（药物化学专业论文）左旋西替利嗪的合成研究.pdf

河北科技大学学位论文原创性声明 舢i iiii i ii i i ii i ii i ii ll y 17 1 4 4 9 0 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：f 专勇 z o l 口年岁月2 了日 指导教师签名：、一 纱卜年y 月媚 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 酥保密。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：彳旁勇指删币虢钓卿 2 o p 年纩月万日力d 厂年乡月飞研1 _ _ _ _ _ _ _ 摘要 摘要 左旋西替利嗪是第三代组胺h 。受体拮抗剂，是治疗过敏性疾病的首选药物， 克服了第一代抗组胺药的作用时效短和中枢神经抑制等副作用，并且没有第二代抗 组胺药的心血管系统不良反应及其它副作用。因此对其合成路线进行研究，找到一 条低成本的合成路线，将减轻患者的医药负担，有利于医药产业的良性发展。 论文通过三条路线，经化学拆分法或手性诱导合成法，对左旋西替利嗪及其中 间体的合成进行了研究。 路线一：以4 氯二苯甲酮为原料，合成关键中间体4 氯二苯甲胺，并对其进行 化学拆分，得到( r ) 4 氯二苯甲胺，通过与n , n - 双( 2 氯乙基) 对甲苯磺酰胺环合，脱 除对甲苯磺酰基，与2 氯乙醇缩合，与氯乙酸钠缩合，再经盐酸酸化成盐得到左旋 西替利嗪二盐酸盐，并对其各步反应的条件进行了优化。在甲酸存在下用甲酰胺与 4 氯二苯甲酮反应，所得- ( 4 氯二苯甲基) 甲酰胺颜色较浅，无需脱色和分离，直 接在酸性条件下水解掉甲酰基，再经氢氧化钠中和，得到4 氯二苯甲胺，此方法简 化了操作，且收率由文献报道的7 0 6 提高到9 0 1 。合成( r ) 1 ( 4 氯苯基) 苯甲基- 4 ( 4 甲基苯基) 磺酰基哌嗪时采用廉价易得的无机碱氢氧化钠代替有机碱，收率由 7 5 6 提高到8 7 3 。( r ) 2 【4 ( 4 氯苯基) 苯甲基】1 哌嗪基乙醇与氯乙酸钠的缩合反 应，用氢氧化钾做缚酸剂代替价高且危险的叔丁醇钾，总收率从8 0 5 提高到 1 0 3 。最终产物及关键中间体的结构均通过红外光谱、核磁共振等分析方法进行 了结构确认。 。 路线二：以4 氯二苯甲酮为原料，通过还原，溴代，再与哌嗪缩合得到关键中 间体4 氯二苯甲基哌嗪，并尝试对其及其衍生物进行拆分，虽未得到好的结果，但 对以后拆分结构相似的化合物，具有很好的借鉴意义。 路线三：用前手性的4 氯二苯甲酮与( s ) 仅苯乙胺反应生成亚胺，经硼氢化钠 还原，再经氢气脱除苄基，即可得到( r ) 4 氯二苯甲胺，通过此路线的有意尝试， 对手性胺类化合物的合成具有新的启示。 关键词h 1 受体；左旋西替利嗪；拆分；4 氯二苯甲基哌嗪；4 - 氯二苯甲胺 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t l e v o c e t i r i z i n ei st h et h i r d g e n e r a t i o nh i s t a m i n eh 1r e c e p t o ra n t a g o n i s t s ，t h ef i r s t c h o i c et ot r e a ta l l e r g i cd i s e a s e s ，o v e r c o m i n gt h ef i r s t g e n e r a t i o na n t i h i s t a m i n e sl i m i t a t i o n o fs h o r ta c t i o nt i m ea n dc e n t r a ln e r v o u si n h i b i t i n ge f f e c t s ，a n di th a sn oc a r d i o v a s e c u l a r s y s t e ma d v e r s er e a c t i o n so ft h es e c o n d - g e n e r a t i o na n t i h i s t a m i n e sa n do t h e rs i d ee f f e c t s t h e r e f o r e ，t h er e s e a r c hf o rs y n t h e t i cr o u t e st o f i n dal o w - c o s ts y n t h e t i cm e t h o da n d d e c r e a s et h e p a t i e n t s m e d i c a lb u r d e n ，w i l l p r o m o t ep o s i t i v ed e v e l o p m e n t i nt h e p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y t h r e es y n t h e t i cr o u t e st o p r e p a r el e v o c e t i r i z i n e a n di t si n t e r m e d i a t e st h r o u g h c h e m i c a lr e s o l u t i o na n dc h i r a li n d u c t i o nw e r es t u d i e di nt h ep a p e r t h ef i r s tr o u t e ：4 - c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n e 弱t h ek e yi n t e r m e d i a t ew a ss y n t h e s i z e d f r o m4 c h l o r o b e n z o p h e n o n e ，t h e n ( r ) - 4 - c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n ew a so b t a i n e dt h r o u g h c h i r a lr e s o l u t i o n l e v o c e t i r i z i n ed i h y d r o c h l o r i d ew a so b t a i n e dt h r o u g ht h ec y c l i z a t i o no f ( r ) 一4 c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n ew i t h ，b i s ( 2 - c h l o r o e t h y l ) - 4 一m e t h y l b e n z e n e s u l f o n a m i d e ， r e m o v et h et o s y lg r o u p ，c o n d e n s a t i o nw i t h2 - c h l o r o e t h a n o l ，c o n d e n s a t i o nw i t hs o d i u m c h l o r o a c e t a t ea n da c i d i f i c a t i o n e a c hs t e po fi t sr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d - ( 4 - c h l o r i n ed i p h e n y lm e t h y l ) i sl i g h tw a so b t a i n e df r o mf r o m a m i d ea n d4 一c h l o r o b e z o p h e n o n e i nt h ep r e s e n c eo ff o r m i ca c i d ，w i t h o u td e c o l o r i z a t i o na n ds e p a r a t i o n , d i r e c t l yi nt h ea c i d h y d r o l y s i so f ff o r m a c y l ，n e u t r a l i z e db ys o d i u mh y d r o x i d e ，4 - c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n ew a s o b t a i n e d ，t h i sm e t h o ds i m p l i f i e dt h eo p e r a t i o n ，a n dt h ey i e l dr i s e du p t o9 0 1 f r o m7 0 6 o ft h el i t e r a t u r e t h eu s eo fr e a d i l ya v a i l a b l ei n e x p e n s i v ei n o r g a n i cb a s es o d i u mh y d r o x i d e i n s t e a do fa n o r g a n i c b a s ei n s y n t h e s i z i n g ( r ) 一1 【( 4 c h l o r o p h e n y l ) p h e n y l m e t h y l 一4 t o s y l p i p e r a z i n e ，a n dt h ey i e l dw a su p t o8 7 3 f r o m7 5 6 t h ec o n d e n d a t i o no f ( r ) 一2 【4 - 【( 4 一c h l o r o p h e n y l ) p h e n y l m e t h y l 一1 p i p e r a z i n y l 一e t h a n o l a n ds o d i u m c h l o r o a c e t a t e ， p o t a s s i u mh y d r o x i d ew a s u s e da sd e a c i dr e a g e n ti n s t e a do fp o t a s s i u mt e r t b u t y lw i t hh i g h p r i c e sa n dr i s k t h et o t a ly i e l di n c r e a s e df r o m8 0 5 t o1 0 3 t h ef i n a lp r o d u c ta n d s t r u c t u r eo ft h ek e yi n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r mb yi r ，n m ra n do t h e ra n a l y t i c a lm e t h o d s t h es e c o n dr o u t e ：w i t h 4 - c h l o r o b e n z o p h e n o n e a sr a wm a t e r i a l ，4 - c h l o r o d i p h e n y l m e t h y lp i p e r a z i n ew a so b t a i nb yr e d u c t i o n ，b r o m i n a t i o n ，a n dc o n d e n s a t i o n w i t hp i p e r a z i n ea n dt or e s o l u t i o ni ta n di t sd e r i v a t i v e s n og o o dr e s u l t sw a so b t a i n e d ，b u t i th a sg r e a ts i g n i f i c a n c et or e s o l u t i o ns i m i l a rs t r u c t u r ec o m p o u n d s t h et h i r dr o u t e ：i m i n ew a sp r e p a r e df r o mp r o c h i r a l4 - c h l o r o b e n z o p h e n o n ea n d ( s ) 一q - i i a b s t r a c t = = 昌暑阜昌= 宙譬高昌昌昌蕾譬墨j 耳昌；宣- _ 皇宣= ；= = =宣；= = 昌= = 宣；昌= = = = = = = 皇= = 昌= = 昌昌昌昌昌昌昌昌i 暑昌昌昌葛皇昌宣= 皇= 昌= 昌= 葛；鲁牟昌墨铝辱= _ = p h e n e t h y l a m i n er e a c t i o do f , t h e nr e d u c e db ys o d i u mb o r o h y d r i d e ，r e m o v a lo fb e n z y l g r o u pb yh 2 ，( r ) 一4 - c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n ec a l lb eo b t a i n e d t h i ss y n t h e t i c r o u t eg i v e su s n e we n l i g h t e n m e n t k e yw o r d sh 1r e c e p t o r ；l e v o c e t i r i z i n e ；r e s o l u t i o n ；1 一( 4 一c h l o r o b e n z h y d r y l ) p i p e r a z i n e ； 4 - c h l o r o b e n z h y d r y l a m i n e 1 1 1 河北科技大学硕士学位论文 目录 摘要”i a b s t r a c t ”i i 第1 章绪论1 1 1 过敏疾病的简介1 1 2 组胺1 1 3 组胺h 】受体拮抗剂研究进展“2 1 4 本课题的内容及意义5 1 4 1 左旋西替利嗪的简介。5 1 4 2 合成左旋西替利嗪的意义7 1 5 不对称合成及拆分方法简介8 1 5 1 不对称合成8 1 5 2 拆分方法。8 第2 章合成路线筛选矗一1 1 2 1 文献报道的合成路线1 1 22 拟采用的合成路线“1 8 2 3 本章小结2 l 第3 章实验部分- 一j 2 3 3 1 试剂与仪器”- “：2 3 3 1 1 主要试剂2 3 3 1 2 实验仪器2 4 3 1 3 检测仪器：2 4 3 2 实验路线一2 4 3 2 14 氯二苯甲胺的制备。2 4 3 2 24 氯二苯甲胺的拆分2 8 3 2 3 ( r ) - ( - ) - 1 一( 4 - 氯苯基) 苯甲基- 4 - ( 4 - 甲基苯基) 磺酰基哌嗪的制备3 2 3 2 4 ( r ) - ( - ) 一1 【( 4 - 氯苯基) 苯甲基】哌嗪的制备3 3 3 2 5 ( r ) - ( 一) 2 【4 - ( 4 - 氯苯基) 苯甲基】1 哌嗪基乙醇的合成3 4 3 2 6 左旋西替利嗪二盐酸盐的合成3 5 3 2 7 其它相关化合物的合成。3 6 3 3 实验路线二3 8 3 3 14 氯二苯甲醇的制备3 8 3 3 24 氯二苯溴甲烷的制备。3 8 i v 目录 3 3 3 1 【( 4 一氯苯基) 苯甲基】哌嗪的制备及拆分3 9 3 3 4 1 - 【( 4 一氯苯基) 苯甲基】哌嗪衍生物的制备及拆分4 0 3 3 5 西替利嗪及其酯类化合物的合成与拆分4 2 3 4 实验路线三4 5 3 4 1 手性亚胺的合成4 5 3 4 2 手性亚胺的还原4 6 3 5 本章小结4 8 结 论4 9 附录“5 0 参考文献5 9 攻读硕士学位期间所发表的论文6 4 致谢6 5 v 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 过敏疾病的简介 过敏( a l l e r g y ) ，医学上又称其为变态反应，于1 9 0 6 年首次被提出，p i r q u e t 对其 的描述是：对环境中物质的一种超强的免疫应答。现在，“过敏”更多用来描述具 有过敏体质的人群，通过机体的免疫系统对周围环境( 或自身成分) 产生的超强的免 疫应答，即各种类型的慢性或急性炎症反应。如果你患有过敏性疾病，意味着你的 免疫系统，即身体抵御致病因子( 如病毒、细菌等) 的防御系统，对这种物质产生了 有害的或不适当的反应【1 1 。 在人体内发生过敏反应的细胞主要是嗜碱性粒细胞和肥大细胞，这两类细胞广 泛分布于鼻黏膜、胃肠粘膜、支气管粘膜以及内脏器官的包膜中和皮肤下层结缔组 织中的微血管周围，它们含有组胺、激肽、白三烯、5 羟色胺等过敏介质。当过敏 体质的人群在花粉、尘螨、病毒、细菌、化学物质、寄生虫、空气污染、辐射、阳 光照射j 食物蛋白质等过敏原的作用下，机体内就会产生大量自由基。自由基被氧 化，破坏嗜碱性细胞和肥大细胞的细胞膜，使细胞膜变性并诱发合成免疫球蛋白 i g e 抗体，附着在细胞膜上，从而使细胞不稳定。当细胞再次遇到同一过敏原后， 过敏原和抗体发生特异反应，导致细胞脱颗粒，释放出过敏介质。释放出的过敏介 质可引起毛细血管扩张、通透性增强，平滑肌收缩，粘液分泌增多，血压降低及组 织损伤，从而引起过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、过敏性胃肠炎和过敏性休克等过敏 性疾病的发生【2 ，3 1 。 因此，在过敏的发生过程中，过敏介质起着重要的作用，组胺是这些过敏介质 中是最重要的一种。 1 2 组胺 组胺的化学名称为2 ( 4 咪唑) 乙胺，其结构式如图1 - 1 所示。 ，n h 2 厂一 厂= 气 h n 夕n 图1 - 1 组胺结构式 f i g 1 - 1 t h es t r u c t u r eo fh i s t a m i n e 组胺1 4 】( h i s t a m i n e ) 是一种内源性的生物活性物质，可参与多种复杂的生理过 程。它是人类最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各个组织中，是由组氨 河北科技大学硕士学位论文 酸脱羧基而成，其过程如图1 2 所示。人体组织中的组胺是以无活性的结合型存在 于嗜碱性粒细胞的颗粒和肥大细胞中，在皮肤、肠粘膜、支气管粘膜和神经系统中 含量较多。当机体发生过敏反应或受到理化刺激时，可引起这些细胞脱颗粒，导致 组胺释放，并与组胺受体结合而产生生物效应。抗组胺就是拮抗组胺对人体的生物 效应，即应用抗组胺药物。抗组胺受体也就是拮抗组胺的h 1 和h 2 受体。由于这两 种受体在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用治疗疾病的生理药 理基础。 甜n h 2 h 、v n o r ，- - 、o h 组氨酸 ( h i s t i d i n e ) 组胺酸脱羧酶洲2 h n 夕n 组胺( h i s t a m i n e ) 图1 - 2 组胺的产生 f i g 1 2s y n t h e s i so fh i s t a m i n e 抗组胺药物主要是组胺h 1 受体拮抗剂。组胺以嗜碱性粒细胞和肥大细胞中含 量为多，当理化因素或变应原导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，组胺释放入体 液或血循环中，即可产生一系列生物效应，包括血管通透性增高，全身毛细血管的 扩张，平滑肌痉挛，末梢神经刺激等，而这些作用的产生是通过与存在于心血管系 统、平滑肌、皮肤及胃部靶细胞上的组胺受体结合而实现的。目前有5 种组胺受体 已经被发现，有比较明确作用的是h l 、h 2 、h 3 三种，分别存在于皮肤黏膜、神经 组织中及血管平滑肌，这三种组胺受体中以组胺h 。受体的功能与变态反应的关系 最为密切。抗组胺h ，受体药物主要是通过与组胺竞争靶细胞上的h 】受体而发挥治 疗作用【2 1 。 用于防治过敏性疾病的药物称为抗过敏药物，又称为抗变态反应药物。常用的 抗过敏药主要包括：抗组胺药物、过敏反应介质阻释剂、抗变态反应炎症药物、免 疫调节类药物和其他相关药物【2 】。这其中以抗组胺h 1 受体药物最为重要。 1 3 组胺h ，受体拮抗剂研究进展 经过多年开发，组胺h 1 受体拮抗剂已经从第一代发展到了第三代，抗组胺药 物的产品结构逐渐完善。 第一代h l 受体拮抗剂主要有盐酸苯海拉明( d i p h e n h y d r a m i n eh y d r o c h l o r i d e ) 、 异丙嗪( p r o m e t h a z i n e ) 、氯苯那敏( c h l o r p h e n a m i n e ) 、盐酸赛庚啶( c y p r o h e p t a d i n e h y d r o c h l o r i d e ) 等，其结构式如图1 3 所示。它们共同的特点是，在低浓度时能竞争 性阻断组胺与组胺h 1 受体的结合，但与h 1 受体的结合是可逆的，它们对h 1 受体具 2 第1 章绪论 有高度选择性，对h ：和h 3 受体作用很小。除作用于h 。受体外，还能不同程度地阻 断0 【受体、多巴胺受体、胆碱能受体和5 羟色胺( 5 h d 受体。其药代动力学特点为 口服易吸收，1 5 6 0 分钟后起效，次给药作用一般只可维持3 6 小时，因半衰期 一般都较短，需要每天多次服药。其主要经肝脏代谢。因为这类药物的分子量一般 较小，并具有脂溶性，所以易透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生镇静、 嗜睡等抑制作用。除了以上副作用外，它们还能导致便秘、排尿困难、口干、咳 嗽、恶心和呕吐等副作用p j 。 l n i 几 o n h c i 盐酸苯海拉明 h c i 1 5 h 2 0 异丙嗪 盐酸赛庚啶 图1 - 3 第一代组胺h 1 受体拮抗剂 f i g 1 3 t h ef i r s t - g e n e r a t i o nh i s t a m i n eh ir e c o p t o ra n t a g o n i s t 第二代h 】受体拮抗剂主要有氯雷他定( l o r a t a d i n e ) 、西替利嗪( c e t i r i z i n e ) 、特非 那丁( t e r f e n a d i n e ) 、阿斯咪唑( a s t e m i z o l e ) 、非索那定( f e x o f e n a d i n e ) 、阿伐斯汀 ( a c r i v a s t i n e ) 、咪唑斯汀( m i z o l a s t i n e ) 、依匹斯j ，t ( e p i n a s t i n e ) 等，其结构式如图1 4 所 示。它们作用持久有效，几乎没有或有较轻的抗胆碱和抑制中枢神经统作用，因此 逐步取代第一代抗h 1 受体药物，第二代h ，受体拮抗剂尤其适用于慢性荨麻疹及驾 驶员等特殊职业的患者。其分子量一般都较大，且具有长的侧链，脂溶性较低，故 对血脑屏障穿透性低，因此镇静作用也随之降低。另一原因是它们对外周h ，受体 的选择性比中枢的h 。受体高。部分新型h 。受体拮抗剂还能产生具有抗组胺活性的 代谢产物，半衰期通常较传统的第一代h ，受体拮抗剂长，每日给药次数少。如氯 雷他定的主要代谢产物去羟甲基乙氧基氯雷他定作用强度是氯雷他定的4 倍，其清 除半衰期为7 2 4 小时，而氯雷他定本身的半衰期为8 1 1 小时。有些第二代h 1 拮 3 氯 一 ：q一画 河北科技大学硕士学位论文 抗剂在高浓度时还显示有非竞争性抑制作用。它们对h 。受体的亲和力比第一代更 强，有的与h 1 受体结合后则不易与h 1 受体分离或结合后不迅速可逆。因此，第二 代h ，拮抗剂比第一代具有更强效和更长效的作用。第二代h 1 受体拮抗剂的代谢途 径各异，有的主要通过肝脏代谢，有的大部分经过肾脏排泄，少部分仍经肝脏代 谢，如西替利嗪1 5 1 。但第二代h 1 受体拮抗剂存在着潜在的心血管不良反应，所以它 们正在逐步被淘汰。 氯雷他定 o 弋 o 一 斜 o h 特非那定 o o 从o h 2 h c i 盐酸西替利嗪 阿斯咪唑 。图1 - 4 第二代组胺h 1 受体拮抗剂 f i g 1 - 4 t h es e c o n d - g e n e r a t i o nh i s t a m i n eh 1r e c o p t o ra n t a g o n i s t 第三代h l 受体拮抗剂主要有左旋西替利嗪( 1 e v o c e t i r i z i n e ) 、盐酸非索非那定 ( f e x o f e ：n a d i n eh y d r o c h l o r i d e ) 、地氯雷他定( d e s l o r a t a d i n e ) 、乙氟利嗪( e f l e t i r i z i n e ) 等， 其结构式如图1 5 所示。 这些药物对组胺h 1 受体具有较高的亲和力，口服吸收迅速、持久有效，且体 内代谢程度低，不易产生药物与食物的相互作用，并且不会引起心脏的毒副作用， 很少通过血脑屏障，无传统抗组胺药的嗜睡副作用1 6 ，7 】。其中左旋西替利嗪是西替利 嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有轻度的中 枢神经系统抑制作用，研究表明西替利嗪的中枢神经系统抑制作用主要是西替利嗪 右旋体与脑内相关受体有一定亲合性，所以它的单一光学异构体一左旋西替利嗪， 避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，但抗组胺h 1 受体的活性仍 与西替利嗪相似【8 1 0 1 。左旋西替利嗪抗过敏作用强于其它抗过敏药物是因为其药理 机制较为广泛，除具有较强的拮抗h 。受体作用外，还具有其它的抗变态反应机 4 第1 章绪论 制，与哮喘病相关的药理机制包括抑制气道内以嗜酸细胞为主的炎性细胞的聚集和 旱鎏二篓竺奎竺堂堂! 竺磐懋景匦撇煺桃蜊触槲鲫：肾 上腺素能受体激动剂的支气管扩张作用等【l 。 c c i o 弋h i 岛 2 h c i 左旋西替利嗪二盐酸盐 h f 盐酸非索非那定 o h 厂、厂u - 、o h 地氯雷他定 乙氟利嗪盐酸盐 图1 5 第三代组胺h 1 受体拮抗剂 f i g 1 5 t h e t h i r d g e n e r a t i o nh i s t a m i n eh jr e c e p t o ra n t a g o n i s t 1 4 本课题的研究内容及意义 。 1 4 1 左旋西替利嗪的简介 左旋西替利嗪原创企业：美国s e p r a c o r 公司； 专利优先权国家：美国； 专利号：w 0 9 4 0 6 4 2 9 ； 专利申请日：1 9 9 2 年9 月2 4 日； 许可企业：u c b ( ：l 禾i j 时) 、i v a x ( 美国) ； 上市时间：2 0 0 1 年首次在德国上市 适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹( 上市) ；哮。嵩( i l i 期临 床) 。 用法用量：成人、6 岁及以上儿童：每日口服1 片( s t a g ) ，空腹或餐中或餐后均 可服用。肾功能损害的患者：轻度肾功能损害患者无需调整剂量，中重度肾功能损 s 害患者用法用量如下调整：中度肾功能损害( 肌酐清除率为3 0 4 9 m l 分) ：每2 日1 、，5 m g ：重度肾功能损害( 肌酐清除率 3 0 m i 分) ：每3 日1 次，5 m g 。肾病晚期采 用透析疗法的患者( 肌酐清除率 8 5 o h n s t b u c 。肌 m a j o r o n ，s t b u 堕业剑堂皇3 s o l v e n t ，7 8 、t e u a 膨卧 1 t s n ( c h 2 c h 2 c i ) 2 i - p r 2 n e t t o l u e n e 2 0 0 h ( ： 2 h b 彬沁。h 似- 。h - p h c 。2 hc ，j 一b r c h 2 铲c h 2 0 c h 2 c o o e t = c 知心2 鸢。6 - + 卧、h阶沙。6 日 o 图2 - 5p f l u m 的合成路线 f i g 2 - 5 p f l u m ss y n t h e t i cr o u t e 拆分( r e s o l u t i o n ) 是将外销旋体中的两个对映异构体分开，以得到光学活性产物 的方法，这也是制备光学纯对应异构体的重要途径。与不对称合成方法相比，拆分 方法操作简便、实用性强、重现性好，仍是目前工业化生产手性药物最广泛和最实 用的方法之一【2 4 j 。制备消旋体、左旋体、右旋体，在手性药物开发的初期阶段是必 须的，因为这个时期需要分别对两个单一对映体分别进行药效学、毒理学和药动学 研究，化学拆分方法是得到两种单一构型的化合物的重要方法。 c o s s e m e n t 等f 2 5 , 2 6 j 首先报道了利用化学拆分方法拆分左旋盐酸西替利嗪关键中 间体1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪的方法。混旋的1 - 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪经l 广( + ) 酒 石酸拆分得左旋1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪，拆分收率仅为1 2 7 ，再与2 氯乙氧基 乙腈进行烷基化反应，然后经水解、成盐等得到目标化合物左旋盐酸西瞀利嗪。总 】4 = o ：届 d ny p n 一 一 骘 艮o d 第2 章合成路线筛选 收率5 7 3 ( 以拆分后化合物为起始原料计) ，光学纯度9 5 。反应式如图2 - 6 所示。 h l “) - t a r t a r i ca c i d 、c l c h 2 ) 2 0 c h 2 c n nn h 厂_ p h n u n a 2 h c i 图2 - 6c o s s e m e n t 的合成路线 f i g 2 - 6 c o s s e m e n t 、ss y n t h e t i cr o u t e n o - 一 上述合成路线用剧毒的氰化亚铜合成2 氯乙氧基乙腈时，会产生严重的环境污 染。且左旋1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪乙氧基乙腈需要硅胶层析提纯，不适合工业化 生产。而且拆分一步收率较低。如果能够提高拆分收率，并对合成路线进行优化， 此路线也将是一条很有工业化应用价值的路线。 p e t e r 掣2 7 ，冽在c o s s e m e n t + 方法的基础上进行改进，在碘化钾的催化下用f 2 氯乙 氧基) 州二甲基乙酰胺与经l 广( + ) 酒石酸拆分得到的左旋1 【( 4 氯苯基) 苯甲基1 哌嗪 发生烷基化反应，然后再碱性条件水解，酸化成盐得到最终产物左旋西替利嗪二盐 酸盐。产物收率7 5 ，光学纯度9 9 。反应式如图2 7 所示。 c ， o i 一。 笔 c c n 厂c u u 、n 一 厂_ j 。h n u n 砭i 图2 7p e t e r 的合成路线 f i g 2 7 p e i e r ss y n t h e t i cr o u t e 1 5 参l - c 至i 一 耵一 河北科技大学硕士学位论文 此条路线的烷基化反应收率较高，且条件温和，操作简便，但拆分中间体混旋 1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪时，拆分收率较低，从而降低了整条路线的工业化前景。 王玉玲等【2 9 】应用c l e m o 等【圳报道的有l ( + ) 酒石酸拆分混旋4 氯二苯胺的方 法，制备了( r ) 4 氯二苯胺，拆分收率3 1 6 ，光学纯度达到9 9 9 ，左旋4 氯二苯 胺经环合、脱对甲苯磺酰基、缩合、酸化成盐，得到了目标化合物左旋盐酸西替利 嗪。反应式如图2 8 所示。 0 a i c l 3 c l h c i c ：2 h s o h r e f c i t s n ( c 2 h 4 c 1 ) 2 i - p r 2 n e t o c h c o n h 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 18 0 c c i ! ：生：! ! ! 皇壁皇垒曼皇! ! 璺 2 4 0 n a o h a c o e t _ _ 3 0 h b r c 2 h 5 0 h 弋。t s _ p - h o c 6 h 4 c o _ 2 h 、 1 c i c 2 h 4 0 c h 2 c o n h 2 型璺2 鱼q 堑鉴坚曼坚曼坚圣 2 h c i h 2 0 5 0 n h c h o 几 nn h 几 o h n ，n _ 厂飞2 h c i jl c f 、o 图2 8 王玉玲的合成路线 f i g 2 - 8w a n gl u l l i n g ss y n t h e t i cr o u t e 上述路线制得的目标产物光学纯度较高，但路线整体生产周期较长，且总收率 较低，仅为8 0 5 。如果能够缩短生产周期，提高总收率，那么此路线将有很好的 工业化应用前景。 王其远等1 3 1 】依据文献【3 2 , 3 3 】对王玉玲等的合成路线进行了优化，用经化学拆分得 到的( r ) 4 氯二苯胺与- - ( 2 氯乙基) 胺盐酸盐环合得到( r ) 1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌 嗪，再与2 氯乙醇缩合，然后与氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐反应得到左旋盐酸 西替利嗪，此条路线简化了操作，用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前 1 6 眇门9 第2 章合成路线筛选 景。但是总收率仍然较低仅为9 9 6 。反应式如图2 - 9 所示。 h n ( c 2 h 4 c i ) 2 h c l 洲z 1 百 n - c 4 h g o h c 厂、h c l c h 2 c i - - 1 2 0 h _ 一 c 6 h s c h a e t 3 n 厂_ 9 h n u n a 堙。 图2 - 9 王其远的合成路线 f i g 2 9w a n gq i y u a n 、ss y n t h e t i ct o u t c n n i 一一o hn 一 _ 一_ m a g a l i 等1 3 4 】在专利w 0 2 0 0 6 0 9 4 6 4 8 中描述了一种( s ) 和( r ) 一2 - 【4 - ( 4 一氯苯基苯甲基) 哌嗪1 基】乙氧基乙酰胺【3 5 】的外消旋混合物，在甲醇和乙酸乙酯的混合溶液( 体积比 1 ：4 ) 中经( s ) 吡咯烷酮5 羧酸( 焦谷氨酸j 拆分，得到( r ) - 2 一【4 一( 4 氯苯基苯甲基) 哌嗪1 河北科技大学硕士学位论文 上述合成路线虽然拆分条件简单，但是拆分步骤靠后，不利于拆分剩下的另一 半化合物的再利用，不利于用于工业化生产。 k i m 等【3 6 】用手性谷氨酸衍生物在醇类溶剂中拆分混旋的西替利嗪甲酯或乙酯， 得到相应的谷氨酸衍生物的盐，然后将其在碱性条件下水解得到的左旋盐酸西替利 嗪衍生物，产率及光学纯度均较高。其中2 【2 【4 【( 4 氯苯基) 苯甲基】1 哌嗪基】乙氧 基1 乙酸酯类化合物可由盐酸西替利嗪经酯化得到旧，谷氨酸衍生物可以由谷氨酸 在其氨基接上个保护基制得。通过苯磺酰基取代的谷氨酸拆分得到的左旋盐酸西 替利嗪产率可达8 6 3 ，对映体过量( e e ) 9 6 6 ，此条路线收率和光学纯度均较 好，但拆分步骤靠后，不利于拆分剩下的另一半化合物的再利用，不适合工业化生 产。反应式如图2 1 1 所示。 n 厂a u _ 、o r 1 璺l 三旦! 型 0o h 。八p 。h r 2 。n h 1 0 5 m o l l n a h c o a - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ - _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 2 h c i r 1 = c h 3 ，c h 2 c h 3 r 2 = t s ，p n e n y l s u l f o n y l 厂、厂o u u 、o r 1 o 。o h 。w r 2 n h j 厂9 h u a 也 图2 1 1k i m 的合成路线 f i g 2 - 1 1 k i m ss y n t h e t i cr o u t e 2 2 拟采用的合成路线 得到单一旋光体的途径主要有：从天然产物中提取，通过外消旋体的拆分，不 对称合成手性化合物等，左旋西替利嗪不太可能从天然产物中提取，不对称合成一 般用到的试剂较难大量廉价的得到，且反应条件也较苛刻。所以本课题优选化学拆 分的方法合成左旋西替利嗪。综合上述所检索到的文献，对研究的实验路线、工业 化中所要用到的化学试剂价格因素等的全面考虑，拟定了如下优先合成路线。反应 式如图2 1 2 所示。 拟合成路线一：以4 氯二苯甲酮为起始原料，经l e u c k a r t 反应、酸性水解、光 活酒石酸拆分、与n , n 双( 2 氯乙基) 对甲苯磺酰胺环合、脱除对甲苯磺酰基、与2 - 1 r 第2 章合成路线筛选 氯乙醇缩合、与氯乙酸钠缩合及盐酸酸化成盐得目标产物。 该路线一对4 氯二苯甲胺外消旋体进行了化学拆分，较早拆分，有利于拆分剩 下的另一半旋光体的再利用( 进行消旋化) ，此条路线看似较长，但有的步骤的产物 可不经分离直接用于下一步反应，因而实际操作相对简便。而且反应所使用的原料 及试剂，都价廉易得，毒性较低，适合工业化大生产的要求。因此论文首选该路线 进行实验研究。 在制备1 【( 4 氯苯基) 苯甲基】哌嗪时，文献f 3 8 3 9 】采用二异丙基乙基胺做溶剂兼做 缚酸剂( 闭环时有h c i 产生) ，但是二异丙基胺国内不易得到，本文尝试换用了易得 的三乙胺、吡啶及无机碱。文献【3 8 】在闭环反应制备( r ) ( ) 1 - 【- ( 4 氯苯基) 苯甲基】4 ( 4 甲基苯基) 磺酰基哌嗪投料时手性4 氯二苯甲胺稍过量，本文则将另一种原料稍 过量，这样能充分利用通过拆分而来之不易的手性4 氯二苯甲胺，稍过量的另一种 原料则在甲醇精制产物时因溶解度很大易于除去。 o 9 8 h 2 s 0 4 a