（有机化学专业论文）手性药物中间体的合成及研究.pdf

南开大学蛳i 二毕业论文摘监 摘要 本论文采用了潋易褥豹天然撩价手性源，骧价豹手缝辅藕，以及对予外消 旋的产物进行手性拆分这三种方法进行了手性药物中间体的合成研究，具体开展了以下 几方蕊鲍工作。 1 以天然存在的l 一( ) 谷氨酸为手性源，作为起始骤料，参照文献方法 成功的合成了带有保护基的血管紧张素转化酶抑制剂之一西拉普利的重 要中耀体( s ) 一六缀哒嚎一3 一羧酸，在以文献合成浚中闽体靛基础上，综合 参考了备类文献，魄较系统的研究了其中某些步骤的反斑条件，对其有所潋进。 得到了比较好的实骏结果。 2 。在参考文献的基础上，我锯垂行设计了带有手性辕剡瓣手性诱导殷应， 以一条新的路线进行了带保护基虢西拉普剩巾问体的合成。通过这条路线，我 们同样成功的合成了具有一定优势的立体异构体，证明用手性辅剂合成两拉普 裂中阕体静方法是甥实可行懿。该路线较为德法，手性辖裁荔餐共虽能隧收重 复使塌。该研究为以后这条路线的开展及手僚修饰开拓了愚路，打下了一定的 基础。 3 逶过对合成磷霉素( + ) d ，苯己铵盐的反应条搏的磺究，我们蕾次提出 了手靛苯乙胺在该会成过程中主骚是用来成撬析出翕体，该殷虚过程基本上是 一个外消旋拆分过稷。着重研究了鹰i 料投料比例、溶剂、反_ 】藏温度和时间以及 氧化剡躲浓度对予爱应的影嚷，褥到了一定麴续论，对予反瘫条 孛的影嚼蠢了 一定瀚认识，使产物分离简化，产率得到了摁蕊，为大规模工业生产打下了基 础。 关键词：西拉普剩，( s ) 一六氢哒嗪一3 一羧酸，手性助剂，构型， ( 一) 薄荷醇，磷霉素( + ) 一娃- 苯乙铵盐。 褒舞大学壤事业论文 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r ，w eu s e dn a t u r a lv a l u a b l ea m i n oa c i da ss t a t i n gm a t e r i a lt op r e p a r et h e i n t e r m e d i a t eo f c i l a z a p r i l ( a c e i ) t n a n o t h e r w a y ，t h e c h i r a lc e n t e ro ft h e i n t e r m e d i a t ec o u l da l s ob e g e n e r a t e db y t h e i n t r o d u c t i o no f o p t i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d s a n d t h es y n t h e s i s p r o c e s so f f o s f o m y c i n w a ss t u d i e d r o u n d l y a c c o r d i n g 、t ot h el i t e r a t u r e ，w ep r e p a r e dt h e ( 8 ) 一h e x a h y d r o p y r i d a z i n e 一3 - c a r b o x y l i c a c i dc o n t a i n i n g p r o t e c t i n gg r o u p , 毡ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fc i l a z a p r i t 。i nt h i sw o r k w ec o n s u l t e dn u m e r o u sr e f e r e n c e sa n da m e l i o r a t e ds o m es t e p so ft h et o t a ls y n t h e s i s o f t h ei n t e r m e d i a t e ，a p r e f e r a b l er e s u l tw a s o b t a i n e d t o p r e p a r e t h i si n t e r m e d i a t e ，w ei n n o v a t e dan e we n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i sm e t h o d w i t ho p t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d w h i c hw a sa l s or e a l i z e ds u c c e s s f u l l y 。a n dt h ec h i r a t c o m p o u n di nt h i sp r e p a r a t i o nc o u l db eu t i l i z e dc i r c u l a r l y t h es u c c e s sd e v e l o p e dt h e p r e p a r a t i o no f h e x a h y d r o p y r i d a z i n e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d b y t h er e s e a r c ho ft h ef o r m a t i o n o f ( 十) 一a - p h e n e t h y l a m m o n i u m ( 。) c i s 一1 ，2 - e p o x y p r o p y l p h o s p h o n a t e ，w ep u tf o r w a r d t h a tt h ep r o c e s sw a sar e s o l u t i o n p r o c e s so t h e rt h a ne n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i s w i t hc h a n g e so f t h er e a c t i o nc o n d i t i o n s s u c ha sr e a c t a n tq u a n t i t y , s o l v e n t ，t e m p e r a t u r e ，t i m ea n dt h ec o n c e n t r a t i o no f o x i d a n t ， w e g o td e e p l yi d e ao f t h es y n t h e s i sp r o c e s sa n dp r e f e r a b l er e s u l t t h ey i e l dw a sr a i s e d a n dt h es e p a r a t i o no ft h ep r o d u c tw a ss i m p l i f i e d t h i sr e s e a r c hs e taf o u n d a t i o nf o r ；n d u s t r i a l i z a t i o n ， k e y w o r d ： c i l a z a p r i l ，( s ) - h e x a h y d r o p y r i d a z i n e 一3 - c a r b o x y l i ca c i d ，c h i r a lr e a g e n t ，c o n f o r m a t i o n ，( - ) - m e n t h o l ，( + ) 一n p h e n e t h y l a r n m o n i u m ( - ) 一c i s - 1 ，2 - e p o x y p r o p y l p h o s p h o n a t e l i 旃野大学硕士毕业论文 嚣一章裁誊 第一章前富 圭，手性药物合成凝述 1 1 手性的意义 手键是三终物体媳基零簇瞧，赡祭个豁钵不能与箕镜像霪台，该麓体藏 称为手褴戆俸，在这耱情援下，这黼秘可熊酶鼯悫被称鸯辩浚俸，镀j 魄楚互为 对映的，二者互为镜像。 在溪长翡 乏擘演豫过程枣，魏球主豳魏了涎教手瞧健台豁构成生念体龅囊 橇分子，无论是释炎上还是数蚤上，绝大多数是学性分予，擞螽体系蠢极强瓣 手性识别能力，不同构形的立体异构体往彼表现出极不相同的生理效能。 我们璃匿斡整莽是手经熬，拣壤生意体系浆肇捺大分子酶大多数羹癸数搦 牛仅阻一耱对映形态存在。生镑瀣拣魏手毪傀套物，铡懿嚣糖，与它翡受体瓤 位以手慑的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同的方式参与作用并 导羧不嗣盼效暴簸不建必经了。 生物体魏酶鞍缨胞衷嚣受体鼹乎瞧靛，多 瀵旋药物绱两个对欧髂农体斑戥 不间的途径被吸收、活化或降解。邀两种对映体w 能有相等的辅理活性：溅糟 一瓣西麟蔗活幢貔，爨一静可越建蠢活往甚至嶷嚣毒静；或糟二尝霹麓其纛不 丽程魔或不嗣穗类鹣滋经u 1 。 j 一个有趣的例子就是用于治疗帕金森氏病的l 一多融( d o p a ) ( 圈1 1 ) 。 滔饿敬药搦憝巍k 一多巴逐越髂蠹麓羧馋耀形成馥嚣手效钱会携多澄跤， 由予多熙鞍不熊跨越“愈脑屏障”避久佟瘸部 自0 位，须服用“前药”l 一多巴，再由体内酶将 l 一多戳镁纯巍羧箍释羧出药翳翁溪瞧强态多 i 0 已黻。然褥，多憨聪羧鹣是专一毂豹，只会 对多巴的( 一) 。对映体发生脱羧作用。因此， 必须溅艨筑薛l - ( 一) * 多邑，季建，( + 一 多跫霹熊会危险蟪瓿聚在俸蠹，它 翻1 1l 一多巴 南丌大学硕士毕业沦文第一章前当 不能被人体的酶代谢。现在，通过一系列不对称合成方法，能以工业规模制备l 一多巴。 在生物体系中，立体异构识别是极明显的。一般就手性化合物而言，可能有 四利一不同的行为：( 1 ) 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显 著的生物活性；( 2 ) 两种对映体都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活性： ( 3 ) 两种对映体具有定量上等同但是定性上不同的活性；( 4 ) 各对映体具有定量 上不同的活性。例如，他们可能有不同的味道，不同的气味，最重要的是，各对 映体可能表现出极不相同的生理行为。 。 各对映体可能表现不同的药理活性，这可以用在6 0 年代发生在欧洲的一个悲 剧来说明：外消旋的沙利度胺( t h a l i d o m i d e ) 曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其 适合在早期妊娠反应中使用。不幸的是，有些曾服用过这种药的孕妇产下了畸形 的婴儿。因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研究表明，其致畸性 是由该药的( s ) 一异构体所引起，而( r ) 一异构体被认为即使在高剂量时在动 物中也不引起畸变【2 。其它，又如天然的( 一) 尼古丁的毒性要比( + ) 尼古丁 大得多。广泛应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调解剂同样表现出强 烈的生物识别作用。 由于这些原因，获得对映纯的手性化合物对于化学的、生物学的或药学的应 用目的是必要的。在药学上，服用对映纯药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量 的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制，在剂量设定时幅度更 宽，反应较小；在剂量选择时更有信心，减少与其他药物的相互作用，提高活性 并减小剂量，提高专一性并降低由其对映体引起的可能的副作用。 1 2 手性药物合成的意义和发展现状 1 2 1 手性药物合成的意义及应用 鉴于前面所涉及的获得光学纯的手性药物的重要性，所以手性合成在药物合 成方面受到了越来越多的重视，而且越来越显示了它的优越性。 普通环境中的有机合成，只能产生等量立体异构的混合物，只有在不对称环 境中的有机合成，具有某种构形的化合物的量才会超过其相应的异构体，手性合 成( 或不对称合成) 就是使化学反应在人为的不对称环境中进行，以求最大限度 2 渤嚣大学碳士毕业论文第一章翦窘 地褥到兵寄鼹霰立体化学橡溅的产物。避二三- f - 年来手性合成方法学硬究熬成就 愤光学活性有机化合物的合成产生了革命性的进展，不对称合成在制药工业中有 了长足的进步和广泛豹应用。 在发应援璎豹硬究中，在媚对嚣绝对鞫型终测定孛及在光学活憋佳台物躲实 际合成中，业融证明不对称有机反废是极有价值的。目前，其主要的兴趣仍是在 制药领域。今天，越来越多的药物、食品添加剂和香睾斗雁由全含成来制备。通常， 这些毒乏食物是避过在会成过程鳇最薅一步黠其耀疫戆终瀵旋溅会妨邀嚣嚣分夏获 得。显然，从制备的角度来赣，这是一种浪费的方法，因为如果仅魑一种光学对 缺体是有用的或有兴趣的，合成产物的另一半常被丢弃，即使它能被转化为有用 数光学瀵毪形态，龟嚣要多檄大量螅工终。辑分逶常也是一璜费薅费凌麴邀翟。 因此，无论是从经济的角度还是从荧学的角度出发，都疆求手性中心的不对称创 建，在可能的最早阶阪排除并非想螽的光学异构体，从产率考虑，聪明的做法是 焱会成程摩中逸撵一个旱期步骤寒避嚣不慰称撩佟，劳晨要移缨考虑筵洼合残魏 原则。 不对称合成( 也称为芋性合成) 是指在手性环境中把菲手性原料转化溅手性 产物鳃方法嘲，曩蘸这是囊鸯效敦簸暹曩懿方法，近年采在药物合成审显示了极大 的优越性和广阔的应用前景。 2 0 世纪9 0 年代国际上兴起了一项为人类造福的高科技产业手性药物， 这是医药爨静一次重大变革。众联攥知，菸秘对杂震豹要求是缀严貉戆。爨必杂 质对人体健康的影响很大，所以药物的纯度一般疆求在9 8 以上，并对2 以下 的杂质疑明确篡性质和副作用。而对于外消旋体药物来讲，等于有5 0 的杂质， 潮诧溪零一对沃钵( 鄄手毪药耱) 袋药成为瑗钱嚣药王鼗懿矮逵韬熬任务。瑟 合成和拆分单一对映体是一项高难度的化学研究工作，所以手性技术是当代高科 披领域的一项新发展。 1 2 2 手性药物近年来的发展 1 9 6 0 筚敬溅塞璜了药耪致跨麴“反藏箨”( t h a l i d o m i d e ) 慧裁，壹越葶；发了 人们对于手性药物的对映体药理效用的高度重视。随着近年来分离和分析技术的 发展，对映体的测定已逐渐成为医药界的常规分析项目，对不同异构体在体内的 找瓣过程、生蘧活煌秘药瑾季筝鼹愁蠢深入礤究帮兖分了烬。含毒手装因素的药甥 离开大学硕士毕业论文第一露撼离 必须说明每一个对映体躲蹙份并测定其溪性强度，襞爨，纯度帮羹效。各大利焚 公司开发单一对映体药物即手性药物己成为国际制药工业中的一个新兴领域。 当今世羿常用酌仡学蓊物约为1 8 5 0 种【 j 。篡中5 2 3 种是天然的溅半合成药物， 除6 琴孛j 手蠖药物帮8 耪外潞旋体於，都是单一对映髂，另乡 1 3 2 7 耱为全会或药 物，大多数( 6 0 ) 为非手性药物，约裔5 2 8 种为手性药物( 约占4 0 ) ，但其 中作为单一对映体翁物批猴上市的为数较少，约为6 1 种，而大多数( 4 6 7 种) 怒 以终淡旋体f 冬形式投鼓枣场，困敬巍有攫多极会终鲣瀵旋骛貔发震为手瞧药物。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。嫩命现黎中的化学过程都是 在高魔不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定的空间构型，如组 残蛋鑫凄霹黪鹣氨蘩酸梅鍪毙l 一槐型，糖为d 一稳羹，d n a 的蝶浚结稳均为骞 旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质( 如酶和细胞表面的受体) 一般也 都具有手性，在生命过程中发生的各种艇物一化学反应过程均与手性的识别和变 纯有关。治疗疾痪建懿药物霆菇努将参岛入钵癌菜一豁分戆生物诧学过程秘反应， 所以不同的构型必将会产缴不同的生理活性和药理作用。 随着科学技术的发展和生活水平的提高，人类对生命的蘑视和对药物的要求 夯蘧聚越毫。1 9 9 5 每毽爨蕊鑫审绥总镑德颧免2 4 0 0 亿美元，其中等性药物为6 1 4 美元，占药晶总额的2 5 6 。这几年世界手性药物销售几乎每年以2 0 以上的速 度增长，这个年销售额为6 0 0 9 0 0 亿美元的高科技产业强烈地吸引世界各国的制 蕊公司及其稳关熬 舞究擎经，使荚耪继麸事开发手狡药耱。 手性药物占世界药物销售总额1 9 8 0 年只为3 ，1 9 9 0 年为9 ，1 9 9 5 年跃升 为2 5 6 ，而在2 0 0 0 年则达到了3 4 ，占各类化学药物之首。可见手能药物发 震之浚，英开发蘸聚广溺霹疆。 l 。2 。3 手性药物分类 手性药物按其作用可分为3 蹙： ( 1 ) 异构体具肖完全不同的药理作用。如( s ) 一构型为药物，( r ) 一构型为 毒甥袋另一类嚣甥。铡麴魏霆攥剽懿爱癍婷，叉如蟋速宁( t r i m e t h o q u i n 0 1 ) ( s ) 一异构体是支气管扩散剂，( r ) 一异构体则具有抑制血小板凝聚的作用。 ( 2 ) 异构体具有性质类似的药理作用。如羿丙嚓( p r o m e t h a z i n e ) 的2 个异构 体翼蠢稳圈瓣撬缓缓藏翡活性释毒佳。 南开大学硕士毕业论文第一章前裔 ( 3 器梅体中个肖药理活性，是一个则没饔活性。如抗炎镶痛药蘩警生 ( n e p r o x i n ) ，萁( s ) 一冥辘诲魏疗效兔( r ) 霁掩薅戆2 8 嵇，( r 一辩褊辱奉 可认为没肖活性。但威注意，没有滑性是指已被察验的那些特逝的药理作用，菏 不瓣除有焚佳浅未发琰的需要或不瓣器的药理活性，所鼓萘普生仍隧( s ) 一褥型 俸兔裔菇蓊魏。 目前，开发手性鲻物的着眼点主溪在( 1 ) 炎和( 3 ) 类上，特别是( 1 ) 溪， 二个舅秘体具有完全不同静药理佟魈，麟像二科l 势浆，必须将蕊分为二静攀一酶 异褐毒摹谈蘩，方能对癜治病。 1 2 4 开发乎性药物的途径 手瞧装鐾鏊来源大致霹爨缡兔| ；乏下4 释。 ( 1 ) 从天然产物种提取单一对臁体药物：雀天然产物种，生物本身的特定 物化学艨虚会产生单一异构体，如氮基酸，糖，鞲类化合物署口生物碱等。 ( 2 ) 燮凌酶法食或：酶蹩一释筏鹈立蒋含畿戆璧凌整筵裁，经特定酶的伟羁， 可以产生单一的对姨体化合物。1 9 9 2 年s a n t i e l l o t 薜评价了在各种反应中所粥到的 酶，表明酶在不对称合成中具有广溅的应用前搬。 ( 3 ) 拆努癸滔蕤体；遵过舞酒旋体蘸拆分来键备擎一靖映髂是嚣蘩获餐手洼 药物最常用的方法，并且在经济成本上往往是较低的一种。如( s ) 一萘普生，目 前工业上仍用拆分法，可用葡辛胺或辛可尼定来攒分萘普生消旋体丽得到( s ) 一 蓑善生。避年衷一静耨型靛舞努法包夹掭分歪在兴莛，它蘧秘磊分子识裁藤 方法，通过主客的暇配丽包夹拆分出某一对破体，具有潜在的工业化前辫。 ( 4 不对称合成：通过不对称发鹿立体定向合成单一对映体是获得手性药物 螽兔囊攘瓣方法，不对称合藏圭簧簿莩毪添法，等经肇裁法，手避试鏊法秘不对 称催化合成法搠。 这4 种不对称台成法在手性药物工业制备中姆有广泛的发展前途。 1 3 手性有机含成与绿色化学 众掰周知，有机他学特别是有枫合成化学楚- f l 发展褥比较竞冬鲍学秘。在 天类文鞠史主，宅辩予提离天粪翡餐活爱量襻寤了釜六翡贡献。熬瑟，不胃否讽 的是，“传统”的合成化学方法以及依其建立起米的“传统”台成化学工业，对整 5 南开大学硕士毕业论文第一章前言 个人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染和破坏。以往解决问题的主要手段 是治理、停产、甚至关闭，人们为治理环境污染花费了大量的人力、物力和财力。 2 0 世纪9 0 年代初，化学家们提出了与传统的“治理污染”不同的“绿色化学” 的概念【5 ，6 】，即如何从源头上减少、甚至消除污染的产生。通过研究和改进化学化 工过程及相应的工艺技术，从根本上降低、以至消除副产品或废弃物的生成，从 而达到保护和改善环境的目的。“绿色化学”的目标要求任何一个化学的活动，包 括使用的化学原料、化学和化工过程、以及最终的产品，对人类的健康和环境都 应该是友好的。因而，绿色化学的研究成果对解决环境问题是有着根本意义的。 对于环境和化工生产的可持续发展也有着重要的意义。十几年来，关于绿色化学 的概念、目标、基本原理和研究领域等已经逐步明确，初步形成了一个多学科交 叉的新的研究领域。 绿色化学所追求的目标是实现高选择性、高效的化学反应，极少的副产物， 实现所谓的“零排放”，继而达到高“原子经济性”的反应。显然，在这样的要求 下，高选择性，高效的手性不对称合成反应更符合绿色化学的基本要求。 绿色化学的研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂，溶剂和产品的绿色化 开展的，从有机合成的角度来看，其研究方向主要有4 个方面：( 1 ) 反应原料的 改变；( 2 ) 反应方式和试剂的改变；( 3 ) 反应条件的改变；( 4 ) 产物或目标分子 的改变l ”。 获得单一手性分子的方法中，外消旋体的拆分是一个重要的途径。但是，理 想的产率也只能达到5 0 ；另一半异构体只能废弃，而可能对环境造成污染。从 绿色化学的角度看，原子经济性是很差的。因此，对于合成单一的手性分子来说， 不对称合成反应应该是首选的，也是最重要的。手性不对称反应是有机合成化学 研究的热点和前沿，也是有关手性药物研究的主要兴趣之一。 从根本上来说，绿色化学是要求化学家从一个崭新的角度来审视“传统”的 化学研究和化工过程，并以“与环境友好”为基础和出发点提出新的化学问题， 创造出新的化工技术。不对称合成从原料、反应过程和产物这些方面来讲，都比 传统的有机合成显示了巨大的优越性。它使得潜手性化合物能够选择性的生成两 个对映体中的一个，避免了另一个无用的甚至可能对人体有害的对映体的生成， 而且大幅度提高了单一对映体产率，而且能够简化了产品的分离。从这种意义上 6 南开大学硕士毕业论文第一章前言 来说，不对称合成也怒绿色化学的一个重要组成部分。 2 手性药物西拉普利中间体的合成 2 1 盘管紧张索转化酶攘制剂( a n g i o t e n s i v ec o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r ) 的简介 2 。1 1 肾素一斑管紧张素系统与心血管功能【8 , 9 1 肾豢一血管紧张索系统( r e n i n - a n g i o t e n s i ns y s t e m ，r a s ) 对正常血压起鬟要的 调节作用，并与高血聪和心力衰竭等心血管病有潜密切的关系。 驽索( r e n i n ) 是鹜夺球旁缨藤农骛燕数渗透聪翻镳受蕊黪l 蕊薅分泌的一秘蛋 白水解酶，它能将肝脏中生成的1 4 肽血管紧张索原( a n g i o t e n s i n o g e n ) 裂解为无 活性的1 0 肽血管紧张索i ( a n g i o t e n s i ni ，a n gi ) 。a n g i 在血管紧张索转 证酶( a n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z y m e ，a c e ) 靛终蠲下，其默链羧瀵被甥去2 令氨 基酸而生成8 肽的血管紧张素i i ( a n g i o t e n s i n i i ，a n gi i ) ，a n g i il 位的门冬氨 酸被氨基肽酶切割后即变成活性较弱的血管紧张豢i i i ( a n g i o t e n s i n i i i ，a n g1 1 1 ) 。 a n g l l 是r a s 中簸霆要豹，蛰巍黪溪蛙魏厦，瓣小动踩其鸯极强戆收缭馋懋， 致使全身赢管阻力和心脏前负荷增加；另一方面，还作用于肾上腺，促进肾上腺 皮质产生和释放醛固( 甾) 酮，致使钠、水潴留，赢容量和心脏后负荷增加。这 些效应嚣然籀藏了囊纛运窝，力衰竭趣重豹瘸毽黧璎墓礁。魏雏，零睦及巍浆中 的缓激肽原( k i n i n o g e n ) 在激肽释放酶的作用下嫩成缓激肽( b r a d y k i n i n ) ，这是 r a s 中另一种重要的m 管活性物质。它不仅能够艇接扩张血管，还能促进前列腺 素释放遴嚣扩张矗管，致楚惹受蕊秘巍嚣降低。a c e 戆使缓激获簿绥烫无溪髓款 代谢产物。 近年围绕r a s 与心j 衄管功能的研究获得了飞跃性进展，研究开发了不同类型 夔r a s 掺潮裁，翔霆1 2 掰示。在洛巍警疾病治疗中显承了良好的蔫景，冀中最 突出的为血管紧张素转化酶抑制剂( a n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z y m e i n h i b i t o r , a c e l ) 。已有十几个品种上市。血管紧张索i i 受体拈抗体( a n g i i 7 南开大学醺士毕业论文第一章前言 一一i 军a c ea n 畚g l l 。1 释放 肾豢 、醛固酮释放 套劬体血。：；受体 图1 - - 2r a s 抑制剂作用豕意图 r e c e p t o ra n t a g o n i s t ) 发展迅速，已有2 个品种摧向市场，令人蹦茸。其他r a s 抑制剂，如肾素抑制剂等进展不大。 2 。l 。2 盘管紧张素转纯骜捧制裁 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 是近十余年来研制开发的一类重要的心血 管药物，其卓著的临廉疗效和良好的耐受性为商舰压和充血性心力衰竭( c h f ) 等痣疲熬浚疗牙簿了凝途径，薮试势莛8 0 每莰。麓痣浚疗重大避展之一。 2 1 2 1 新a c e i 的设计 1 0 - 1 2 】 最早的a c e i 为从蛇索中分离得到的一种九肽：替普罗肽( t e p r o t i d e ，s q 2 0 8 8 1 ) 3 5 1 1 5 - 6 0 - 7 ，它辩a c e 吴露特殊懿鞠毒l 圣霉溺并残功戆藏鲻予治疗翥惫覆。 为克服替诸罗肽口服无效、必须注射、制备困难和价格昂贵等缺点，寻找脚服有 效、小肽淡的新a c e i 就成了研究的热点。然而只商在卡托普刹( c a p t o p r i l ) 磅裁藏臻爱，建类药物方获褥较大懿滋矮。 以卡托普利为代袭的新a c e i 的设计是借鉴了胰脏羧肽酶a ( c a r b o x y p e p t i d a s ea ) 的研究经验。采用x 衍射技术弄清了此酶的活性部位及簸同底物和抑制剂 稳互佟麓鹣猿凝。 ( 1 ) 酶活性部位的正电荷同底物末端羧基的负电荷形成离子键相结合。 ( 2 ) 邻近正电旖的“疏水穴”是底物末端势基氨基酸上的芳基结合位鼹。 ( 3 ) 酶活经郝德豹锌簧予投豫赢貔熬蕺歉键羧蒸，使蔡荔予赫裘承黧。 基于a c e 和羧肽酶a 均为含锌蛋白质，并且结构相似，推测其与底物作用方式亦 相似。但a c e 同时切割2 个氨基酸( 羧肽酶a 仅切割1 个) ，截酶的活性部位正电 苟与锌离予之润豹菠鬻瑟篦羧薹轰酶a 多一个氨蒸簸。由于谈镯裁静氨基酸不食芳 基，推测取代酶活性部位“疏水穴”的是能与被切割氨基酸的酰胺基羰基形成氢 瘵开麦学硬圭毕妊论交攀一章前言 键戆滋瞧佼懿。按熬上援怒模型势遴步熬鼓敬迸，戏魂魄合成了卡援黄列等一 系列脊效的新a c e i 。 2 + 1 , 2 2a c e i 瀚药瑷学特征【1 3 萄 a c e i 楚通过麴剿捉髂r a 8 裁弱警筑缓申懿醛s 弱笈撵薮理佟鼹，主簧涉及鞭 下两个方面。 ( 1 ) 神经液体作用 辞辇l 避过蘩r a s 孛羹a n g 艇或，潮霸萁癜警毅绥箨籍，减少醛蠢鬻势游帮 缓激肽的灭灏，增加前列服素的念成。a c e i 还能减少抗利尿激素分泌，粤l 起周隧 血管扩张，弼时还w 增加速走神经活动改善聪力反射的异常。 ( 2 体莛嚣帮嚣帮巍涟臻力学佟惩 a c e i 能降低体德环血管阻力靼动脉压，对心衰崽喾述能降低窟房篷觏e 搴攒嵌 压，增加心排血量。a c e i 能够扩张冠脉，减少心机耗氧量，改善其氧供求比例， 蒡躐少“溪瘵霞获”，藏辍孬灌注损侉。a c e i 其寿黪异牲豹鹭盘警扩张终矮，惫 对严整心裳感老，a c e i 弓l 起的低瓶压鸯可能导致努功8 & 衰鲻秘无躁。a c e i 通常对 脑血流无影响或增加。 2 。l 。2 0a c e i 簸寒瘦瘸驻辩螃 a c e i 虽然用予临床仅十余掣历史，然薅爨髓已擞心血管疾病治疗孛占膏非嚣 重要的地位，特别爆对商胤压和充血性心力袋蜗的疗效获得了临脒商度评价并被 认秀燕最膏裁途熬治疗药物。多疆大羹漆寨臻究显示，矗c 酸能够僚护心黼梗塞精 心脏功魃，对预防，珏衰发生和改誉瘸人颚羼礁蠢棒夔。还有掇道越e i 是黠撬麦心 室肥博效果激显著的心血臀药物。研究还证实，a c e i 还可治疗糖尿病肾瘸和减轻 “骧麓素慈蒎”( i n s u l i nr e s i s t a n c e ) 。秀褥篱疗效，减少不蓖葳应，率类药物 常秽刹尿药、钙撼摭刹铸药拯联仓傻爆。 a c e i 的不良反成一般发生率较低，如能严格掌撼用药揩征和剂量，大多数患 者可较好翡辩受。不受爱瘴戳酸嗽较多燕，这楚亩予缓激簸韵形成增多所致；箕 健不嶷反应穰症状性低盘压、肾功能羰经、离趣钾瘗及直管健球辨等。 2 , 1 2 4a c e i 擞要品种 _ 扶1 9 8 0 年第令霜黢霄羧黼a c e i 卡耗酱翻溽遗黻来，截至1 9 9 5 年止，共有 1 6 个韪耪投入泰场。凭氆霹靠鹣临康疗效，这类药臻靛镂售额迅猛增长，1 9 8 7 年 孽 毒嚣大学袋士攀鼗论文簿一牵翦袁 占篷秀，& 趣管药羧枣弱徐额静9 ，4 鲻，簿名繁五；1 9 9 1 年嬲跃簇第二夔，市场傍 额增热了倍，充分鼹示了这类药物的重要缝1 2 舶。 a c e i 新品种发展动向之一烧追求强效、长效。征期正在研究中的兼有中徽肽 链内叛酶( n e u t r a le n d o p e p t i d a s e ) 袋心房获酶簿截 笮矮靛赫繇静窝含噻= 二蹬啭 结构鹩纛灏篱俸药，均臻在提赢药散，毖乡 还毯锸爨4 赛g 楚穷韵致瞧等；菇方馘， 为了减少这类药物长期使用的不良殿艘，寻找更谢组织特舜性的戚经胆汁等特殊 途径羲 澄竣怒短效茨掰藩砖。a c e i 髑予涤痃，飙援塞器是睡露磷究的热点，些 兼霄抗动濂硬化撵震瀚赫耱颇受关浚。已上露或蔡黩正在磷究中的a c e i 晶静始下 表所示 表i 。l 一些上常瀚a c e i 主要菇辩 南开大学硕士毕业论文笫一章煎育 2 2 西拉普利及其中间体目前的合成发展状况 谣披营剥( c i l a z a p r i l ) 口3 1 是1 9 9 0 年上市的一秭叛型a c e i t 结构式如下圈质 示( 盈l 一3 ) 。 h 2 0 图l 一3 西拉普利 谨按酱秘纯学名为9 一 ( 1 - z , 裁羰萋- 3 - 苯鏊丙基) 氨基 八氮一l o 一氧代一6 h 一遮 嗪并 1 ，2 - a 1 ，2 二氮杂草一卜羧酸水合物。该产品在乙醇中震结晶，m p 9 5 - 9 7 。c ，【a d 2 8 6 2 。5 ( c = 0 。0 1 ，乙醇) 。 该蓊为盘警紧张豢转纯酶季露麓潮。对一些动物韵高斑篷摸愁迸芎亍蓊效帮药理 实验，最长连续给药l o 周，证明嘲拉普利有降舰压作用。本品的活性代谢物 r 0 3 1 3 l1 3 对a c e 的搏制效果为依男普利的活性代谢物的2 结左右。本品可抑制 血浆中a c e 的活性和暾管紧张素 弓| 起韵矗殛舞离，增强缓激默的降压 乍麓，李牵 制血管藏去甲肾上腺索引起的血管紧张素i i ( a n g i i ) 的释放，融知a n g i i 可作用于 南开大学碗士毕业论文 笫一章前誊 交感神经末梢，有促邀质释放作用，试验证明本舄通过抑制a n g i i 的生成，可控 截递葳繇敖，毽是琥旋滏未疆确这幂牵 车爝对l 盗臻效果豹作蔫。 该药的特点是不含- - s h 基团，属于前体药，药效强，而且是超长效，半寿期 可达4 0 , j , n t 2 4 1 。作为一种毅型的a c e i 以及具有良好鲍治疗效果，西控普利的临 床瘦弱叠三在受到越来越多韵重视。 2 3 本论文合成西拉普剩中闾体方法 西挝普利的前体燕要有l 一( + ) 一苯丁氨酸及( s ) 一六氢越嗓一3 一羧酸。其中， ( s ) 一六氛哒嗪- 3 - 羧酸是合成西拉酱利的重要中间体之一。该化合物不仪悬西 图l 一4 ( s ) 一六氢哒嗪- 3 - 羧酸 拉普利矜子构成的主臻部分，而且近年来，在许多自然存在的嫩物活性化合物中 也都发现了存在该化食物的结构，猩许多肽以及缩肽中也已知宙有( s ) 一六氛哒 嚷一3 一羧羧懿缝鞫。蠢魏渡证合貔静会藏疆究对予簪莛嚣秘爨及艇秘多黢戆会戏其 有重要意义。 我们参考了一些文献【2 5 1 ，从经济角度和研究角度出发，狸综合考虑了一魑切 实零霉瓣会残爨线瑟，逡努了蘸条不露方法豹会残鼹线，奁送行含残懿弱溪，霹 以对该化食物的合成进行比较。 3 磷霉素酶合成研究 3 1 磷霉素简介 磷簿素( f o s f o m y c i n ) ，纯学名( 一) 一( i k2 s ) 一l ，2 一嚣畿霹基骥酸( 2 r - c i s ) 一( 3 一m e t h y l o x i r a n y l ) p h o s p h o n i ca c i d ，是1 9 6 9 举由h e n d l i n 簿从新霉索锻霉菌 1 2 毒舞大学磋士毕妲论文第一章越言 ( s t r c p t o m y c e sf r a d i a e ) 发酵渡中分囊翻鳇一耱广谱羧生素戮l ，嗣年c h r i s t e n s e n 等人测定并俞成了该化合物( 图1 - - 5 ) 1 2 7 1 。 h i cc i h 3 c ，、o 厂、p 0 3 h 图1 5 磷霉素 该化念物纯鼯为白包结晶，m p 9 4 c ，易溶予水。其二钠盐为白戗粉末或 结晶， a 】d 2 8 1 4 ( c = 5 ，水) ，易潮解，无臭，睬咸，易溶予水，徽溶于乙醇和乙 醚，尼乎不溶予嚣弱、忍酸己耱、氯臻。钙簸必自魏结燕性羚末，m 。p + 2 5 0 。c ； 无味，微溶于水，不溶予甲醇、丙酮、乙酸不酯和氯仿。【n 】d 2 8 + 3 8 。( c = 0 7 ， 水) ，该化合物通常制成钠盐或钙盐进行药用。 磷霉綮俸秀广谱抗袈素类蓠臻酌一释，对于大骚抒蘩、镑寒符菡、痢疾枣予 菌及金黄像葡萄球菌都具有较强的抗蔼作用，其抗菌谱与庆大霉素、妥布霉豢 相似。对革兰氏阳性菌、阴性菌均有杀菌作用。其作用比四环豢、氯繇素强， 对产生青霉素酶静金黄瞧麓萄球萤魄辩苯馥海霉素强，毽楚对予薅炎球菌、溶 血性链球藏的作用不及四环素和氯霉褰，另外还可抗绿浓柽菌、变形枵菌、沙 雷鼹菌。与其他抗菌素没有交叉耐药性，能高浓度进入细菌体内，阻碍细菌细 魏麓静裙麓合成，没有抗原瞧。 1 9 8 3 年s m e y e r s 等从分予水平研究了磷霉素的抗萤作用虮潮：z 8 , 2 9 1 ，通过最 子力学c n d 0 2 分子轨道近似计算法以及x 衍射等实验方法，发现磷霉素与合 成缁藿纲勰壁静赫须成分一磷酸烯簿式翁酮酸赫其有籀馁静空闯电麓分布， 从谣与之竞争性她跟转穆酶续合，抑制细臌壁合成，产生杀菌作用。s m e y e r s 等j 一步假设，磷霉索的活性基团为p 0 3 p ，环氧原子和c z 原予。 3 2 磷霉素的蔓要合成方法 磷霉索现在的合成方法有很多【3 0 j “，既有化学合成，也有生物方蕊用酶催 化含成。在这里我们着霾讨论介绍化学合成的方法，主鬻讨论化学合成磷霉索 ( + ) 一a 一苯乙铵簸豹实验条 孛及萁产率。 袁赘大学磺士攀延论文搽一章藩蛮 e d w a r dl g l a r a k o w s k i 等人在1 9 7 0 圭乒奔绥了合成了磷霉索( 一8 嚆五铰 盐驹全台域方法湖。蕊强国爨合成磷霉素麓圭簧方法遂楚j 基媳为基礁，戳纯攀 合成方濂涌主。该反_ 陂的全过程如下( 图1 - 6 ) 。 p c i 3 十2 b u o h 3 e t j n 岬二忡嘲-西b u o ) t p c i 夺 2 e t 2 n h c i o 毛c 蒜誊餐e c 冀，o h毒。毒s _ ” 嚣e 誊誊誊e 艺凇，o p 。( o ，扛巷强k e t 2 n h c i 忡 h l c ：c - - - c h p ( o - 斗毽硗p d c o 魄e 一 一e ? 。五磊鬲一 爨i - - 6 磷嚣麓毒夸珏一黎茭镶盐鹭全会袋 3 3 对磷嚣索( 十) a 一荤乙铵盐合成方法豹研究 磷箨爨安骰凌黪簸惑溶毪鞍大嚣整较曩啜承，又霹童袋酸鼗簸或考孛瞧熬。 照多 嚣瓴藤子怼詈热、酸也琴太稳定，易垒戏英镌赡彰产秘，送给盐翁毒蘩裟 1 4 o 嚣 曲k 对 耩 瞄 瘩歼大学磺士毕建论文 箍一章前言 缝健带采了一定懿覆戆。 本论文中，我们着爨研究了该反成的最厢一步磷霉素( + ) a 一苯乙铵盐 合成及其结晶的方法，实验了多种不同的反应条件，包括碱用缀，改变溶剂， 葳应温度及薅赫，氧稳条俘，试图扶中得蠲反应条俘瑟予最嚣苯乙铵箍豹产率 的影响。在进行了一系列不问条件下的对魄反应质，我们对予磷霉素( + ) 一n 一 苯已铵盐的合成析晶脊了一定的认识。 4 本论文设计思想 作为a c e i 中的一种重瑟的新型药物，西拉蒋利现在国内的应用仍依靠进 口，国内对于西拉普利及其中间体的手性合成研究尚属空白，我们通过研究西 控藩翻串闻俸静合成，一方鬣按照文献裁耱迸雩亍了嚣拉酱利孛阔体豹全台藏， 并在合成研究过程中，对于熬条路线中的瓣点进移了一悫的思考和改进，获褥 了良好的效果，为工业化生产奠定了基础。 除魏之矫，我们首次截薪箍赉并实验了含有筝萑藕荆诱导爱应懿灏鹃西控 普剿中间体合成方法，获得成功，势褥到了具有一定优势异构钵的中间体产物。 手性辅剂有较高的回收率，w 以重复使用。我们希望该合成方法为西拙普利中 闻谇磅究歼薜了一条全新的途径，煞够开创尝试簪性诱静合减褥拉瞀嗣中蔺体 约凝思路。 现在国内生产磷霉索还是以化学方法含成为主产率相对较低。我们比较 系统的磷究了磷霉素0 q - a 苯乙致藏的合成条件，对其产率的影响毽索有了托 较好蛉认识，黄次提出磷霉絮铵盐的化学会成方法是通：过手性雾晕分来实现战。 并且通过实验，完善了磷霉素( + ) n 苯乙胺盐的龠成，降低了反应成本。我们 象望戳魏研究，为改警磷霉索工盈纯生产汀下基础。 富嚣大学礤士毕韭论文第二章嚣挖蓊乖l 串赫镩鹁舍袋 第二章西拉普利中阆体的合成 一实验部分 2 。l 合成路线 根据手性合成的定义和手性合成所涉及到的几种方法，我们通过研究，选 择了两条不同的合成西拉普利中间体( s ) 1 - 苄氧羰基六氮哒嗪* 3 一羧酸的路线。 第一条路线是手牲源法，鼯产物孛敢手性中心是残骧辩孛即存在，反艨过程中 手性中心保持不变，直到最后得到产物，也就是说，产物中的手性中心实际上 就蹙原料中的手性中心。在这稀方法中，我们是懿廉价荔得的天然l * ( + ) 谷氮 酸为起始缀糕邀露会成躲。会成路线如下图2 - 1 ) 。 c | l 1 h f 2 2 一。 h c b z 2 4 c b z - c l 瀚。c 6 d c h a l p - f o 差 d c c ，d m a p e 删 l 2 一l n h c b z 。 一 o c b z 2 3 c b 2 2 一s c o i p r 南开大学颈士毕业论文 第二章西控普利中间体的台成 型! 曼坚型! 竺，h 。 ； 7 ( s ) 2 ( 苄瓴羧基素e 基) 辱( 甲磺酰氧貉) 戊酸异丙酯( 2 7 ) 瑟5 】： 燎( s ) - 2 一( 苄氧羰基氮蘩) 一5 耀基发酸冥露臻( 2 - 6 ) l + 2 4 9 簿m 联抡1 ) 魏三 乙胺( 1 1 m l ，8 m m 0 1 ) 加入1 l m l 无水二氯甲烷中，冰浴冷却到0 c ，将甲烷磺 酰氯0 9 2 9 ( 8 m m 0 1 ) 溶予2 m l 二氯甲烷，缓慢滴加入其中，滴勰时产生囱烟。滴 毕在0 c - f 反应2 小时，摄到浚黄色溶液及鑫色躁终。旋蒸除去溶裁，将剩衾 南开大学硪士毕业论文第二章两挝瞽利中闻体的台成 物溶于5 0 m l 乙酸乙翡中，抽滤除去不溶物。商机层依次用l n 的盐酸，饱郛 疆酸氢钠溶液辛妥锪翻盐承洗涤，笼零硫酸镇予澡。旋蒸涂去溶帮，褥至l 无色涵 状物( s ) 一2 ( 苄氧羰基氨基) - 5 - ( 甲磺酰氧基) 戊酸异丙醅( 2 7 ) 1 5 3 9 ，产 率1 0 0 ，测旋光【d 】孑o + 9 。5 ( c = 1 0c h c l 3 ) ，文献僮+ 9 。9 ，符合文献值。 i r 【c m j3 3 6 5 7 ( un - h ) 3 0 3 2 5 3 0 8 6 。5 ( ”c - h 荤坪) 1 1 7 4 1 及 1 3 5 4 6 ( ”s = o ) ； 8 ( s ) - 2 。( 2 乙酝翥氧1 苇氧羰基联氦基) - 5 f 甲璇酝氧基) 凌羧异丙醑( 2 - 8 ) 2 5 1 ： 将( s ) 2 ( 苄瓴羰基氨基) 一5 - ( 甲磺酰氧藏) 戊酸异丙醑( 2 - 7 ) g ( 4 m