（应用化学专业论文）卟啉及其衍生物的合成.pdf

摘要卟啉类化合物具有独特的生物特性和光学性能，作为光敏剂，已经广泛用于癌症、心血管等疾病的光动力疗法治疗，同时还可以作为光合作用p s j i 电子受体。对卟啉化合物的结构进行修饰是目前的研究热点，其中对苯基卟啉及其衍生物的研究更是一个重点。本文合成了一系列带有活性基团的卟啉化合物，并在此基础上合成了一系列卟啉一葸醌化合物。本文采用a d l e r 法合成了一系列对称的卟啉化合物；采用a d l e r 法合成了一系列不对称的带有羧基、羟基活性基团的卟啉化台物；采用了t p p 直接硝化法和a d l e r 法合成了一系列硝基卟啉化合物，并通过对硝基的还原，合成出一系列氨基卟啉化合物，并均确定了最佳工艺条件。上述化合物，通过红外分析、核磁共振和质谱进行结构表征。本文通过重氮化偶合反应合成了一系列卟啉一蒽醌化合物。上述化合物通过核磁共振和厦谱进行结构表征。关键词：卟啉，蒽醌，光动力疗法，光合作用v o r p h y r i nd e r i v a t i v e s ，d u et ot h e i re x c l u s i v eb i o l o g i c a la n do p t i c a lp r o p e r t i e s ，h a v eb e e nw i l d l yu s e da sp h o t o s e n s i t i z e r , p h o t o d y n a m i ct h e r a p yo fc a n c e ra n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e sa n dp si ie l e c t r o na c c e d t o ro fp h o t o s y n t h e s i s s t r u c t u r ea m e l i o r a t i o ni sh o t s p o tt a s ko ft h ef i e l d ，n o w a d a y s ，t h ei n v e s t i g a t i o no np o r p h y r i nm a i n l yf o c u s e do np h e n y l p o r p h y r i n a n t h r a q u i n o n ea n di t sd e r i v a t i v e s as e r i e so fp o r p h y r i nd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n ga c t i v eg r o u p sw e r es y n t h e s i z e d ，o nt h eb a s eo f w h i c h ，as e r i e so fp o r p h y r i n - a n t h r a q u i n o n ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e d i nt h ep r e s e n tp a p e r , s e v e r a ls y m m e t r i c a lp o r p h y r i u sw e r es y n t h e s i z e db ya d l e rm e t h o d ；s e v e r a ld i s s y m m e t r i c a lp o r p h y r i n sb e a d n gc a r b o x y l ，h y d r o x yg r o u pw e r es y n t h e s i z e db ya d l e rm e t h o d ，s e v e r a lp o r p h y r i n sb e a r i n gn i t r y lg r o u pw e r es y n m e s i z e db ya d l e rm e t h o da n dn i t r a t i o no ft p p ；s e v e r a lp o r p h y r i n sb e a r i n ga m i d og r o u pw e r es y n t h e s i z e db yt h er e d u c t i o no fp o r p h y r i n sb e a r i n gn i t r y lg r o u p t h co p t i m u mp r o c e s sc o n d i t i o n sw e r ee n s u r e d t h o s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 h n m ra n dm s as e r i e so fp o r p h y r i n a n t h r a q u i n o n ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r ，1 h n m ra n dm s k e yw o r d s ：p o r p h y r i n ，a n t h r a q u i n o n e ，p h o t o d y n a m i ct h e r a p y , p h o t o s y n t h e s i s 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得醴盍堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。虢尚鹚一期：坶 ，扫月僭日乒o，47，f易7第一章前言第一章前言卟啉类化合物是近些年来学术界研究较多的热点课题之一，由于其独特的结构和性能，已被人们广泛的应用于生物化学、医药化学、分析化学和光化催化等各个研究领域。尤其近年来作为光敏剂用于光促疗法，为癌症的早期诊断和治疗开辟了新的途径，目前已独立形成一门新兴的边缘学科卟啉化学。葸醌类化合物能够插入d n a 螺旋分子结构中相邻两单元，阻碍d n a 在d n a 及r n a 复制中的模板作用，对d n a 复制进行有效的光切割【l 引。研究表明在卟啉发色团中引入具有光学活性和插入功能的基团能够加强该二元分子的光化活性并能导致对d n a 分子的有效断裂p j 。本课题即考虑依据卟啉类化合物在肿瘤组织中积聚的特性，将葸醌引入卟啉中形成卟啉蒽醌体系，通过卟啉产生单线态氧及葸醌对d n a 分子的光切割作用，对病变细胞产生双重杀伤，即合成同时具有化学杀伤和光动力效应双重活性的抗癌新药。同时，以共价键相连的卟啉葸醌体系在光照下发生分子内电子传递，又是模拟绿色植物光合作用的理想体系一。本文选择以氨基、羧基、羟基卟啉作为研究对象，通过改变卟啉的结构，增大其共轭体系，从而改善卟啉类化合物的光学性能；同时将通过偶合反应将葸醌引入卟啉母体，合成了卟啉一蒽醌化合物。第二章文献综述第二章文献综述2 1 卟啉在光促疗法中的应用2 1 1 光动力疗法简介光动力疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p h y , 简称p d t ) 是一种将光和药剂相结合用于治疗癌变细胞或组织的医学方法。它是继手术疗法，化学疗法和放射疗法之后的第四种癌症疗法。光动力现象的发现已经有1 0 0 多年的历史，但直到7 0 年代，光动力疗法才得到迅速的发展，取得令人瞩目的成就。这是因为与其它治疗癌症的方法相比，光动力疗法具有独特之处。它结合了放疗和化疗的长处，在光疗中同时需要光敏剂和光，具有双重选择性，即选择性富集和选择性光照激活，这使得光疗比一般的方法更易将药物作用点控制在病灶部位，达到选择性高，副作用小，方法简便，见效快等优点。特别是对于大多数用传统方法治疗无效的晚期癌症患者和不适于手术，放疗，化疗的病人，光动力疗法是一种理想的选择。光动力疗法的基本过程是：首先选择一种对病体组织具有选择性的光敏剂，将其引入体内，并在组织问进行分布，当光敏剂在靶体组织和非靶体组织中的浓度比达到一定值时，用光敏剂所需波长光照射靶体，光敏剂被光激活并产生活性氧和氧化物，破坏靶体组织。光的波长越长对组织的穿透力越强。因此，理想的光敏剂要在红光或近红外区域能被激活【1o 】。研究表明，光动力疗法治疗肿瘤的作用机理主要有两个方面：一是对肿瘤细胞的直接杀伤作用【l l l ：二是通过作用于肿瘤组织的微血管造成血管完全闭合，从而使肿瘤组织缺氧或营养枯竭，导致肿瘤坏死1 1 2 】。两种作用何种为主，依不同光敏剂而异”。光动力疗法的原理十分复杂，没有任何简单的机理可以解释光动力效应。在研究光动力疗法机理时，必须同时考虑分子反应的电子机制、光敏剂的传输和定位以及光物理过程。下图2 1 是典型光敏剂的j a b l o n s k i 变形图。第一幸文献综述第二章文献综述2 1 卟啉在光促疗法中的应用2 1 1 光动力疗法简介光动力疗法( p h o t o d y n a n f i ct h e l a p h y , 简称p d 。1 ) 是一种将光和药剂相结合用于治疗癌变细胞或组织的医学方法。它是继手术疗法，化学疗法和放射疗法之后的第四种癌症疗法。光动力现象的发现已经有1 0 0 多年的历史，但直到7 0 年代，光动力疗法才得到迅速的发展，取得令人瞩目的成就。这足因为与其它治疗癌症的方法相比，光动力疗法具有独特之处。它结合了放疗和化疗的长处，在光疗中同时需要光敏剂和光，具有双重选择性，即选择性富集和选择性光照激活，这使得光疗比般的方法更易将药物作用点控制在病灶部位，达到选择性高，副作用小，方法简便，见效快等优点。特别是对于大多数用传统方法治疗无效的晚期癌症患者和不适于手术，放疗，化疗的病人，光动力疗法是一种理想的选择。光动力疗法的基本过程是：首先选择一种对病体组织具有选择性的光敏剂，将其引入体内，并在组织问进行分布，当光敏剂在靶体组织和非靶体组织中的浓度比达到一定值时，用光敏剂所需波长光照射靶体，光敏剂被光激活并产生活性氧和氧化物，破坏靶体组织。光的波长越长对组织的穿透力越强。因此，理想的光敏剂要在红光或近红外区域能被激活i 】q 。研究表明，光动力疗法治疗肿瘤的作用机理主要有两个方面：一是对肿瘤细胞的直接杀伤作用”；二是通过作用于肿瘤组织的微血管造成血管完全闭合，从而使肿瘤组织缺氧或营养枯竭，导致肿瘤坏死m 】。两种作用何种为主，依不同光敏剂而异1 1 3 o光动力疗法的原理十分复杂，没有任何简单的机理町以解释光动力效应。在研究光动力疗法机理时，必须同时考虑分子反应的电子机制、光敏剂的传输和定位以及光物理过程。f 图2 1 是典型光敏剂的j a b l o n s k i 变形图。下图2 1 是典型光敏剂的j a b l o n s k i 变形图。第二章文献综述s 3s 2s i1 a b s o r p t i o no f l i 曲t2 ，f l u o r e s c e n c e图2 - 1 典型光敏剂的j a b l o n s k i 变形图s f e r图2 1 概括出分子被激发前后主要的光物理过程【1 4 】。对光动力疗法而言最重要的部分是处于激发态的光敏剂经非辐射的系间窜越( i n t e r - s y s t e mc r o s s i n g ) 转变为三线态的过程，这是一个自旋禁阻的过程。之后分子从三线态经过两条路线驰豫：发射磷光的辐射过程，或与其它三线态分子发生自旋交换的非辐射过程。发射磷光的过程包括一个自旋翻转，因此也是一个自旋禁阻的过程，这使得三线态的寿命较长( 微秒数量级) ，能与周围的分子发生反应。其中的一个反应过程6 ( 类型i i ) 就是与三线态氧发生自旋交换，产生高度活泼的单线态氧。而通常认为单线态氧是主要的细胞毒性剂，它能与生物底物发生氧化，环加成等反应，从而有效地摧毁肿瘤细胞【l5 1 。另一个反应过程7 ( 类型i ) 是光敏剂的三重态与底物发生电子转移或抽氢作用i l ”，产生底物和光敏剂的自由基或自由基离子，它们可以进一步与周围的氧反应生成氧化物。一般认为，大多数光敏剂以类型i i 反应为主。光动力疗法最根本的因素是光疗药物。根据光疗本身的要求，理想的光敏药物应具有以下特点：1 在光疗窗口( 6 0 0 9 0 0 n m ) 有强的吸收。在光疗窗口内，组织对光的散射少，且内源分子的竞争吸收很小，( 内源吸收分子主要有血色素、黑色素等) ，因而能使照射光穿透到组织深处，使光疗有望用于许多临床难治的肿瘤。2 三重态量子产率高，三重态的能量大于9 4 k j m o l 。光动力疗法过程中，光敏剂受光激发到单重态，但单重态寿命短，然后经系间窜越，单重态光敏剂转第二章文献综述变为寿命较长的三重态光敏剂；光动力疗法的反应主要发生在长寿命的三重态。3 在氧的存在下，激发豹三重态的光敏剂可通过光敏反应产生活性氧，尤其是单重态氧。单线态氧与生物分子发生反应，使得生物过程遭到破坏。4 选择性高。好的疗效的实现，一个重要的基础就是光敏剂能在肿瘤组织中选择性富集，而在正常组织或器官中的分布很少或无分布。从根本上保证对肿瘤的选择性杀伤。尤其是皮肤中，要求光敏剂的分布水平要低，以降低光敏皮炎作用。5 光毒性高而暗毒性低。这也是保证正常组织免受损伤而提高光疗选择性的一个方面。光疗之所以优于化疗，也在于所有光疗药物在无光照射时无作用，而对靶体组织选择性光照时，靶体组织的光敏剂被激活而有选择性的只在靶体组织中发挥作用。6 从正常组织中快速清除。根据药物动力学的要求，光敏剂注射到体内以后，要求在肿瘤部位高浓度富集，而在正常组织中分布低，且能快速清除。多余的药物应能很快从体内排泄，以降低光疗的副作用。7 容易大量合成，且药物的配方简单，容易保存。这也是使光疗药物全面推广的基本要求。根据以上光促疗法对光敏剂的要求，目前研究比较活跃的光敏剂主要有以下几种：1 卧啉类化合物：包括血卧啉，四苯基卧啉衍生物，二氢卟吩衍生物，叶绿素衍生物等。2 酞菁类化合物：包括金属酞菁，萘酞菁等。3 蒽醌类化合物：如葸并吡咯等。4 醌类化合物：包括竹红菌素及其类似物。5 其它化合物：如吩噻嗪，吖啶等。从目前看，大多数有效光敏剂的研究都集中在四吡咯体系。尽管还不能下结论认为其它光敏剂不值得去研究，但很明显，大环四吡咯体系对光动力疗法具有一定优越性，表现在：它们都能有效产生单重态氧，在无光的时候是无毒的，并且其光吸收正好在光疗窗口。另外，它们相当稳定。已用于临床光动力疗法的光敏剂即卟啉类衍生物2 1 2 卟啉类光敏剂的研究进展早在上世纪2 0 年代p c l i c a r d 就发现血卟啉的光毒效应1 0 1 ，m a y e rb e t z 甚至在自己身上注射了血卟啉并证实了这一点：1 9 4 2 年a u l e r 1 8 1 发现血卟啉能选择性4第二章文献综述的集中于肿瘤组织；1 9 7 2 年d i a m o n d i 9 】首次报道带瘤小白鼠注射血卟啉后，用一定波长的可见光照射可杀死癌细胞，而对正常组织损害甚微；6 0 年代l i p s o n与其同事对血卟啉的混合物进行了提纯，制得了血卧啉衍生物h p d ，这是真正意义上的第一个光疗药物【2 0 】；7 0 年代美国人d o u g h e r t y l 2 1 悃凝胶排阻色谱法从血卟啉衍生物h p d 中精制出p h o t o f r i ni i ，开始了光敏剂的临床实验；1 9 9 3 年p h o t o f i i ni i 首次被批准用于临床治疗癌症，开始了光促疗法治疗癌症。目前光促疗法已经可以用于治疗皮肤癌、支气管癌、食道癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、复发性乳腺癌等恶性肿瘤。卟啉类化合物对肿瘤组织的选择定位的机理还不是很清楚，但一般认为卟啉是通过低密度脂蛋白( l d l ) 受体的吞噬作用与肿瘤细胞相结合的，而癌细胞具有较高浓度的低密度脂蛋白2 2 - 2 3 。另外有些人认为，游离卟啉是扁平及平面型结构，它对肿瘤的定位能力需要在吡咯核侧链对称地含有两个或两个以上极性的含氧等基团。许多实验表明，卟啉与金属络合则降低对肿瘤的定位能力。金属卟啉有一个金属d 轨道垂直于卟啉分子平面，这可能是金属卟啉肿瘤的定位能力降低的原因。2 1 2 1 天然卟啉类化合物在卟啉类化合物中，血卟啉是最早分离出来的一种。它是从动物血液中提取出来的一种天然混合物。其结构如图2 - 9 2 ；h pr 1 ，r 2 = c h ( o h ) c h 3h p dr l ，r 2 = c h ( o a c ) c h 3h v dr 1 = 一c h ( o h ) c h 3r 2 = - - c h = c h 2p pr 1 r 2 = 一c h = c h 2图2 - 2 血卟啉结构( 1 ) 卟啉类化合物对癌症的诊断作用有人测定卟啉类化合物在不同组织和器官中的相对吸收率表明，工业h p 特别是h p d 在肿瘤中的浓度较为适当，且呈现出相当高的与肿瘤细胞长期结合的能力【6 】。例如在小鼠腹下注射放射性同位素标记【h c 】n p dl o m g k g 后，测定不同第二章文献综述时间h p d 在器官组织和血液中的分布情况表明，在肿瘤中的积聚程度比血液、皮肤和肌肉中高。但比肝、肾、脾中低【7 l 。若时间延续至注射7 2 小时，各时间积聚于肿瘤的h p d 量总高于相应血液、皮肤和肌肉。在7 2 小时时，肌肉中己无h p d 。由于卟啉在肝、肾、脾等器官中的积聚更多，所以用光促疗法治疗癌症在很大程度上取决于肿瘤的特定区域，存在着局限性。但是随着与激光和光导纤维相联的内窥镜技术的发展，光促疗法将扩大治疗范围，推向体腔和深部肿瘤的治疗。目前，卟啉类化合物对肿瘤组织的选择定位的机理还不是很清楚，但一般认为卟啉是通过低密度脂蛋白( l d l ) 受体的吞噬作用与肿瘤细胞相结合的，而癌细胞具有较高浓度的低密度脂蛋白嘲。另外有些人认为，游离卟啉是扁平及平面型结构，它对肿瘤的定位能力需要在吡咯核侧链对称地含有两个或两个以上极性的含氧等基团。许多实验表明，卟啉与金属络合则降低对肿瘤的定位能力。金属卟啭有一个金属d 轨道垂直于卟啉分子平面，这可能是金属卟啉肿瘤的定位能力降低的原因。卟啉类化合物对癌症的诊断是以其在肿瘤组织中优先积聚作用为前提，且卟啉分子是一个共轭体系，很容易吸收光能产生电子跃迁，电子从高能级回跃时可发出荧光，用于诊断癌症。例如当用光照射滞留血卟啉的癌块时，呈现一种桔红色荧光。( 2 ) 卟啉类化合物对癌细胞的光化作用卟啉类化合物优先积聚在癌细胞上后，链在氧和可见光存在下，由单重态转化为活化的三重态，活化三重态光敏剂与周围氧发生能量交换产生有效的细胞毒性剂单线态氧，从而导致对肿瘤强有力的摧毁【9 】。单线态氧( 1 0 2 ) 是三重态分子氧的亚稳激发态，其中所有的电子均以配对。通过三重态光敏剂的能量传递，使基态三重态氧发生光化反应形成第一激发单重态( 1 g ) 是一自旋允许过程( e s = 9 4 6 k j m 0 1 ) ；氧的第二激发单重态( 1 ：) ，自旋成对的电子占据不同轨道，能量比第一激发态更高，寿命更短( e s = 1 5 5 k j m 0 1 ) 。氧的各种状态如图2 3 所示：6第二章文献综述e第二激发单重态凹园铲黻粗态圈图2 3 氧的各种状态基态( 三重态)用卟啉类光敏剂产生单重态氧杀伤癌细胞的过程如下：s e n s ( 光敏剂，如h p d ) ! l 1 s e n s + ( 光敏剂的受激单重态)s e n s * 3 s e n s * ( 光敏剂的受激三重态)3 s e n s * + 3 0 2 ( 三重态氧) 1 0 2 ( 单重态氧) + s e n s1 0 2 + 癌细胞反应物氧化物+ 3 0 2综上所述，卟啉类化合物作为一种光化疗治癌的光敏剂，能够满足以下三个条件：( 1 ) 由于大n 共轭体系的结构，容易被光辐射所激活；( 2 ) 由于它在肿瘤体系中的定位能力，使它在体系中保持较高的浓度，而且能够吸收较多的光予；( 3 ) 能够把自己的激发能量传递给反应物。至于产生的单重态氧对癌细胞的氧化作用就非常复杂了。概括的说是癌细胞的有机基团与氧反应，产生过氧化物，它能阻止有机分子恢复到原来的结构，使癌细胞失活。从而被杀死。目前在临床上使用的光敏剂如h p d ，p h o t o f r i ni i 等都是混合物，其中有的成分在皮肤中的代谢较慢，具有一定的光毒作用，患者用药后必须避光，否则容易产生皮肤等溃烂现象。因此人们都在试图合成组分单一，结构明确，无毒副作用的更好的光敏剂。2 1 2 2 合成卟啉类化合物在研究血卟啉类光敏剂的同时，人们注意到某些与血卟啉有类似结构的化合物也具有肿瘤定位作用和光动力治疗作用。这类化合物即中位一四取代卟吩衍生物，它们的结构如表2 一l ：第二章文献综述表2 - 1i i h 啉化合物结构早在1 9 6 2 年w i n k e l m a i l 【l o j 等人就报道了中位一四苯基磺酸钠盐( t p p s ) 在肿瘤组织中的滞留量高于其它任何组织，与肿瘤的亲和力比血卟啉高1 0 倍以上。1 9 8 3 年，g a m a l e y a ”j 等报道t p p s 对癌细胞的光动力杀伤疗效优于h p d 。1 9 7 8年，m u s s e r 1 2 】等报道中位一四( 对一羧基苯基) 卟吩在肿瘤组织中有较高的滞留量。1 9 8 1 年，z a n e l l i t u j 发现四萘基卟吩磺酸钠( t n p s ) 对肿瘤组织的亲和力很强。此后人们为了筛选出性能优良的光敏剂对多种卟啉类化合物进行了合成和测试，实验证明【1 4 1 f 见表i ) t m c p p ，t m m p p 等均在肿瘤组织中有一定的选择摄入作用；t s m p p ，t o e m p p ，t p y m p p 光敏化产生单重态氧的能力远远高于国产光敏剂y h p d ；t d e m p p ，t p i m p p 和t p y m p p 对癌细胞的光动力杀伤作用与y h p d 相当。2 2 卟啉对光合作用的模拟绿色植物光合作用中心是一个多步电荷转移体系，而这个体系是由一系列按能量和空间排列的分子组成，具有相当高的光致电荷转移和分离效率，在这种意义上来说，自然界的植物光合作用中心是一种在分子水平上的高效率的光伏器件，因此模拟生物光合成中心的光致电子转移和能量转移对太阳能的光电转换和收集具有重要的理论和应用价值。其中卟啉化合物构成叶绿素等生物大分子的核心部分，参与植物光合作用等一系列重要过程。因此自从k o n g 4 5 1 在8 0 年代初合成了第一个卟啉一醌化合物以来，人们广泛采用了以共价键连接的卟啉一醌化合物为模型，并成为光合成模拟研究中的一个重要课题1 4 0 l 。这种卟啉一醌化合物的特点是，在基态时卟啉和醌之间无相互作用或作用甚微；而在光照下形成单线态第二章文献综述激发分子后，可发生分子内的电子传递，形成p + - q 的离子自由基，实现分子内荧光猝灭。荧光寿命越短，在一定程度上说明分子内电子传递速率越高。8 4 年g u s t 4 1 1 设计合成了一系列的胡萝h 素( c ) 卟啉( p ) 一醌( q ) 三元化合物，如图2 - 4 所示：n 2 1 ，2 ，3 , 4图2 4 胡萝i - 素( c ) - u l - 啉( p ) - 醌( q ) 的结构当卟啉分子受激发时，首先发生电荷转移形成c p + 一q 一，这种电荷分离态很不稳定，容易通过非辐射跃迂回到基态，同时，存在从胡萝1 - 素( c ) n n l - 啉( p ) 电子转移的另一竞争过程，可以形成c + p q 一电荷分离态，其电荷复合速度很慢而且比较稳定，在二氯乙烷的寿命达3 0 0 n s ，其量子效率2 5 。8 8 年d g u s t 等蜘合成了胡萝h 素( c ) 一n i - i 啉( p ) 醌( q a ) 醌( q b ) 四元化合物，如图2 - 5 所示：9第二章文献综述ro 汐o 巾孵oo c h 3图2 - 5 胡萝h 素( c ) - 卟啉( p ) - 醌( q a ) - 醌( q b ) 的结构当卟啉分子受激时，首先发生电荷转移形成一系列电荷分离态：c p + 一q a 一q b ，c p + - q a q b 。，c + 一p q a q b - ，在二氯甲烷中最终的电荷分离态的寿命达4 6 0 n s ，量子效率为2 3 。在此基础上他们 4 3 1 又合成了胡萝by e ( c ) 卟啉锌( p a ) 一卟啉( p b ) - 萘醌( q a ) - 苯醌( q s ) 五元化合物，如图2 - 6 所示：r 2 - - c h 尊：。凡u 个r 蝴图2 - 6 胡萝h 素( c ) - 卟啉锌( p a ) - 卟啉( p b ) 一萘醌( q a ) 一苯醌( q s ) 的结构在氯仿溶液中激发五元化合物的无金属卟啉( p b ) 产生最初的电荷分离态从c p + a p b q a q b 进而发生电荷转移形成最终的电荷分离态c + p a p b q a q b 一其寿命达5 5 l as 量子效率为8 3 。此五元化合物中的卟啉锌换为无金属卟啉时其第二章文献综述寿命高达3 4 0 us 但其量子效率下降为原来的1 5 。1 9 9 7 年l i d d e l l 等 5 7 1 合成了胡萝卜素( c ) 卟啉( p ) _ 富勒烯( c 6 0 ) 三元化合物，如图2 。7 所示：图2 7 胡萝b 素( c ) _ 卟啉( p ) 富勒烯( c 6 0 ) 的结构在发生从胡萝卜素到卟啉的电子转移过程形成电荷分离态c + p c 6 0 一，量子效率0 1 4 ，寿命1 7 0 n s 。量子效率为14 ，寿命为l7 0 n s 。这些卟啉类多元化合物体系通过多步的电荷转移获得比较稳定的电荷分离态和高的量子效率，较好的模拟了自然界光合作用中的电荷传输过程。分子内电荷传递效率的一个重要影响因素是卟啉醌的共轭程度。葸醌与苯醌相比，具有共轭体系大、化学稳定性高等特点【8 】。同时实验表明卟啉。蒽醌体系具有强烈的荧光猝灭现象。目前已合成的卟啉葸醌化合物主要集中于苯基卟啉葸醌类化合物，见表2 - 2 。表2 2 卟啉一蒽醌化合物结构n c h 3凸i 第二章文献综述取代基r l = hr f r l _ hr f r i =0r ：一c h 上r 3 ：c h 3 h 7 1r 3 = c h 3 9 1r 2 = h r 3 = c h 3 h 目r 2 = hr 3 = 。c h 4 8 】r f h ，r 3 ：o c h l 4 8 1n 一c h 2 0 _ 0 卜_n o ，2 3 本文的研究工作本文选择羧基、氨基、羟基卟啉作为研究对象，通过改变卟啉的结构，增大其共轭体系，从而改善卟啉类化合物的光学性能；同时将1 一氨基葸醌，引入1 1 h 啉母体，研究其光学性能及分子内的电子传递情况，希望结合卟啉的光动力杀伤作用和蒽醌的光切割作用合成新型靶向抗癌新药，同时为进一步设计模拟理想的绿色植物光合作用体系打下基础。合成一系列羧基、氨基、萘基卟啉化合物，在此基础上，将氨基葸醌引入卟第二章文献综述啉母体，合成卟啉一葸醌类化合物。采用红外、核磁、质谱等分析手段对合成化合物进行结构表征。第三章合成方法确定3 1 合成路线第三章合成方法的确定一c 苇+ 叼h 一铲 o h a r p 脚一c + 叼一旺h 上乳幻h抖t辩a r c h o一 a r实验证明，芳醛上有强的供电基和吸电基都不利于反应。另外，合成卟啉的反应受酸度的影响较大。酸催化能够增强芳醛中羰基的活性，利于缩合反应，但酸度不能太大，否则易使吡咯质子化，导致自身聚合反应，不利于形成目标化合物。实验证明，选用p k a 在2 o 4 0 范围的酸作催化剂，产率较高。3 2 合成方法的比较卟啉类化合物的合成方法主要包括如下几类：1 r o t h e m u n d 方法i ”l苯基卟啉( t p p ) 在5 0 多年前最先由r o t h e m u n d 合成出来，他采用苯甲醛与吡咯以吡啶为溶剂在密封管中反应，1 5 0 。c 下反应2 4 2 8h ，所得产物产率很低，并且在此条件下，能用来作反应物的取代苯甲醛极少。2 a d l e r 方法1 9 6 7 年a d l e r 和他的助手改进了r o t h e m t m d 的方法，采用苯甲醛和吡咯在回流的丙酸中反应，反应时间为3 0m i n ，冷却至室温，过滤，滤饼以甲醇和热水分别沈涤，晶体真空干燥移去吸附的丙酸，得蓝紫色晶体，产率2 0 。用该方法来涔时第三章合成方法确定合成中介取代卟啉操作简单，并且是在高浓度下( 0 1 o 3 m o l l ) 反应，有7 0多种取代醛可以用该方法合成。但是a d l e r 方法也存在着不足之处：由于反应条件的限制，该方法不适于带有敏感集团的芳醛。反应中生成大量的焦油，使产品的纯化成为问题，特别是对于在反应最后不结晶或不析出的卟啉。产品中含有大约3 的四苯基二氢卟吩( t p c ) ，需经氧化转化为产物。3 l i n d s e y 方法【5 2 l1 9 8 7 年l i n d s e y 进一步改进了四苯基卟啉的合成，采用苯甲醛和吡咯在氮气保护下，在二氯甲烷中，以三氟化硼乙醚络合物为催化剂，室温反应生成卟啉原，然后以二氯二腈基苯醌( d d q ) 或四氯苯醌将卟啉原氧化得到最终产物卟啉，产率可达3 0 4 0 。但是该方法反应浓度低，以吡咯计仅为1 0 。2 m o l l ，且最大反应容积为1 升，放大则效果不好。4 郭灿成方法【5 3 1，oo一+ 叼h 邶2 一d m fa 】c l ，rr 2郭灿成等采用d m f 为溶剂，无水a 1 c 1 3 为催化剂，苯甲醛和吡咯缩合生成卟啉，产率可达3 0 ，高于a d l e r 方法，并且反应过程勿须氮气保护，产物中不含副产t p c 反应时间也较短，为2 h 。该方法的适用范围较广，对于以取代苯甲醛为原料的合成反应，产率在2 5 3 0 之间；缺点是催化剂a i c l 3 易与水反应，给产物的分离造成困难。通过以上比较，实验中选择a d l e r 方法合成羧基、羟基卟啉。硝基卟啉的合成选择了两条路线：t p p 直接硝化法、a d l e r 法。然后通过还原硝基合成氨基卟啉。第四章实验部分4 1 反应原料和试剂第四章实验部分实验中使用的原料及主要试剂如表4 1 所示表4 - 1 主要原料及试剂t a b l e4 - 1 ：m a i nm a t e r i a la n dr e a g e n t1 6第四章实验部分4 2 对称卟啉化合物的合成4 2 15 1 0 1 5 ，2 0 - 四苯基卟啉的合成将2 7 1 9 ( 4 0 m m 0 1 ) 新蒸吡咯与3 8 2 9 ( 4 0 m m 0 1 ) 苯甲醛连续滴入沸腾的1 5 0 m l丙酸中，回流反应3 0 m i n 。冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，再用热水洗涤4次，得蓝紫色固体，干燥，得蓝紫色粉状晶体1 3 5 9 ，产率2 4 2 。4 2 25 。1 0 。1 5 。2 0 - 四萘基卟啉的合成c h o哟+ 9将6 2 4 9 l 一萘甲醛( 5 0 m m 0 1 ) 和3 4 9 新蒸吡咯( 5 0 n u n 0 1 ) 同时滴加到1 8 0 m l 微沸的丙酸中，回流4 5 m i n ，冷却至室温后，加入5 0 m l 无水乙醇，静置过夜，过滤，无水乙醇洗涤，得黑色粉末。柱色谱分离，收集紫红色色带，得亮蓝色结晶2 1 9 ，产率2 0 6 。一h由第四章实验部分4 2 35 ，10 。15 。2 0 - - i 四对羧基苯基卟啉的合成h+ 一h 。0 chc o o h在2 5 0 m l 三口瓶中加入7 5 9 对羧基苯甲醛( 5 0 m m 0 1 ) 及1 5 0 m l 丙酸，快速搅拌下加热1 2 5 ，将溶于1 0 m l 丙酸中的3 4 9 新蒸吡咯( 5 0 m m 0 1 ) 在5 m i n内滴入反应器中，继续反应3 0 m i n 。然后改为蒸馏装置，减压蒸馏浓缩出8 0 m l丙酸后，冷却至室温，过滤，粗产物用乙醚洗涤，得紫黑色固体，加入1 0 0 m l水，加碳酸钠至溶液p h 约为1 0 ，过滤除焦油，滤液用硫酸铵调节p n 在5 7 之间，加入5 0 m e 正丁醇萃取，静止分层，取油层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得紫红色晶体，柱色谱分离( 甲醇) ，收集紫红色第一色带，得紫色晶体1 2 9 ，产率1 1 4 。4 3 不对称卟啉化合物的合成4 3 15 - 对羟基苯基1 0 , 1 5 , 2 0 - - ：萘基卟啉的合成+ m +n h警o hht n p p o h将6 2 4 9 ( 5 0 m m 0 1 ) l + 萘甲醛和6 2 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 对羟基苯甲醛溶于2 0 0 m l 丙酸审渤弱第四章实验部分中，快速搅拌下加热至1 2 8 ( 2 ，将溶于1 0 m l 丙酸中的6 4 9 ( 1 0 0 m m 0 1 ) l l 比咯在2 0 m i n内滴入，搅拌反应3 0 m i n 。1 0 0 。c 减压蒸馏浓缩出部分丙酸，冷却后加入无水乙醇静置，抽滤并用乙醇洗涤至滤液无色，得粗品黑色粉末。将粗品干燥后溶于适量氯仿，用二氯甲烷柱层析，收集紫红色第二色带，蒸去溶剂后得蓝紫色晶粉1 1 3 9 ，产率5 8 。4 3 25 - 对羧基苯基1 0 ，1 5 , 2 0 - - 一苯基卟啉的合成h+ 囟+ 一在2 5 0 r a l 三口瓶中加入1 5 0 m l 丙酸，快速搅拌下加热至回流，然后加入3 9对羧基苯甲醛( 2 0 m m 0 1 ) 和1 0 4 8 9 苯甲醛( 1 0 0 m m 0 1 ) ，将5 6 8g 新蒸吡咯( 8 0 m m 0 1 ) 溶于l o m l 丙酸中在5 m i n 内滴入反应器，继续搅拌回流反应l h 。加入1 5 0 m l 石油醚，过滤除去焦油，将滤液减压浓缩得紫黑色固体，柱色谱分离( 氯仿乙酸乙酯= 1 0 1 ) 取紫色第二色带，蒸干得蓝紫色固体o 6 4 9 产率4 9 。4 3 35 - 对硝基苯基_ 1o ，15 ，2 0 _ 三苯基卟啉的合成方法一：1 9审湖h 一i f黑一慨i i k与伽6第四章实验部分2 5 0 m l 三口瓶中加入2 5 9 对硝基苯甲醛( 1 7 0 m m 0 1 ) ，5 3 4 9 苯甲醛( 8 5 m m 0 1 ) ，5 0 m l 冰醋酸，加热至回流，滴加新蒸吡咯4 4 5 9 ( 6 7 m m 0 1 ) ，回流反应3 0 m i n ，冰浴冷却至室温，抽滤，得紫色固体，柱色谱分离( 氯仿乙酸乙酯= 9 1 ) 取第三色带，减压浓缩得0 4 3 9 紫色固体，收率3 7 6 。方法二：n a n 0 2f 3 c c o o h将0 1 9 四苯基卟啉( o 1 6 3 m m 0 1 ) 溶于1 0 m lt f a 中，加入亚硝酸钠o 0 2 9( o 2 3 2 m m 0 1 ) ，室温反应3 m i n 。迅速将反应液注入1 0 0 m l 水中。以二氯甲烷萃取三次。有机相用饱和n a h c 0 3 溶液，水各洗涤一次，无水n a 2 s 0 4 干燥。旋蒸除去溶剂，得蓝紫色固体粗品。将粗品溶于适量二氯甲烷，柱色谱分离( c h 2 c l z 石油醚= 3 1 ) 分离，收集主色带，蒸去溶剂后得蓝紫色固体产品0 0 8 5g ，收率7 9 6 。方法三：n 2h n 0 3将四苯基卟啉o 2 9 ( o 3 2 5 m m 0 1 ) 溶于3 0 m l 新蒸氯仿中，氮气保护下搅拌降温至5 。c 以下，缓慢滴加发烟硝酸0 3 4 9 ( 5 4 m m o l ，d = 1 6 ) ，控制瓶内反应温度不超过5 。c ，薄层色谱监控反应，直到产物消失为止。溶液用稀氨水中和至p h= 7 ，二氯甲烷萃取有机相，水洗，干燥。旋蒸除去溶剂，得蓝紫色固体粗品。第四章实验部分将粗品溶于适量二氯甲烷，柱色谱分离( c h 2 0 2 石油醚= 3 1 ) ，收集主色带，蒸去溶剂后得蓝紫色固体产品o 1 7 6g ，收率8 2 3 。4 3 45 - 对氨基苯基1 0 ，1 5 , 2 0 - - - 苯基卟啉的合成n 2s n c l 2在1 0 0 m l 圆底烧瓶中加入0 0 8 95 对硝基苯基一1 0 ，1 5 ，2 0 一三苯基卟啉( 0 1 2 1 m m 0 1 ) ，浓盐酸3 0 m l ，搅拌过程中逐渐加入s n c h 0 5 4 9 ，继续搅拌3 0 m i n 。混合溶液加温至6 5 ，氮气保护下反应l h 。将反应液到入冰水中( 1 0 0 m l ) 。n h 3h 2 0 中和至p n = 8 ，二氯甲烷萃取有机相，无水n a 2 s 0 4 干燥，减压浓缩得蓝紫色固体。柱色谱分离( c h 2 c 1 2 7 , 酸乙酯= 3 1 ) ，取主色带，浓缩得紫色固体o 0 6 7 9 ，收率8 6 9 。4 3 55 ，1 0 - 二对硝基苯基一1 5 ，2 0 - - 苯基卟啉、5 1 5 - - - 对硝基苯基一1 0 。2 0 - 一- - 苯基卟啉的合成方法一：第四章实验部分n a n 0 2f ：赢h 艮，r 4 2 hr 2 ，r 4 2 h将o 2 9 四苯基卟啉( o 3 2 6 m m 0 1 ) 溶于1 0 m l t f a 中，加入o 1 8 3 9 亚硝酸钠( 2 1 2 8 m m 0 1 ) ，室温反应1 5 m i n 。迅速将反应液注入1 0 0 m l 水中。以二氯甲烷萃取三次。有机相用饱和n a h c 0 3 溶液，水各洗涤一次，无水n a 2 s 0 4 干燥。旋蒸除去溶剂，得蓝紫色固体粗品。将粗品溶于适量二氯甲烷，柱色谱分离( c h 2 c 1 2 乙酸乙酯= 3 1 ) ，收集主色带，蒸去溶剂，得蓝紫色固体产品o 2 0 1 4 9 为5 ，1 0 一二对硝基苯基1 5 ，2 0 二苯基卟啉、5 ，1 5 一二对硝基苯基1 0 ，2 0 二苯基卟啉的混合物。收率8 7 4 。方法二：r 3 ，r 4 2 hr 2 ，r 4 = h2 5 0 m l 三口瓶中加入2 5 9 对硝基苯甲醛( 1 7 m m 0 1 ) ，5 3 4 m l 苯甲醛( 5 0 m m 0 1 ) ，5 0 m l 冰醋酸，加热至回流，滴加新蒸毗咯4 4 5 m l ( 6 7 m m 0 1 ) ，回流反应3 0 m i n ，冰浴冷却至室温，抽滤，得紫色固体，柱色谱分离( 氯仿乙酸乙酯= 9 1 ) 取第三色带，减压浓缩得0 8 4 9 紫色固体，为5 ，1 0 一二对硝基苯基一1 5 ，2 0 一二苯基卟啉、5 ，1 5 二对硝基苯基1 0 ，2 0 一二苯基卟啉的混合物。i f中慨由第四章实验部分4 3 65 , 1 0 - - - 对氨基苯基一1 5 , 2 0 - 一- 苯基卟啉、5 , 1 5 - - - i 对氨基苯基一1 0 , 2 0 - _ 二苯基卟啉的合成n 0 2n 20 2 _ 一s n c l 2n 2s n c l 2n h 2在1 0 0 m l 圆底烧瓶中加入o 0 8 9 二硝基硝基卟啉混合物( 0 1 1 3 m m 0 1 ) ，浓盐酸3 0 m l ，搅拌过程中逐渐加入0 8 9s n c l 2 ，继续搅拌3 0 m i n 。混合溶液加温至6 5 ，氮气保护下反应1 5 h 。将反应液到入冰水中( 1 0 0 m l ) 。水溶液用n h 3 h 2 0中和至p h = 8 ，二氯甲烷萃取有机相，无水n a 2 s 0 4 干燥，减压浓缩得紫色固体，柱色谱分离( c h 2 c 1 2 乙酸乙酯= 2 1 ) ，收集第二、三色带分别得紫色固体o 0 1 5 9( 对氨基卟啉) 收率2 0 7 ，o 0 4 8 9 ( 邻氨基卟啉) 收率6 6 5 。第四章实验部分4 4 卟啉蒽醌化合物的合成4 4 11 一氨基蒽醌重氮盐的制各n a n 0 2h 2 s 0 4noo将o 0 4 6 91 - 氨基蒽醌( 0 2 m m 0 1 ) 溶于3 m l 浓硫酸中，冰浴下搅拌至0 ，缓慢滴加含o 0 1 4 9 n a n 0 2 的水溶液，控制温度在5 。c 以下，当碘粉碘化钾试纸变蓝时，停止滴加n a n 0 2 ，继续反应1 h ，得1 氨基葸醌重氮盐备用。4 4 21 - 氨基蒽醌重氮盐与孓对羟基苯基一1 0 ，1 5 , 2 0 - _ e 萘基卟啉的偶合反应在2 5 0 m l 圆底烧瓶中加入5 0 m g5 - 对羟基苯基- 1 0 ，1 5 ，2 0 一三萘基卟啉( 0 0 6 2 m m 0 1 ) ，2 0 m l 饱碳酸氢钠水溶液，冰浴至0 。c ，将l - 氨基葸醌的重氮盐缓慢滴加至反应液中，控制反应在p n = 8 9 进行，反应l h ，二氯甲烷萃取有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。柱色谱分离( c h 2 c 1 2 ) 得0 0 3 6 9 产品收率5 6 2 。4 4 31 氨基蒽醌重氮盐与孓对氨基苯基一l o l 鼯o _ 三苯基卟啉的偶合反应“竺第四章实验部分n将o 0 5 95 - 对氨基苯基一】o ，1 5 ，2 0 一三苯基卟啉( o 0 8 m m 0 1 ) 力l ：1 k 1 0 0 m l 圆底烧瓶中，加入3 0 m l 醋酸与醋酸钠混合溶液，滴加l 一氨基蒽醌重氮盐，控制p h = 4 5 ，反应1 h ，二氯甲烷萃取有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。柱色谱分离( c h 2 c 1 2 ) 得o 0 2 9 9 产品收率4 3 7 鼬一第五章结果与讨论5 1 卟啉的合成第五章结果与讨论卟啉在酸性介质中合成时，取代基的给电子或吸电子能力对正碳离子的形成有影响，而正碳离子是缩合形成卟啉的重要影响因素。含有弱的给电子或吸电子基团的芳醛较易合成，往往可以直接得到蓝紫色片状晶体，且产率较高。随着芳环上取代基吸电子能力或给电子能力的增强，产率有减小的趋势。这一现象与卟啉反应机理相关，在酸性介质中，取代基的给电子或吸电子能力对正碳离子的形成有影响，而正碳离子是缩合形成卟啉的重要影响因素。芳环上取代基吸电子能力的增强，碳正离子越加活