（化学工艺专业论文）基于PPM的两性手性膦配体的合成及其应用研究.pdf

青岛科技大学研究生学位论文 基于p p m 的两性手性膦配体的合成及其应用研究 摘要 均相不对称催化氢化反应具有催化活性高、立体选择性好等优点，然而贵 金属催化剂的分离和循环使用问题一直难以解决。本文将氨基酸分子组装到手 性膦配体p p m 的分子结构中，设计合成出一类新型的水溶性手性膦配体氨基酸 型两性水溶性手性膦配体。利用新配体的两性特点，发展了一种新型的”均相催 化- 固载分离不对称催化氢化反应体系。该体系以甲醇等极性溶剂为均相反应介 质，反应结束后通过离子交换树脂的离子交换作用实现催化剂的固载回收与再 利用。以铑催化的0 【脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应为模型，研究了两性膦铑 催化剂的结构与催化性能之间的关系，考察了溶剂、添加剂、反应温度和压力 等因素对催化活性和立体选择性的影响，评价了催化剂经”固载回收”后再循环使 用的活性和选择性。结果表明：合成的一系列两性膦铑络合物均表现出较高的 催化活性和立体选择性，底物转化率1 0 0 ，e e 值最好达到9 5 ，但催化剂经三 次循环后，活性和选择性降低幅度较大。本文的研究丰富了手性膦配体的种 类，所发展的”均相催化固载分离”催化体系为均相催化中贵金属催化剂的回收 提供了新的思路和方法。 关键词：不对称氢化；膦配体；两性的 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 青岛科技大学研究生学位论文 s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no fz w i t t e r i o n i cc h i r a l p h o s p h i n el i g a n d sb a s e dp p m a b s t r a c t h o m o g e n e o u sa s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o ni sn o waw e l l u s e dm e t h o d o l o g yi n o r g a n i cs y n t h e s i sd u et ot h eh i g ha c t i v i t i e sa n ds t e r e o s e l e c t i v i t i e s h o w e v e r , o n l yaf e w e x a m p l e sh a v eb e e nd e v e l o p e di n t oi n d u s t r i a lp r o c e s s e sd u et ot h ep r o b l e m so f s e p a r a t i o na n dr e c y c l i n go ft h ee x p e n s i v ec h i r a lc a t a l y s t s i nt h i ss t u d y , t h ez w i t t e r i o n i c w a t e r - s o l u b l ec h i r a ld i p h o s p h i n e sl i g a n d sw i t ha m i n oa c i dm o i e t i e sw e r e d e s i g n e da n d s y n t h e s i z e df o rc a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n an o v e lc a t a l y t i cs y s t e md e n o t e d h o m o g e n e o u sc a t a l y s i s - i m m o b i l i z a t i o n s e p a r a t i o n w a s d e v e l o p e d b a s e do n z w i t t e r i o n i cd i p h o s p h i n e sl i g a n d s u n d e rt h i sc a t a l y t i cs y s t e m ，c a t a l y t i cr e a c t i o nt o o k p l a c ei np o l a rs o l v e n ts u c ha sm e t h a n o la n dt h ec a t a l y s t sc o u l db er e c o v e r e db yi o n e x c h a n g e r e s i n n er e l a t i o n s h i pb e t w e e ns t r u c t u r ea n d c a t a l y t i c a c t i v i t i e s s t e r e o s e l e c t i v i t i e so fd i f f e r e n tp h o s p h i n e - r h o d i u mc o m p l e xw a ss t u d i e db ym o d e l r e a c t i o no fh y d r o g e n a t i o no f p r o c h i r a la m i n oa c i d sd e r i v a t i v e s i n f l u e n c e so fr e a c t i o n c o n d i t i o n ss u c ha ss o l v e n t ，a d d i t i v e s ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r eo nt h e c a t a l y t i c a c t i v i t i e sa n ds t e r e o s e l e c t i v i t i e sw e r ee x a m i n e d t h e a c t i v i t i e sa n d s t e r e o s e l e c t i v i t i e so fr e c o v e r e d p h o s p h i n e r h o d i u mc o m p l e xb yi m m o b i l i z a t i o n s e p a r a t i o n w e r et e s t e d 1 h er e s u l t ss h o wt h a tt h eo b t a i n e d z w i t t e r i o n i c p h o s p h i n e - r h o d i u mc a t a l y s t sa l eh i g h l ye f f e c t i v e ，a n dt h a tr e d u c t i o no f p r o c h i r a la m i n o a c i d sd e r i v a t i v e sg a v et h ec o r r e s p o n d i n ga m i n oa c i d sd e r i v a t i v e sw i t hc o n v e r s i o no f u pt o10 0 a n de n a n t i o s e l e c t i v i t yo fu pt o9 5 e e h o w e v e r , s i g n i f i c a n td e c r e a s ei n t h ea c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t yw a so b s e r v e da f t e rt h r e ec a t a l y t i cr u n s t h i sw o r ke n r i c h e d t h ev a r i e t yo fd l i r a l p h o s p h i n e sl i g a n d sa n dp r o v i d e dan e wm e t h o d o l o g yf o r s e p a r a t i o na n dr e c y c l i n go ft h ee x p e n s i v ec h i r a lc a t a l y s t s k e y w o r d s ：a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n ；p h o s p h i n e sl i g a n d s ；z w i t t e r i o n i c i i i 青岛科技大学研究生学位论文 目录 第一章文献综述1 1 1 手性化合物概述1 1 2 手性双膦配体的不对称氢化研究进展2 1 2 1 经典手性双膦配体的修饰4 1 2 1 1 从d i o p 和d i p a m p 展开修饰的手性双膦配体4 1 2 1 2 以b i n a p 配体为基础修饰的手性双膦配体5 1 2 1 3 以d u p h o s 、b p e 配体为基础修饰的手性双膦配体6 1 2 1 4 以b p p m 配体为基础修饰而发展的手性双膦配体7 1 2 2 合成的新配体8 1 2 2 1 新型氮膦氧膦双膦配体8 1 2 2 2 以二茂铁为主干骨架的手性双膦配体9 1 2 3 手性双膦配体在不对称氢化中的应用1 l 1 2 3 1q 一脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化11 1 2 3 2b 一脱氢氨基酸及其衍生物的不对称氢化1 2 1 2 3 3 烯酰胺的不对称氢化1 2 1 2 3 4 衣康酸及其衍生物的不对称氢化1 3 1 3 催化剂的回收1 4 l - 3 1 水有机两相催化1 4 1 3 2 固载水相催化剂1 6 1 3 3 温控相转移催化1 6 l - 3 4 氟两相体系1 7 1 4 课题的来源与本文的主要工作1 7 1 4 1 课题的来源一1 7 1 4 2 本文的主要工作1 8 第二章氨基酸型两性手性双膦配体的设计合成及表征2 1 2 1 实验部分2 4 2 1 1 实验药品与仪器2 4 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 2 1 2 化合物的合成2 4 2 1 2 1 ( 2 s ，4 s ) 一n 一2 一二苯膦甲基一4 一二苯膦基四氢化吡咯( p p m ) 5 6 的制备 ：4 2 1 2 2 基于p p m 的氨基酸型两性水溶性膦配体的合成2 6 2 2 结果与讨论3 2 2 2 1p p m 的合成3 2 2 2 1 1p p m 的合成路线3 2 2 2 1 2b p p m 反应液后处理工艺改进3 3 2 2 2 基于p p m 的氨基酸型两性水溶性膦配体的合成3 4 2 3 小结3 6 第三章氨基酸型两性手性膦铑络合物催化q 一脱氢氨基酸不对称氢 化反应3 7 3 1 实验部分3 7 3 1 1 实验药品与仪器3 7 3 1 2 化合物的合成3 7 3 1 2 1q 一乙酞胺基肉桂酸甲酯合的合成3 7 3 1 2 2 铑催化剂前体的合成3 8 3 1 3 氨基酸型两性手性性膦铑催化剂催化q 一脱氢氨基酸不对称氢化反应3 9 3 1 3 1 催化不对称氢化的实验方法3 9 3 1 3 2 反应结果的分析3 9 3 2 结果与讨论4 0 3 2 1 溶剂对q 一乙酞胺基肉桂酸甲酯氢化反应的影响4 0 3 2 2 压力对q 一乙酞胺基肉桂酸甲酯氢化反应的影响4 2 3 2 3 温度对a 一乙酞胺基肉桂酸甲酯氢化反应的影响4 2 3 2 4 添加剂对q 一乙酞胺基肉桂酸甲酯氢化反应的影响4 3 3 2 5 铑前体类型对a 一乙酞胺基肉桂酸甲酯氢化反应的影响4 3 3 2 6a 一乙酞胺基丙烯酸甲酯( s - b ) 的不对称氢化反应4 4 3 3 小结4 5 i i 青岛科技大学研究生学位论文 第四章催化剂的循环套用4 7 4 1 实验部分4 9 4 1 1 实验药品与仪器4 9 4 1 2 实验准备4 9 4 1 3 催化氢化催化剂循环套用的实验方法4 9 4 2 结果与讨论。! 4 9 4 2 1 配体6 7 与r h 络合成催化剂的循环套用4 9 4 2 2 配体6 1 与r h 络合成催化剂的循环套用5 l 4 3 小结5 2 第五章结论5 3 参考文献5 4 附录6 1 致谢7 9 攻读学位期间发表的学术论文目录8 0 独创性声明8 1 i l i 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 手性化合物概述 第一章文献综述舜；一早义罔7 ( 琢怂 手性是自然界的一个重要特征，它是生命物质区别于非生命物质的重要标 志之一，是一切生命的基础。在人们生活的世界里，从设计的螺旋式的楼梯到文 艺歌曲“t h r o u g ht h el o o k i n gg l a s s 都可以淦释手性无处不在，无论是宏观还是 微观世界里的手征性无时不在促使我们去探索自然界的奥秘一手性的起源。 自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的 生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。因此，许多物理、化学、 生理功能的产生都起源于分子手性的精确识别和严格匹配。对药物而言，手性 直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等。药 物和其受体之间的这种立体选择性作用，使得药物的一对对映体不论是在作用性 质还是作用强度上都有差别。例如，在2 0 世纪6 0 年代，欧洲曾以消旋体的反应停 ( t h a l i d o m i d e ) 作为抗妊娠反应的镇静剂，但一些妊娠妇女服用此药后出现畸变 胎儿。 后经研究证实( r ) 构型才真正起镇静作用，而( s ) 构型则有强致畸作用。 正因为手性化合物独特的作用和广阔的市场前景，2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了 在不对称催化氢化方面研究中作出突出贡献的孟山都( m o n s a n t o ) 公司的w s 诺 尔斯( w i l l i a ms k n o w l e s ) 和日本名古屋大学( n a g o y au n i v e r s i t y ) 的野依良治 ( r y o j in o y o r i ) ，以及在不对称催化氧化方面做出突出贡献的斯克里普斯( l aj o l l a s c r i p p s ) 研究所的k b 夏普利斯( k b a r r ys h a r p l e s s ) 3 位化学家u 】。 然而，与自然界存在的广博的手性化合物相比，实验室，特别是工业上能 制备的手性化合物乃沧海一粟。今天有机化学家们的更多工作是集中在设计合成 具有特殊性质、活性、功能的手性分子，单一对映体手性药物的设计合成，非线 性光学器件的产生，手性高分子化合物的立体可控合成，生命过程的研究以及手 性识别和手性复制的机理研究等都需要光学纯的手性化合物。手性化合物的获得 一般都是以下四种手段： 第一：消旋体的拆分。将外消旋体用物理化学或者生物的方法分离开来， 这是最常用也是最经典的方法； 第二：利用天然手性化合物如糖、枯类、氨基酸等作为起始原料或手性辅 基进行不对称合成也是常用的方法： 第三：试剂控制的不对称合成。即利用手性的试剂可以诱导产物的手性， 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 由此来获得光学活性的产物； 第四：催化的不对称合成。其中第二和第三种手段由于生物催化剂种类的 限制，难以满足对手性化学品的巨大需求；而消旋体的拆分不经济，单一构型产 物的最大收率为5 0 ，工业上需分步结晶、多次循环，才能得到比较纯的对映体， 成本较高。催化不对称合成由于可以实现由少量手性催化剂得到大量的手性化合 物，符合原子经济的环境友好过程，因而它成为最具吸引力和挑战性的研究方向。 从工业生产的角度看，不对称催化反应作为获得光学纯化合物的一种手段在众多 方法中最有经济效益，同时也最具有挑战性。工业生产中非常关心如何处理副产 物以及降低化学过程中的低效和损耗，因此寻找有效的不对称合成方法成了二三 十年来有机化学家致力的目标，研究者着重致力于发展不对称催化方法。 由于许多重要的商品化手性产品还难以用不对称催化合成的方法制备得 到，因此，不对称催化研究仍具有广阔的发展空间，是具有强大生命力的研究领 域。目前在工业界、科技界的创新舞台上，新配体、新催化剂体系、新反应的研 究仍然异常活跃，可谓是争奇斗艳、交相辉映。 1 2 手性双膦配体的不对称氢化研究进展 不对称氢化反应是第一个在工业上使用的不对称催化反应，也是目前文献 上研究得最深入、最广泛的化学领域之一。它利用少量的手性催化剂高选择性地 将氢原子传递给潜手性底物，从而产生大量具有特定构形的手性化合物，实现手 性放大、手性倍增。因此，不对称氢化技术为获得手性烷烃、醇和胺等化合物提 供了理想途径，统计表明，在目前已开发的对映体纯药物中，氨基酸衍生物、手 性醇和胺所占的比例超过4 0 。不对称氢化的催化剂是手性配体和过渡金属的络 合物。1 9 6 8 年，h o m e r t 2 】和k n o w l e s 3 】首次独立报道均相不对称氢化反应，他们利 用手性叔膦配体1 对烯烃进行催化氢化反应，结果光学产率仅为3 1 5 e e 。虽 然氢化产物的e e 值不高，但这是首次用金属配合物实现均相催化不对称加氢，在 不对称催化的发展中具有开创性贡献，这些结果也奠定了均相不对称催化氢化反 应这一新的研究领域。 在诸多影响均相不对称氢化反应催化活性( 以s c 表示，底物和催化剂的 摩尔比) 及立体选择性( 以对映体过量表示，简称e e 值) 因素中，起关键作用的 是手性催化剂的结构，包括手性配体和中心过渡金属。在不对称催化的研究中， 手性配体的合成无疑是至关重要的，也是不对称催化研究的前沿领域。在已开发 的配体中最有成就的是膦配体，手性膦配体的过渡金属络合物经历了以下几个发 展阶段：从手性磷原子配体、手性单膦配体到手性双膦配体，从p 手性配体到 2 青岛科技大学研究生学位论文 c 一手性配体，从双膦一铑( i ) 催化剂到双膦一钌( i i ) 催化剂等。 膦配体中的胺膦配体在膦配体中占较大的比例，在已开发的手性配体中占 有较大的比例。手性胺膦配体含有膦、胺基团，可分别作为“软”、“硬”的碱性 中心与低氧化态的过渡金属螯合，也可作为桥联配体制备双核金属配合物。其 次，胺膦配体可较方便地控制配位数和立体构型，降低分子内或分子问的交换过 程从而提高配合物的刚性和可望发挥特异的光学选择性。由于双膦配体的应用， 许多低氧化态的金属配合物得以稳定和分离。与单齿膦比较，螯合双膦配体具有 易于控制配位数和立体构型，增加中心金属原子的碱性，降低配合物分子间或分 子内的交换过程等优点h 1 ，所以手性双膦配体的研究非常活跃。同时手性双膦配 体在不对称合成中的重要应用已创造了巨大的经济效益。 1 9 7 1 年k a g a n 5 】等人以天然酒石酸为原料合成了第一个具有c 2 对称性的 手性l ，4 双膦配体d i o p2 ，以r h d i o p 配合物催化0 【( 酰胺基) 丙烯酸或酯的 不对称氢化反应，得到高达8 0 e e 的手性氨基酸衍生物。同时也证明了含有手 性碳与手性膦的配体一样具有不对称诱导作用，这为手性配体的开发提供了更多 的途径。这是不对称均相催化氢化反应研究的一个新的飞跃，从此拉开了不对称 催化氢化反应研究的热潮，成为均相催化反应研究中的一个极为重要的里程碑。 随后不久，k n o w l e s 6 】等又合成出高效的配体d i p a m p3 ，并很快在l - d o p a 的 工业化生产中得到应用，r h d i p a m p 作为催化剂催化氢化潜手性烯酰胺，合成了 抗帕金森病的特效药l d o p a 。这是手性催化在工业上的第一个成功范例。在这 两者的激励下，3 0 多年来，结构新颖的手性双磷配体如雨后春笋，不断地被巧 妙合成出来。手性配体不断得以丰富，手性空间结构更是越来越多样化，使底物 的适用范围不断扩大，从官能化底物到非官能化底物的催化氢化反应，都能实现 高的对映选择性。由于手性双磷配体在有机过渡金属的不对称催化氢化反应中已 被证明是最有用的多功能配体，因此，手性双磷配体的设计与合成一直处在蓬勃 发展中。 p h ，鼯p r 1 2 ，3 】 m e ( n p r ) p h p 洚之劳嘴6 2 1 5 d i o p 3 3 【6 】 d i p a m p 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 纵观几十年来手性双膦配体的合成，主要有两大趋势：一是对经典手性双 膦配体的修饰，二是设计合成新的手性双膦配体。本文从上述两方面综述了近年 来手性双膦配体的最新进展以及它们与金属络合在不对称氢化反应中的应用。 1 2 1 经典手性双膦配体的修饰 在膦配体的发展过程中，双膦配体的开发最活跃，其中，c p 构成的双膦配 体最为成功。近年来o p 、n p 构成的双膦配体也有报道。在这些双膦配体中， k a g a n 的d i o p2 、k n o w l e s 的d i p a m p3 、n o y o r i 的b 1 n a p1 2 、b u r k 的d u p h o s h e 2 0 和b p e2 8 、a c h i w a 的b p p m3 1 最具有代表性，对不对称氢化的发展具有里程 碑式的意义，下面就以这些经典的配体为母体来介绍它们的衍生配体。 1 2 1 1 从d i o p 和d i p a m p 展开修饰的手性双膦配体 d i o p 、d i p a m p 配体的成功打开了双磷配体研究之门，在r h d i o p 成功应 用于氨基酸及其衍生物和l - d o p a 工业实践的激励下，新型手性配体的开发及其 在不对称氢化中的应用研究如雨后春笋，从此不对称催化作为一门崭新的学科迅 速发展起来。从d i o p 、d i p a m p 衍生的手性双膦配体( 图1 1 ) 纷纷见诸报道。 x o * - p p r 2 4 5 i s a ：d i o p 5 1 ：r _ p h ( s 凡r s ) d i o p b ：c y - d i o p 7 1 ：r _ c y e ：m o d d i o p 7 1 ：r = p h l 2 眦 二 6 9 ，1 0 ，l1 1 a ：r = h b ：r ；b n ( r ，r ) b i c p 青岛科技大学研究生学位论文 这些配体氢化反应中具有强的手性诱导能力，氢化产物往往获得卓越对映 选择性。反应的对映选择性依赖于配体的结构，这些配体的手性部分主要集中在 连接磷原子的季碳原子上，或者在磷原子上，是不对称催化过程中手性信息传递 和放大的手性来源。因此，这类配体的合成至今仍是研究的重要课题。 1 2 1 2 以b i n a p 配体为基础修饰的手性双膦配体 1 9 8 0 年n o y o r i 旧等发展了一个具有c 2 轴手性的新手性双膦配体 b i n a p ，对仅乙酰胺基肉桂酸的不对称氢化得到了1 0 0 e e 的选择性，这一成果 在不对称催化领域上产生极其轰动的影响。b i n a p 的关键特色是碳全部以s p 2 杂 化成键形成了芳香环骨架，在催化过程中显示出卓越的空间效应，同时，也可增 加催化剂的极性和l e w i s 酸性。尽管配体本身是一个构象可调节的滞变型双膦配 体，但在与过渡金属配位后，形成刚性较大的七元环螯合结构，这对催化过程的 对应选择性至关重要。联苯型双膦配体也b i n a p 有着相似的结构，在不对称氢 化也有着比较广泛的应用。在二十余年来，报道了一系列具有轴手性的手性双膦 配体( 图1 2 ) 。 犁船地啤胁2 嗥即b 曲胁：由( 殄呶跳 1 2 1 7 b 玳a p 1 6 1 2 1 1 a ：r 予h ： b ：r = e t 1 3 1 7 s e g p h o s 1 7 2 2 a ：r f = c 6 f 1 3 b ：r f = c 1 0 f 3 1 1 41 1 9 11 5 2 0 b i s b e n z o d i o x a n p h o s 1 8 2 2 1 9 2 3 a ：r f = - c 6 f 1 3 b ：r f = c s f r 7 图1 - 2以b i n a p 配体为基础修饰的手性双膦配体 f i g 1 - 2c h i r a lb i s p h o s p h a n el i g a n d sb a s e do nb i n a p 5 眺 搀 融婶戤 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 通过对bi n ap 的结构修饰，配体1 5 与铑的络合物对a 脱氢氨基酸甲酯的 不对称氢化反应的对映体过量( e e ) 值高达9 8 7 ，产物转化率为1 0 0 。系列配 体1 6 与钌的络合物对亚甲基丁二酸二甲酯不对称氢化得到的e e 值相比bi n a p 的提高了6 9 【2 1 1 ，利用合成的系列配体1 7 、1 8 与钌形成的催化剂与d 酮 酯在超临界c 0 2 中作用，产物转化率为1 0 0 ，值高达9 8 l 翻。而配体1 9 与钌形成的催化剂在室温离子液体中作用于p 一酮酯，产物的e e 值可达9 3 3 ， 且催化剂可循环使用4 次，活性几乎不型弱j 。 b i n a p 在与一系列过渡金属的配位过程中，联萘轴c ( 1 ) 一c ( 1 ) 和c ( 2 或2 ) 一p 可适度旋转而不显著增加其扭转张力，从而扩大了配体的使用范围，使得b i n a p 成为迄今为止应用最广泛的一种配体。由此人们认识到配体的手性并不一定局限 在季碳原子或磷原子上。虽然b i n a p 型配体的合成所需反应条件较为苛刻，原 料成本较高，同时从反应产物中分离催化剂也相当困难，使得这些昂贵催化剂的 循环使用十分复杂，因而影响了它的商业应用价值，但是具有c 2 轴手性的 b i n a p 的出现，拓宽了人们研究思路，对膦配体的合成有重大的借鉴意义。 1 2 1 3 以d u p h o s 、b p e 配体为基础修饰的手性双膦配体 1 9 9 0 年b u r k 【2 4 】等合成了两种含膦双环手性配体d u p h o s2 0 、b p e2 8 ，这类 配体磷原子上带有富电子的烷基，可通过改变手性碳原子上的取代基得到不同 的立体环境，因而在不对称反应中获得了较高的对映选择性。d u p h o s 的另一特点 是，两个磷原子连接在苯环的邻位上，形成配位基本上固定的c 2 轴对称的五元 环配合物，造成磷原子周围的不对称空间，苯环其它位置上引入位阻较大的基团 也很难影响到磷原子的电子密度。此外，它们还有极其广泛底物适应性，在官能 化烯烃、官能化酮和一些亚胺的不对称氢化反应中都获得优异的结果。这两个优 秀的配体的出现立即引起人们对其研究的热潮，以这两类配体作为基础而进行改 造的、结构各异的配体相继被开发出来，图1 3 列出了部分经典修饰的双膦配体。 d u p h o s 和b p e 具有优异的对映面识别能力，在反应过程中，双齿膦配体 和金属离子发生螯合，不仅提高了催化剂的稳定性，也增加了催化剂结构的刚性， 这些都有利于对映选择性的提高。例如，h e l l e r i 巧j 修饰的m e - d u p h o s 和m e b p e ， 阳离子i 拘 0 v l e - d u p h o s ) i 咖+ 和 ( m e - b p e ) - i 咖+ 在温和的条件下，一般是6 a r mh 和室温条件，对一系列不常见的脱氢氨基酸的不对称氢化都取得了很好的效果， 其值达到了9 0 以上。此外，d u p h o s 和b p e 都具有c 2 对称性，而c 2 对称 性能有效地减少过渡态构象的数量，使得催化活性片段更加单一。这些优点保证 了这两类配体在不对称氢化中表现出优异的立体选择性。 6 青岛科技大学研究生学位论文 2 0 d u p h o s f 2 4 m e d u p h o s 2 5 ：r = m e e t d u p h o s ：r = e t p r - d u p h o s ：r = p r 记“ 一p 2 8 2 4 m e b p e ：r = m e e t b p e ：r = e t p 卜r p f r = i p r 2 1 2 6 2 2 1 2 7 1 r = m eo r e t 为踟 2 9 1 3 3 1 b p e 4 i p r b p e - 4 ：r i p r c y - b p e - 4 ：r = c y 2 6 3 1 m a l p h o s 2 3 2 8 u c a p s 2 7 3 2 i p r - b e e p h o s 一几九 v y41 uu 图1 - 3 ：从d u p h o s 和b p e 为基础修饰的配体 f i g 1 - 3c h i r a lb i s p h o s p h a n el i g a n d sb a s e do nd u p h o sa n db p e 1 2 1 4 以b p p m 配体为基础修饰而发展的手性双膦配体 1 9 7 6 年，ac hi wa 3 5 】从天然产物l4 羟基脯氨酸制备了高效手性双膦配体 b p p m ，为手性膦配体的合成开辟了一条新途径。b p p m 是种缺乏c 2 轴对称 性的双膦配体，通过对其结构进行修饰及改进得到的一系列双膦配体在不对称加 氢和氢甲酰化反应中表现出很好的不对称诱导活性( 图1 4 ) 。如配体p h c ap p ， 它与r h ( d 形成的催化剂用于脱氢肽不对称加氢制备大脑肽激素脑菲肽的 工作中，由于其不对称催化诱导作用优异，对映选择性高达9 8 e e i4 1 , 4 2 1 。 7 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 p p h 2 i 6 0 0 b u - t 3 1 3 5 b p p m p p h 2 p p h 2 k q r p p h 2 3 2 3 3 1 4 3 a r = hf p p m 嗍 b r = p hb z p p m 3 7 l c r = m ea p p m 3 s d r - - t - b up p p m 3 9 e r = n h p hp h c a a p 4 0 1 图1 - 4 以b p p m 为基础修饰的手性双膦配体 f i g 1 - 4c h i r a lb i s p h o s p h a n el i g a n d sb a s e do nb p p m b p p m 的另一个结构特点是，配体分子脱掉b o c 以后，就含有一个活泼的 氨基，通过活泼的氨基可引入各种极性基团，为制备水溶性手性双膦配体提供了 方便。例如，水溶性手性膦配体3 3 ，为催化剂与产物的分离提供了方便，从而 使价格昂贵的手性膦配体及金属( 如r h 等) 可得到重复循环使用。这种结果特点为 解决贵金属催化剂的回收难题提供了思路。 1 2 2 合成的新配体 1 2 2 1 额型氮膦氧膦双膦配体 自从1 9 8 2 年c e s a r o t t i 报道首例由脯氨酸衍生的氮膦、氧膦双齿配体p r o n o p 以后，对这类配体的研究引起了有机化学家极大的兴趣，但这类配体的过渡金属 络合物用于不对称催化氢化反应的立体选择性多数不高，一般不超过9 0 。但是 容易合成是这类配体最突出的特点，将相应的手性醇或者手性胺与氯代膦( 磷) 反应即可得到配体。简单地合成配体始终是化学家在手性配体合成中追求的目 标，以p o 、p - n 键合的配体在合成上正好能满足这一愿望。图1 5 就是一些实 例。如氧双膦配体o b i n a p o ，氮双膦配体p n n p ，这些新型双膦配体可由廉价易 得的天然产物如生物碱、天然氨基酸制得，适合商品化和工业化。它们与一些过 渡金属结合可应用于不对称氢化反应、不对称烯丙基取代反应、不对称h e c k 反 应、不对称氢转移氢化反应等。 青岛科技大学研究生学位论文 哪三p 啦i 舢蛔 馓7硼 3 4 4 4 3 5 4 5 o b i n a p ob d p a b ：a r = p h b i n a p o ：r = h x y l b d p a b ：r = 3 5 m e 2 p h p h 伊b i n a p o ：r = p h m e o b i n a p o ：r m - m e x y l y l - o b i n a p o ：r = 3 5 m e 2 p h 1 一f m e 7 p 1p h 2 一；p h 知ep p h ，m e 3 7 4 6 p n n p p hp h t， 几 on _ m e ll p p h 2p p h 2 ： 3 8 4 7 ( 1 r , 2 s ) - d p a m p p 3 9 4 8 脚啦 的矾即b 3 6 4 5 ( r ) h 8 b d p a b ， 4 0 4 9 ( r a ，s c ) - n b u q u i n a p h o s 图卜5 新型氮氧双膦配体 f i g 1 5t h en o v e ln i t r o g e n - o x y g e nc h i r a lb i s p h o s p h a n el i g a n d s 1 2 2 2 以二茂铁为主干骨架的手性双膦配体 二茂铁的刚性骨架、容易转化为衍生物以及它的化学稳定性等都提供了从 二茂铁合成手性配体的可能性。戴立信课题组【5 0 j 于2 0 0 4 年综述了手性二茂铁配 体在不对称催化中的应用。g i b s o n 和l o n g 掣”】总结了非对称二茂铁配体的合成 及其在均相催化中的应用。在二茂铁的两个五员环上既可以在一个环上合成出具 平面手性的双膦配体，又可以利用两个环来衍生双膦配体。人们以丰富的想象力 和高超的合成技能以二茂铁分子为骨架，设计并发展出一大批结构多样化、卓有 成效的手性配体( 图1 6 ) 。2 0 0 0 年k a g a n 5 2 j 由一个普通的前体化合物甲酰基二 茂铁成功合成双膦配体4 1 ，将手性膦配体4 1 a 和4 1 b 应用于还原衣康酸和它的 二甲酯。4 1 a 得到了9 3 收率和9 8 的e e 值，4 2 b 得到了8 8 收率和9 2 的 e e 值。配体4 2 在大多数情况下能使氢化反应得到较高的收率但e e 值较低【5 3 1 。 配体4 5 和4 6 可应用于铑催化的不对称氢化，实验表明配体4 6 的效果要好于 4 5 ；此外，这个催化体系对溶剂很敏感，t h f 中效果最佳【5 6 1 。在烯酰胺和烯烃 的不对称氢化反应中，配体4 7 能在大多数情况下使反应得到9 9 9 的e e 值【5 引。 h a u r e z i ”】将配体4 8 应用于衣康酸及其衍生物的不对称氢化反应中，产物的收率 7 8 ，e e 值达到了9 2 。这类配体大致分为三种类型【6 3 】：第一种类型包含氮原子 9 基与p p m 的两性手性瞵配体的合成及其应用研究 和磷原予，而且氦原子作为电子给体经常以杂环的形式出现；第二种是包含两个 磷原子的电子给体，两个磷原子或者在同一个茂环上或者分别在两个茂环上；第 三种包含一个磷原子，同时在另一个茂环上含有一个芳香基团。 4 1 1 5 2 a ：r i = c h e x y l b ：r l c - p e n t y l p h 2 7 曲p r 2 4 5 5 6 c f 3 c f 3 娶舒6 9 专未 4 3 1 5 4 1 r z1 - n a p h t h y l 4 6 1 5 7 ： 4 7 5 8 m飞 跏眦皋竺 象麓 青岛科技大学研究生学位论文 1 2 3 手性双膦配体在不对称氢化中的应用 不对称氢化反应是第一个在工业上使用的不对称催化反应，它为获得手性 j 半i ：1 刀 9匕口 j l i 从l 恹坦1 螂j 芏肝，i i u 且不俅歹d 匕，u l 佾i 瓯滩9l l u 且鲺儿胜 i 常并不产生副产物，不会造成环境污染。因此，不对称氢化无论在研究领域， ! 是工业生产中都变得日益重要，并且逐渐成为核心技术。应用不对称氢化反应 r 将含c = c 、c = n 、c = o 双键的烯烃、亚胺、酮类等潜手性底物转化为手性中心 r 氢原子的手性产物。以r h ( x ) 为中心金属的不对称氢化主要集中在c = c 、c = n t 键的加氢上，成功的实例有脱氢氨基酸及其衍生物、丙烯酸及其衍生物的加氢 【及烯胺的加氢等，其中a 脱氢氨基酸、p 脱氢氨基酸、烯酰胺和衣康酸及其衍 ：物的不对称催化氢化反应研究最多、最为透彻，许多反应的机理在分子水平上 到了认识，一些反应在工业领域也得到了应用。 2 3 10 【一脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化 0 【脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化反应非常成功，由铑配合物进行 l 化具有很高的对应选择性，很多产物e e 值己近1 0 0 ，通过此种方法，现在不 【可以生产天然氨基酸，而且可合成非天然氨基酸。表1 1 列出部分实例 表1 - 1a 脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化模型反应 t a b l e1 - 1e n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o no f a - d e h y d r o a m i n oa c i dd e r i v a t i v e s 旷y c 。 h 2 ，鼬互 r r 丫。r 2 n h a c n h a c ar i = p h ，r 2 _ h c r t = l - i ，r 2 _ h b ：r l = 】m ，r z - - c i - hd r l = t - i ，l 己2 = c 毛 配体底物 s c ( m 0 1 ) e e ( r s )参考文献 6 b 9 9 9 ，1 0 ，1 1 9 bt 0 0 0 0 9 9 8 ( s ) 1 4 a l oa1 0 0 9 9 ( r ) 1 5 a 2 5c1 0 0 09 83 0 2 7d2 0 09 83 2 3 4a1 0 09 9 9 ( s 、4 4 3 5b 一 99(r)45 3 6b - 99(r)45 3 8b 1 0 ，1 0 0 9 7 r4 7 b 5 0b1 0 0 0 01 0 0 6 1 l l 基与p p m 的两性手性 合成方法同时生成这两种异构体底物。 表l - 2b 一脱氢氨基酸及其衍生物的不对称氢化模型反应 t a b l el - 2e n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o no ff l - d e h y d r o a m i n oa c i dd e r i v a t i v e s r 灭c o o r c 2 h 2 ，r h l + a ：r 1 = m er 2 = m eb ：r i = e tr 2 = m e c ：r 1 = p hr 2 = m ed ：r 1 = m er 2 = e t 1