抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究.ppt

,抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮（Amiodarone）20世纪60年代曾用于治疗心绞痛，1969年用于抗心律失常，属于第III类抗心律失常药，曾经因毒副作用而一度减少了使用，后来经过大量动物实验和临床观察，发现它比其他抗心律失常药更安全有效而于90年代末重新广泛用于临床。,胺碘酮的化学结构,常用其盐酸盐。,属苯并呋喃类衍生物。,本药含有较高浓度碘100mg胺碘酮相当于元素碘47.2mg,药代动力学-吸收,胺碘酮口服吸收不完全，单次口服与静脉给药相比，平均生物利用度为50%（35-65%）。食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。,30名男性健康受试者空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg的药代动力学血浆峰浓度药时曲线下面积达峰时间(Cmax)g.L-1(AUC)g.h.L-1(tmax)h空腹3801961400059207.11.4进食1400583(3.8倍)3300011000(2.4倍)4.51.3h,药代动力学-吸收,胺碘酮的主要代谢物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的吸收也受食物影响，但不如胺碘酮明显。空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg其代谢物的药代动力学Cmax（g.L-1）AUC（g.h.L-1）tmax（h）空腹75.825.61770052501717进食99.721.2（36%）275006640（57%）1611,可能是食物通过增加胆汁的分泌而提高了胺碘酮片剂在消化道内的崩解速率。,口服后3-7h血药浓度达峰值，约1个月可达稳态。4-5d开始起效，5-7d达最大作用，停药后作用可持续8-10d，偶可持续达45d。静注后5min起效，停药后可持续20min-4h。,药代动力学-分布,胺碘酮的蛋白和脂肪结合率较高，蛋白结合率大于98%。在组织内可以迅速分布，静脉给药后，血药浓度30-45min内较Cmax下降10%。,胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。浓集于细胞膜，尤其是脂肪细胞、肺和心脏。药物在心肌中的浓度约比血浆浓度高50倍，脂肪组织中的浓度则比血浆浓度高出500倍。,动物实验大鼠组织中胺碘酮的含量剂量组织中药物浓度（g.mg-1）（mg.kg-1）血浆心脏肺脂肪单剂量1001.241.7329.01多剂量505dx5w0.971.417.6365.1,药代动力学-分布,临床试验9名原发性扩张型心肌病患者快速静脉注射胺碘酮150mg，通过右心室心内膜活检组织测定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄积，（2.51.2）min（2-5min）时心肌的药物含量为（95.767.4）g.g-1（16-175），心肌/血浆药物浓度比值为5.055.01，,药代动力学-分布,临床试验8名原发性扩张型心肌病、终末期心力衰竭、需心脏移植患者的血浆和心脏组织中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量进行测定，胺碘酮的平均累积药量为91g，平均血药浓度为0.68g.ml-1；去乙基胺碘酮的血浆浓度为0.84g.ml-1。,药代动力学-分布,药代动力学-分布,临床试验利用患者移植出的心脏测定心肌组织标本、心外膜脂肪组织等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。组织中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（g.g-1）心房肌心室肌心外膜脂肪胺碘酮13.213.0105去乙基胺碘酮28.340.832组织中胺碘酮的含量很高，分别约是心肌中药物含量的10倍、血浆中药物浓度的150倍。,药代动力学-代谢,胺碘酮主要在人体肝脏通过细胞色素氧化酶（Cytochrome,CYP）CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19转化为去乙基胺碘酮而被消除。,药代动力学-代谢,人体的CYP存在多态性例如肝脏中CYP2C8有CYP2C8*1（野生型）、CYP2C8*3和CYP2C8P404A等3种类型，其中，CYP2C8*1和CYP2C8*3对胺碘酮的代谢能力相似，而CYP2C8P404A的代谢力明显低于YP2C8*1。,去乙基胺碘酮的药理作用与母药相似，并且蛋白结合率高，主要集中于心脏。一些实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在体内蓄积产生的。,药代动力学-代谢,胺碘酮静脉给药的生物转化率非常低。给狗冠状动脉前降支内持续输注胺碘酮（0.139mg.min-1）心室肌药物含量（g.g-1）胺碘酮15min5.957.710h188.9134.1去乙基胺碘酮15min0.110.2610h2.974.45,药代动力学-代谢,男性健康受试者口服胺碘酮片剂单剂量组：800mg，20例多剂量组：短期连续600或800mg，16例tmax(h)Cmaxmg.L-1单剂量组胺碘酮5.21.50.7640.383(6.1倍)去乙基胺碘酮8.63.2(1.7倍)0.1260.071多剂量组胺碘酮4.61.81.0020.384(2.5倍)去乙基胺碘酮21.715.9(4.7倍)0.3980.101,药代动力学-代谢,也有报道单次口服胺碘酮在1-2月才能检测到低浓度的代谢物。,药代动力学-代谢,药代动力学-排泄,胺碘酮主要经胆汁排泄单次给药的消除半衰期（t1/2)为1836h,多次给药t1/2为20-60天。1例服用胺碘酮9年的患者，停药后药物消除半衰期达7月以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更长，1年左右。,胺碘酮的肾脏排泄很少，肾功能不全的患者使用胺碘酮时不需要进行剂量调整。,药代动力学-排泄,77名长期（平均2年）口服胺碘酮（维持量每天300mg）的心律失常患者的605份血浓度，利用非线性混合效应模型（nonlinearmixed-effectsmodeling,NONMEM）计算群体药物动力学参数，胺碘酮的药物动力学模型符合二室模型，中央室分布容积与生物利用度比值V1/F=882L，清除率与生物利用度比值CL1/F=229L.d-1，快速分布半衰期为17h,消除半衰期为55天。,胺碘酮的群体药代动力学研究,按下列给药方案：每天口服胺碘酮1600mgx2天，1200mgx5天，1000mgx7天，800mgx7天，600mgx7天，400mgx62天，维持量为每天343mg（每天400mg，每周6天，周日不用药），可以使90%的患者稳态血药浓度在治疗窗内，达到目标血药浓度1.5mg.L-1。停药后，血药浓度3天内减少25%，36天内减少50%。,胺碘酮的群体药代动力学研究,药效学,胺碘酮的药理作用较复杂阻断钙通道和受体而减慢心率;阻断钾、钠通道延迟复极化;阻断钠通道而减慢心内传导。它对钠、钙通道的作用强度为中等，对钾通道作用较强。,胺碘酮对房室传导的影响部分是通过药物在含脂肪丰富的细胞膜上浓集，扰乱离子通道而不是调节经通道的离子流量产生的。,药效学,胺碘酮的抗肾上腺素能作用是非竞争性的，是通过减少肾上腺素能受体的数量而不是阻断受体作用产生的，该作用与血药浓度有关，因此，静脉给药较口服给药作用出现早。它可以延长房室结不应期和结内传导时间。,药效学-抗肾上腺素能作用,药效学-延长动作电位时程,胺碘酮延长动作电位时程的机制还未明确。如果是通过阻断心脏的离子通道而产生，则该效应在给药后即刻能观察到，但如果是通过其他机制（如甲状腺激素介导的转导基因表达），则可能需要几天或几周的时间。,胺碘酮静脉给药对心房、心室和浦肯野氏纤维的有效不应期的影响很小，并且不影响希氏束至心室的传导、QRS或QT间期。可能这些电生理的改变需经长期用药后药物、代谢物渗透入组织才能表现出来。,药效学-延长动作电位时程,药物相互作用,胺碘酮能增强华法林的抗凝作用，机制为华法林是CYP2C9的底物，而去乙基胺碘酮是CYP2C9抑制剂，其可以减少华法林的代谢，使其血浓度升高，药理作用增强。,胺碘酮能通过多种机制影响某些药物的排泄，如地高辛、普鲁卡因胺、氟卡胺和华法林等。氟卡胺在体内的消除是通过肾脏排