统疾病已严重威胁人类 健康和影响社会安定，在疾病的社会负担中已跃居前位，甚至超过了心脑血管、呼吸系 统及恶性肿瘤。目前大量的研究资料表明，各类受体在神经疾病的病变过程中发挥着独 特的作用。而核医学脑受体显像技术是目前临床上诊断神经疾病常用方法。在各类神经 系统疾病中，精神分裂症作为一种典型的代表，对人类健康的危害尤为突出。下面以精 神分裂症为例，详细阐述各种受体及其显像剂在精神分裂的病变及诊断中的作用和应 用。 精神分裂症为精神紊乱性疾病，主要症状包括思维联想障碍，常伴有幻觉、话语与 行为混乱、情感障碍( 如情感迟钝淡漠) 和意志行为障碍( 如社交能力衰退) 等【1 1 ，其 发病机理尚未完全阐明，但近年来大量研究表明各类受体在精神分裂症的病变过程中发 挥着重要的作用。核医学脑受体显像能够在分子水平上展现脑的生理、病理状态，对神 经系统疾病作出诊断，常用的技术主要包括单光子发射计算机断层( s i n g l e p h o t o n e m i s s i o nc o m p u t e dt o m o g r a p h y , s p e c t ) 技术和正电子发射断层( p o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y ，p e t ) 技术。s p e c t 是利用放射性核素发出的丫射线经碘化钠晶体产生闪 光，然后闪烁光子与光电倍增管的光阴极发生相互作用，产生的光电效应由计算机处理 系统重建横向断层影像。p e t 是利用放射性核素发射正电子并与电子碰撞湮灭辐射产生 一对方向相反但能量相同的o 5 1i m e v 的y 光子，“符合探测”成像。在这两项技术的发 展应用中放射性显像剂起着至关重要的作用。 1 1 各类受体与精神分裂症 精神分裂症各种假说虽然提出已久，但分子生物学对此研究结果尚无定论。各国多 学科及基因研究发现，精神分裂症是由多个基因、环境因素以及基因与基因之间、基因 与环境之间的相互作用共同决定的复杂遗传疾病，而绝非某一基因单独作用的结果【2 】； 同样，神经递质方面的研究也表明：d a 、g l u 、5 - h t 受体也不是单独发挥作用的【3 1 。 与正常人相比，精神分裂症患者体内的多种受体的含量、密度以及生理活动存在明 显的异常。精神分裂症的谷氨酸假说最早出现在上世纪八十年代，它是基于利用n m d a 受体( n - m e t h y l - d - a s p a r t a t er e c e p t o r ) 的非选择性拮抗剂，如p h e n e y l i d i n e ( p c p ) 和5 甲基二 氢二苯丙环庚烯亚胺马来酸( m k 8 0 1 ) ，能够引起健康志愿者出现精神病样反应，包 括积极和消极的精神分裂症症状，还能恶化精神分裂患者的病情【4 】提出的；此外也有报 道称神经元的凋亡与n m d a 受体n r l 和n r 2 a 亚基的异常表达有关。与正常人相比， 精神分裂患者脑部n m d a 受体的含量密度存在明显的异常变化，如在枕叶皮质n r 2 a 亚基的m r n a 有少量的增加【5 】在前扣带回皮层n r 2 a m r n a 的量有明显下斛6 1 ，但是 在相同的区域，不同的亚基的表达差异情况却不同，如在丘脑背区，n r 2 b 亚基的含量 下降但是n r l 亚基则增加了1 7 j 。目前精神病药物对精神分裂症的治疗，主要通过阻断多 巴胺( d o p a m i n e ，d a ) d 2 受体而发挥作用，而且多巴胺功能亢进是解释精神分裂症病因机 江南人学硕十学位论文 制的主要生理假说。大多数文献报道精神分裂症阳性症状与d a 活动亢进有关，且精神 分裂症患者尸检及活体正电子发射断层显像研究显示，纹状体中d 2 受体的密度比正常 人要高，这揭示了d 2 受体可能与精神分裂症的发病密切关系，动物实验亦有类似发现【8 】。 y a s u n o 等人【9 】对精神分裂患者和正常人的对比研究发现，精神分裂患者的额叶皮层、顶 叶皮层以及带状前回的多巴胺d 2 受体的生理状况不同与正常人；而s u m i y o s h i 等人l i u j 证实精神分裂患者的d 4 受体在尾状核的含量要高于正常人和抑郁症患者。5 - 羟色胺 ( 5 h y d r o x yt r y p t a m i n e ，5 h t ) 既是重要的单胺类神经递质，又是一种血管活性物质，其异 常也与精神分裂症的发生存在密切联系，研究发现其合成、代谢、调节及效能发挥的任 一环节异常都可能导致精神分裂症的发生，如5 - h t l a 受体在情感控制、认知、动作行 为等方面都扮演着重要的角色，与抗精神病药的作用机制和精神分裂症症状的发生也有 重要关联【1 1 1 。杨保春等人【1 2 】比较5 - h t l a 受体基因启动子区c ( 2 1 0 1 9 ) g 多态性在我国云 南汉族人群中精神分裂患者与正常人群的差异，发现c ( 2 1 0 1 9 ) g 多态性与精神分裂症 显著相关，对精神分裂症症状的产生可能起一定诱导作用。此外，g a b a 受体、h l 受 体等在精神分裂症的发生发展中发挥着重要的作用。 临床上精神分裂症诊断的几个主要生理指标如下：神经电生理：主要指在精神分 裂患者的颞部和前额区出现的p 3 0 0 波幅降低，潜伏期延长；脑影像：脑血灌流量的 降低、葡萄糖代谢及神经受体的分布发生变化；眼动：即精神分裂症患者存在“眼球 的平稳跟踪”异常；瞳孔振捌b 】。脑影像主要是借助核医学技术，利用放射性显像剂 在微观上观察人脑的生理状况，对神经系统疾病做出诊断。在脑影像的应用中，放射性 显像剂具有不可替代的作用。 1 2 放射性受体显像剂 放射性受体显像剂是将一些与人体内受体有特异性结合的配体与放射性同位素( 如 1 8 f 、1 1 c 、1 2 3 i 、唧c m 等) 连接，借助核医学技术用于疾病的诊断及疗效评价，在核医 学显像中发挥着独特的作用，是当今的热门研究和攻关课题，而应用于精神分裂症的有 关放射性显像剂大致分为以下几类。 1 2 1 多巴胺受体显像剂 脑部多巴胺受体密度和多巴胺代谢的异常，与精神分裂的发生发展密切相关，如多 巴胺d 4 受体位于额叶前的皮层里，与精神分裂患者出现幻觉等思维混乱有关，而且尸 检结果显示精神分裂患者额叶d 4 受体的含量是正常人的5 “倍f 1 4 1 。因此，多巴胺受体 的密度以及多巴胺的代谢是精神分裂诊断的一个重要指标。 协f 】d o p a ( 6 - 1 s f f l u o r o l 广d o p a ) 是一种l d o p a 的神经转运体的类似物，大量的 资料表明，【憾f 】d o p a 能探测到基底神经节中多巴胺系统的周转变化以及服用精神安定 药后多巴胺代谢的变化。a h m e dm e l k a s h e f 等人1 1 5 】利用【1 8 f 】- d o p a 和p e t 技术，对精 神分裂病人和正常人进行比较研究，结果显示，与j 下常人相比，未服药的病人在腹侧纹 状体中【1 8 f 】d o p a 的摄取有明显减少，而在后扣带回却有明显的增加。这一结果指明 【幅f 】- d o p a 能够有效灵敏探测到精神分裂患者体内多巴胺代谢的变化，同时也说明精神 2 第一章绪论 分裂患者体内多巴胺系统存在异常变化。s u b r a t ak b o s e 等【m 】利用【1 8 f 】- d o p a 和p e t 技术测试基于精神分裂患者和正常人差异而建立的人工神经网络( a r t i f i c i a ln e u r a l n e t w o r k ，a n n ) ，指明利用a n n ，结合神经影像学和其他数据，能够有效的测试诊断多 种精神病，如精神分裂症。s h o k on o z a k i 掣1 。7 】则利用【i i c d o p ap e t 证实精神分裂患 者的左尾状核有较高的多巴胺合成，丘脑有较高的多巴胺转运，而右侧颞叶皮层与精神 分裂的阳性症状有关。 c 】- f l b4 5 7 是一种与d 2 d 3 受体高亲和力的苯甲酰胺类p e t 放 射性配体，通常用于检测皮质( 特别是外纹状体) 的d 2 d 3 受体。r o m i n am i z r a h i 等人 【博】对用氯氮平或利培酮治疗的精神分裂患者以【1 1 c 】- f l b4 5 7 检测纹状体外的d 2 d 3 受 体，而以【c 】r a c l o p r i d e ( 一种纹状体内的d 2 d 3 受体高亲和力的p e t 放射性配体) 检测 纹状体内的d 2 d 3 受体。结果表明精神分裂症患者的纹状体的腹背区d 2 d 3 受体含量较 高，证实了使用抗精神分裂药物引起的不利作用与纹状体、颞叶中受体高阻断有关。 【1 1 c 】一c y c l o p r o p y l f l b4 5 7 是 c - f l b4 5 7 的环丙基类似物，体外实验表明与 c 】- f l b 4 5 7 相比，【l l c 】- c y c l o p r o p y l - f l b4 5 7 与d 2 受体有更高的亲和性，较低的d 3 受体亲和性； 虽然体内试验并不能证实【c 】一c y c l o p r o p y l f l b4 5 7 比【c 】f l b4 5 7 有更好的价值，但 是其更高的d 2 受体选择性亲和性是其独特的优点【1 9 , 2 0 l 。 1 8 f 】d o p a 和【1 1 c d o p a 主要 用于多巴胺代谢的检测，均能有效地检测到精神分裂患者体内多巴胺代谢的异常； 【1 1 c 】- f l b4 5 7 和【c 】一c y c l o p r o p y l f l b 主要用于d 2 d 3 受体含量以及密度变化的检测， 但是【c 】c y c l o p r o p y l - f l b 具有更好的亚基选择性。此外，多巴胺受体显像剂还有 【c 】s c h2 3 3 9 0 、 i s f - f a l l y p r i d e 和 1 2 3 i 】e p i d e p r i d e 等，分别用于d i 受体的p e t 显像、。z i ： d 2 受体的p e t 显像、d 2 d 3 受体的s p e c t 显像的研究。 1 2 2 孓h t 受体显像剂 与正常人相比，精神分裂患者患者脑部5 - h t 的代谢和5 h t 受体的密度存在显著 地异常，有研究表明急性精神分裂症中枢的5 - h t 功能有降低的情况【2 1 1 ，此外，5 h t 受体密度的改变也影响精神分裂症的发生发展。 【1 1 c 】( + ) m e n 5 6 5 2 是一种p e t 显像剂，主要特点是能够选择性地高效地阻断5 h t 的摄取，另一优点是配基在脑中基本不代谢，而在血液中代谢很快且血中代谢物为水溶 性，不通过血脑屏障，不影响脑部该配体的分布【2 2 1 。它也是目前最成功的5 h t 受体选 择性抑制剂，常用于精神疾病的研究。m a r t i nr e i v i c h 等人【2 3 】用 c 卜( + ) m e n 5 6 5 2 研究抑 郁症患者体内5 - h t 的变化，结果表明5 h t 在额叶皮质中存在明显的减少。但是 【1 1 c