（应用化学专业论文）中药浸膏压敏胶贴片的研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 传统的中药外用制剂中，橡皮膏剂占有重要地位，中药橡皮膏剂与皮肤黏附性比较 好，载药量也较高，但是容易引起皮肤刺激作用和过敏反应。中药巴布剂是将国外先进 的制剂技术和传统中药成功结合的一个很好的例子。巴布剂主要指采用水溶性凝胶基 质，由于含有较多的水分，贴附时皮肤感觉良好，加之皮肤的水和作用，使药物的透皮 性好，但是巴布剂的黏性普遍比较差，遇水快速下降，容易发生脱落和卷边，限制了它 的使用和治疗效果。丙烯酸酯压敏胶被广泛应用于化学合成药物的经皮给药系统，它的 皮肤黏附性好，皮肤刺激性小，产品性能稳定，是经皮给药系统常用基质材料。本文对 中药浸膏压敏胶贴片进行了研究。 中药浸膏压敏胶贴片选用d u r o - t a k 系列的聚丙烯酸酯压敏胶为骨架材料，研究了 压敏胶型号( d u r o - t a k 8 7 - 2 1 9 6 、d u r o _ t a k 8 7 2 6 7 7 ) 、中药浸膏载药量、高分子添加剂 ( i i 、i i i 、i v 丙烯酸树脂、p v p 、r l p o 、金属离子) 、过程溶剂对贴片外观、黏附性的 影响：水的加入量和空气中的水分对贴片抗老化性能的影响；不同制备工艺和存放时间 对贴片中标示成分体外释放行为的影响。建立了贴片中标示成分的h p l c 分析方法，并 对分析方法的适应性进行了研究，通过了精密度、重现性、回收率的考察确定采用分析 方法准确可行。建立了贴片中的残留溶剂的g c 分析方法。通过单因素试验及正交实验 优化组方。优选组方制得的贴片1 8 0 。剥离强度大于0 1 k n m 且小于0 6 k n m ，持黏大 于9 h 。分别选取冠心膏浸膏中的脂溶性成份丹参酮i ia 和乳癖消浸膏中的水溶性成份芍 药苷作为标示成分，1 2 h 体外释放度分别达到2 5 和3 5 。所测得体外释放度优于橡皮膏 剂。按优化工艺制备的贴片残留溶剂含量低于5 1 0 。( w w ) ，符合中国药典2 0 0 5 版对 残留有机溶剂的限度规定。 本研究解决了橡皮膏剂皮肤刺激性大的问题，制备的中药浸膏压敏胶贴片外观均 一、性能稳定，在保证基质适宜的黏性的基础上增加基质中中药浸膏载药量，所研制的 几种贴片载药量均达到3 0 以i - ，采用聚丙烯酸酯压敏胶作为中药浸膏贴片基质是可行 的，是具有良好应用前景的橡皮膏制剂更新换代产品。本研究为开发结构更简单、生产 成本低廉、患者用药依从性佳的中药贴片提供了技术支撑，也为今后研究开发高载药量 的压敏胶贴剂提供了新的思路和手段。 关键词：中药浸膏；贴片；聚丙烯酸酯压敏胶；黏附性；体外释放 中药浸膏压敏胶贴片的研究 s t u d yo nf o r m u l a t i o no ft r a n s d e r m a lp s ap a t c ho fc h i n e s em e d i c a l e x t r a c t a b s t r a c t 1 1 圮r u b b e rp l a s t e ri so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tt r a d i t i o n a ld e r m a lt h e r a p e u t i cs y s t e m s w h i c hh a sg o o da d h e s i o np r o p e r t ya n dh i g hd r u gc o n t e n t b u tt h er u b b e rp l a s t e rc a l li n d u c e s k i na n a p h y l a x i s n 蛇c a t a p l a s mo fc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n ei sas u c c e s s f u ls a m p l ew h i c h c o m b i n e sf o r e i g na d v a n c e dt e c h n o l o g yw i t hc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n e t h em a t r i xi s c o m p o s e do fw a t e r s o l u b l em a c r o m o l e c d em a t e r i a lw h i c hi sc o m f o r t a b l ef o rt h es k i l l h o w e v e r , t h ec a t a p l a s mi se a s yt ob r u s ho f fa n dh a so t h e rp r o b l e m so fa d h e s i v ep r o p e r t y w h i c hl i m i ti t s a p p l i c a t i o na n dt h e r a p e u t i c a le f f e c t a c r y l i cp r e s s u r e - s e n s i t i v ea d h e s i v e s 0 , s a s ) a r ew i d e l ya p p l i e dt ot r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e mo ft h ec h e m i c a lm e d i c i n e i t h a ss t e a d yc h a r a c t e r , g o o ds k i n - c o n t a c ta d h e s i o np r o p e r t ya n dm i l dd e r m a la n a p h y l a x i s p s a p a t c hi ss t u d i e di nt h i sp a p e r d u r o t a l 【p o l y a c r y l a t ep r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v ea r eu s e da sm a t r i xf o rp s ap a t c ho f c h i n e s em e d i c a le x t r a c t 1 1 1 ea p p e a r a n c ea n da d h e s i v e n e s so ft h ep a t c ha r ei n v e s t i g a t e db y s t u d y i n gt h ei n f l u e n c ef a c t o r s ( t y p eo fp s a s ，p o l y m e ra d d i t i v e s ，c o u t e mo fc h i n e s em e d i c a l e x t r a c t s o l v e n t si nm i x t m e ) n 圮i n f l u e n c eo fp r e p a r a t i o nt e c h n o l o g ya n dt i m eo fs t o r a g et o t h ei n - v i t r or e l e a s ei ss t u d i e d 1 1 璩c o n t e n to f e f f e c t i v ec o m p o n e n t si nc h i n e s em e d i c a le x t r c t i sm e a s u r e db yp r o p e rh p l cm e t h o d ，w h i c hi ss t u d i e db yp r e c i s i o n ，r e p r o d u c i b i l i t ya n d a v e r a g er e c o v e r y m o r e o v e r , o p t i m a lf o r m u l a t i o ni sa c h i e v e db yo r t h o g o n a la n ds i n g l ef a c t o r e x p e r i m e n t o p t i m a l p a t c h i ss i n g l e l a y e r m a t r i c e s t y p e ，i t s l 8 0 0 p e e l i sb e t w e e n 0 1 k n ma n d o 6 1 洲ma n ds h e a ri sm o r et h a n9 h t h ei n - v i t r or e l e a s eo fp a e o n i f l o r i ni ne a c hp a t c hi sm o r e t h a n3 5 a n dt a u s h i n o n ei i ai sa b o u t2 5 ，w h i c ha r em o r et h a nr u b b e rp l a s t e r n 峙c o n t e n t o fr e s i d u a lo r g a n i cs o l v e n t si sm e a s u r e db yp r o p e rg cm e t h o d r e s i d u a ls o l v e n t si no p t i m a l p a t c hi sl o w e rt h a n5 x 1 0 ，( w w ) b yg c ，i su pt ot h es t a n d a r do f c h p2 0 0 5 i nt h i sp a p e r , p r o b l e m ss u c ha si r r i t a t i o n 、s m a l ld o s ea n dp o o ra d h e s i v e n e s sh a v eb e e n s o l v e d n l et e c h n o l o g ya p p l y i n gc h i n e s em e d i c a le x t r c tt oa c r y l i cp s a si sf e a s i b l e p a t c h w i t h3 0 * , ( w w ) e x t r a c th a sb e e na c h i v e d i tc a nb ea p r o m i s i n gs u b s t i t u t ef o rr u b b l ep l a s t e r k e yw o r d s ：c h i n e s em e d i c a le x t r a c hp a t c h ：a c r y l a t ea d h e s i v e ；a d h e s i v e n e s s ；i n - v i t r o r e l e a s e i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：罐至选 日期：塑1 ：! ：j 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：! 整盈! 丝 导师签名： 箜二：囊 卫l 年月4 日 大连理工大学硕士学位论文 引言 目前，被国家药检局批准在市场上销售的橡皮膏剂是以中药浸膏为原料药的一类中 药外用制剂。橡皮膏剂与皮肤黏附性比较好，载药量也较高，虽然疗效明显，而且给药 方式便利，可是由于橡皮膏基质( 包括增粘剂松香) 固有的问题，松香酸和残留溶剂引 起的局部皮肤刺激作用，容易引起皮肤的过敏反应“1 ，影响了它的临床应用。中药巴布 剂是将国外先进的制剂技术和传统中药成功结合的一个很好的例子。巴布剂由含水量较 高的高分子材料作为基质，具有良好的皮肤适应性，已经引起人们的广泛关注。其水溶 性凝胶基质由于含有较多的水分，贴附时皮肤感觉良好，加之皮肤的水和作用，使药物 的透皮性好，但是巴布剂的粘性普遍比较差，容易发生脱落和卷边，黏附性能遇水快速 下降，限制了它的使用和治疗效果”。 目前国外的皮肤给药( d r r s ) 和经皮给药( t t s ) 通常采用的是合成的压敏胶，其中主要 包括聚异丁烯压敏胶( p i b ) 、丙烯酸酯压敏胶和硅酮压敏胶。由于丙烯酸酯压敏胶的黏 附性好、透气性佳、抗老化性强以及皮肤刺激性小等优点，采用丙烯酸酯压敏胶制备的 化学药物经皮给药系统已经占到了骨架性贴片的8 0 以上。采用丙烯酸酯压敏胶制备的 中药贴片降低和消除了由于贴膏基质引起皮肤过敏的可能性。霍宁波。1 等对采用丙烯酸 酯压敏胶制备中药浸膏压敏胶贴片进行了大量的基础研究，研究结果表明，采用丙烯酸 酯压敏胶制备中药浸膏贴片是可行的。中药浸膏贴片中残留溶剂的量低于中国药典规定 的标准。各项持粘性和1 8 0 。剥离强度指标也符合临床应用的要求。 本文研制的中药浸膏压敏胶贴片是将中药浸膏溶解在丙烯酸酯压敏胶中，在保证较 高载药量的前提下，使之具有理想黏附性和有效成分的释放性，并解决皮肤过敏问题。 基质中d w s o 有助于浸膏的溶解，同时起到促进药物透皮的作用。添加剂r l p o 在保证基 质均一性的同时，增加其内聚力，改善贴片的黏附性。本文优选出比较好的中药经皮给 药的贴片，各项性能达到与中药橡皮膏相同或优于橡皮膏的水平。 中药浸膏压敏胶贴片的研究 1文献综述 经皮给药系统( t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m ，t d d s ) 又称经皮治疗系统 ( t r a n s d e r m a lt h e r a p e u t i cs y s t e m ，t t s ) “1 ，是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血 管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。经皮给药与传统的给药方式相比有许多优点 1 ：它可以避免肝脏的首过作用，减少毒副作用；避免影响药物胃肠吸收的各种因素， 如p h 值、酶、药物和食物的结合对药物的影响，具有缓释作用；可以保持血药水平稳 定在治疗有效浓度范围内；对治疗指数较低的药物更为有效；同时可以随时终止给药。 直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过的屏障，一 次偶然的发现。二甲基亚砜与皮肤接触后可被吸收进入人体循环，才使上述观点得以改 变。1 9 2 4 年。r e i n 提出皮肤最外面的角质层是药物经皮扩散的最主要的阻力。b l a n k 对该假说作出了进一步的证实。后来s c h e u p l e i n 等仍指出经皮渗透是受角质层限制的 被动扩散过程。m i c h a e l s 等测定了一些模型药物在角质层中的表观扩散系数，指出虽然 皮肤良好的屏障特点，但是某些药物还是具有较大的渗透性。这些研究奠定了二十世纪 七十年代后经皮给药系统研发的基础。 自1 9 8 1 年，美国a l z a 公司首次推出东莨菪碱贴片后，国外已有硝酸甘油贴片、尼古 丁贴片等多种产品上市。芬太尼贴剂、利多卡因贴片也获得f d a 批准。国内也相继开发 成功了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁和尼群地平等贴片。目前，经皮 吸收制剂新品种数量全球范围内以每年1 1 2 的速度递增。据统计，透皮制剂2 0 0 0 年全 球销售额已达6 7 亿美元，2 0 0 3 年为9 1 亿美元，预计2 0 1 0 年可达到8 0 0 亿1 0 0 0 亿美元。 美国医药界认为，今后l o 1 5 内，有i 3 的现用药将采用经皮吸收制剂瑚。 我国中医药学对经皮给药早有认识，早在公元前2 世纪医学典籍内经素闯中已 有记载“内病外治”的理论与实践。清代吴尚先著有外治医说，作者根据多年的医 疗经验，收集了大量的治疗内科疾病的膏药处方，提出了内病外治方法，并强调“外治 ( 外贴膏药) 与内治( 内服药剂) 有殊途同归之妙”。传统的外用制剂主要有浴剂、 洗剂、搽剂、油剂、糊剂、软膏剂、膏剂、熨剂等。随着高分子辅料，尤其是压敏胶在 医药领域的发展和应用，开发了一些新的剂型，如涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴 位贴敷剂、气雾剂等。从广义上讲，经皮给药系统包括上述的各种外用制剂。 我国的传统膏药属于“经皮给药制剂”，现在应用的中药经皮给药药品有小儿清热 宣肺膏、小儿腹泻贴、痛经贴膏、复方南星止痛膏，奇应内消膏、舒康贴膏等。如何以 高分子材料作为基质将国外先进的制剂技术和传统中药成功结合起来成为广大药剂工 作者关注的焦点。以压敏胶为基质的中药压敏胶贴片就是经皮给药系统的一种。 大连理工大学硕士学位论文 1 1 经皮吸收的基础理论 药物的经皮吸收，从给药部位进入到体循环要经过一系列的动态过程，不同于其他 途径的吸收过程，因此它的吸收、代谢亦不属于一级动力学，不会出现明显的“峰谷” 现象( 由于角质层的贮存和限速作用) 整个药物吸收的动态过程，药物从给药部位经 该处的角质层、活性皮肤层( 活性表皮、真皮层) ，被毛细血管吸收，从而进入血液循 环系统发挥药效，即药物必须经过角质层和活性皮肤层”。 1 1 1 皮肤结构 转运通道 毛干 表皮下毛细血管 汗管 汗腺 毛细血管 真皮层 图1 1 皮肤结构示意图 f i 9 1 1 s k e t c hm a po f h u m a ns k i n 质层 活性表皮 皮脂腺 毛囊 真皮乳头 皮肤存在于人的体表，直接与外界环境接触，起着既保护机体内各种器官和组织免 受外界环境的损害，又防止体内各种营养物质和水分遗失的作用。从重量与面积的角度 来看，皮肤为人体最大的器官，表皮和真皮总重量约占体重的5 8 ，若包括皮下组织 重量则可达体重的1 6 。皮肤由表皮和真皮组成，通过皮下组织与深部的深筋膜、腱膜 或骨膜相连。皮下组织在解剖学中称浅筋膜，由疏松结缔组织或脂肪组织组成，它在身 体各部的厚度差别相当大。一般不认为皮下组织是皮肤的组成部分，但因它与皮肤的关 系很密切，故通常也在皮肤结构中叙述。皮肤中有毛、指( 趾) 甲、皮脂腺和汗腺，是胚 胎发生时由表皮衍生的附属结构，称皮肤附属器( s k i na p p e n d a g e ) 或表皮附属器 ( e p i d e r m a la p p e n d a g e ，e p i d e r m a la d n e x a ) 。此外，皮肤内还有丰富的血管和神经。 中药浸膏压敏胶贴片的研究 人体皮肤厚度一般为0 5 - 4 r a m ( 不包括皮下组织) 。表皮厚度悬殊较大，为 0 0 7 1 2 m m ，手掌、足跖可达0 8 1 4 m m ，而肘窝处仅0 3 n u n 。眼睑的表皮厚度则小于 0 1 n u n 。一般真皮的厚度为0 4 2 4 m m 不等，背部的真皮有表皮的3 0 4 0 倍厚。皮肤的 整个厚度，有显著的个体差异，我国成人男性皮肤平均厚度为1 1 5 m m ，可因部位不同而 有很大差别，如躯干背部及臀部较厚，约2 2 3 r a m ，眼脸，耳后皮肤较薄，约0 5 m m 。同 一肢体，内侧偏薄，外侧较厚，如大腿外侧约1 1 3 r m ，内侧为0 9 5 r a m 。另外，同一部 位的皮肤厚度，也随不同年龄、性别、职业、工种的不同而有差别。成人皮肤厚度为新 生儿的3 5 倍。另外女性皮肤比男性薄，老年人皮肤较年青人薄。人体各部位渗透速度 按下列顺序依次增加：足底、前臂、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后“”。 皮肤与外界环境直接接触，其结构复杂且皮肤中的细胞功能高度特异化。皮肤中含 有各种类型的细胞，如成纤维母细胞、角朊细胞、黑色素细胞等，他们各自执行相应的 功能( 见表1 1 ) ，使皮肤成为一个相对独立的组织系统，与其他组织器官一起参与机 体的代谢活动。 表1 1 皮肤中的细胞类型和功能 f i 9 1 1t y p ea n df u n c t i o no f c e l li ns k i n 1 1 2 药物经皮吸收的机理 皮肤的结构特点形成了药物透皮吸收的两个途经。一是表皮途经，即药物经渗透作 用由表皮进入真皮，然后被毛细血管吸收进入体循环；另一途经是皮肤附属器途经，药 物通过皮肤附属器进入真皮层，然后被吸收。药物通过皮肤是靠扩散作用进行的，其中 附属器途径的渗透速率比表皮途经快，但皮肤附属器仅占皮肤表面0 1 左右的面积，因 此不能作为药物透皮吸收的主要途经。在表皮途经中，药物渗透的最大阻力来自于角质 层，由于角质层细胞致密，扩散阻力大，药物主要通过细胞问质进行扩散。角质细胞间 大连理工大学硕士学位论文 质是由类脂分子形成的多层脂质双层结构，类脂分子的亲水部分结合水分子形成亲水 区。而类脂的烃链部分聚集形成疏水区。极性药物分子主要经角质细胞间的亲水区扩散， 而非极性药物由疏水区扩散。药物向皮肤中渗透的过程中，药物在药膜、皮肤表面、角 质层、活性表皮、真皮及毛细血管内的浓度依次减少，这一浓度梯度是驱使药物分子不 断经皮扩散到血液中的动力，因此，一般认为药物经皮吸收是一个被动过程。药物经皮 扩散可用f i c k 扩散定律来描述，假设皮肤是一个均质膜，药物经过皮肤很快被血液吸 收，药物在皮肤内表面的浓度较低，符合扩散的漏槽条件。而且认为应用于皮肤表面的 药物是一饱和体系，扩散过程中药物浓度保持不变。通常，药物经皮制剂的经皮渗透时， 其累积渗透量( m 。) 与时间( t ) 的关系可用下式描述。 肼：d c , t f ，一一h 2 1 ( 1 1 ) hl 6 d 式中d 是药物在皮肤内的扩散系数，c 。是皮肤最外层组织中的药物浓度，h 为皮肤 厚度。 当时间足够长后，药物经皮扩散达到稳态，m i 与t 呈近似直线关系。直线斜率则是 稳态时的药物透皮速率，用下式表示： 刚。= ( d k a c y h ( 1 2 ) 式中d 为在角质层中的扩散系数，x 为角质层与基质问的分配系数，h 为角质层厚 度。因而通过改变a c 和d 、k 均可改变透过速率“。 经皮给药系统的体内释放实验通常用动物( 或人) 皮肤的体外实验来代替，关于药物 在皮肤中的渗透动力学已得到了大量的研究，并形成了一定的理论。 1 1 3 影响药物经皮吸收的因素 药物的经皮吸收受表皮或黏膜的成熟性、完整性，药物本身的理化特性，促吸剂和 赋形剂，皮肤的水合状态，体表面积等因素影响。小分子量药物( 5 0 0 ) 有适宜的水溶性 和脂溶性( 辛醇一水分配系数对数值在1 4 ) ，则有利于药物的透皮吸收；调节皮肤表面和 给药系统内的p h 值，使药物呈分子型，将增加药物的渗透系数；增加皮肤的水合状态 有利于提高药物的透皮速率，比如包扎给药可增加皮肤的水合状态5 0 9 6 ，使紧密的角质 层结构发生改变，形成多孔而使药物易于透过。 1 2 促进药物经皮吸收的方法 1 2 1 化学促渗法( 促透剂) 中药浸膏压敏胶贴片的研究 经皮吸收的局限性在于吸收面积小，必须保证一定的透皮吸收速率，才能保证药物的 治疗浓度。因而，克服皮肤及黏膜的屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透，是药物经 皮给药系统研究的关键问题之一。凡是能帮助药物穿过皮肤角质层、表皮和黏膜扩散的 物质即为透皮促进剂和吸收促进剂，总称为促进剂，它是现代研究中最活跃的成份之一。 ( 1 ) 月桂氮酮 月桂氮卓酮( a z o n e ) 是1 9 7 6 年由n e l s o n 研究开发公司开发的产品，应用最广泛， 可以说是促透剂的一个典型代表“。a z o n e 对不同性质的药物促透效果差别很大。a z o n e 对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药物的促透作用。a z o n e 产生最佳促透作用的浓 度在2 一6 之间，也有文献报道在2 一3 之间，因药而异。a z o n e 的促透作用起效慢， 一般2 一i o 小时，但维持时间长，有的一次使用可维持6 天之久。a z o n e 对甾体类“”、 抗生素类“”、抗肿瘤药、解热镇痛药“”、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞 痛药、抗真菌药、抗结核药、解毒药、非甾体类抗炎药、镇静催眠药、一些中药等都具 有明显的促透作用。a z o n e 已应用到十几大类不同性质、不同疗效的药品的经皮吸收制 剂中，显示了极强的适应性“。 ( 2 ) 表面活性剂和脂肪酸类化合物 在表面活性剂中阴离子表面活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表面活性剂“”。 脂肪酸类化合物多用油酸，由于油酸不饱和疏水链的顺式结构插入脂质双分子层的 疏水结构时，脂质双分子层产生扭转，形成了一个很微细的孔道，使药物得以扩散进入。 其他脂肪酸不如油酸，因为油酸的双键形成是一种不对称结构。 ( 3 ) 天然产物中的促透剂 从中药中寻找新的经皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起 效快、毒副作用小等优点，而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有桉油、 薄荷醇，冰片，松节油等“”。平其能等以a z o n e 为参照，研究了桉叶油，薄荷油和松节 油3 种精油对5 一氟尿嘧啶的经皮吸收促进作用，这三种精油的促透作用与a z o n e 相近。 薄荷醇的促透作用也比较广泛，对水杨酸、一些抗生素、5 一氟尿嘧啶、双氯灭痛、曲安 缩松等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用“”。另外一些生物碱、内酯 类、萜类天然产物以及一些中药材中的总提取物都有明显的促透作用。从中药黄连中提 取的3 种生物碱( 小檗碱、黄连碱、巴马亭) 以及黄连的甲醇提取物都能有效的促进5 一 氟尿嘧啶的经皮吸收。川芎中的一些内酯类成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能显著地 促进苯甲酸的经皮吸收。口甜没药萜醇是一种单环倍半萜，与丙二醇合用能显著增强 5 一氟尿嘧啶和丙酮缩去炎松的经皮吸收。倍半萜类的低毒性、低刺激性，使其有望成为 临床可接受的促透剂。 一6 一 大连理工大学硕士学位论文 ( 4 ) 其他促透剂 磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物经皮吸收。k a t o 研究表明，卵磷脂可使盐 酸布那唑嗪的经皮吸收速率提高5 5 倍。另外，一些酯类经研究也有很强的促透作用。 n ，n 一二甲氨基乙酸十二烷酯( d d 从) 中对消炎痛的促透作用与a z o n e 相似，但用量更少、 起效更快。d d a a 的衍生物n ，n - 二甲氨基异丙酸十二烷酯( d d a i p ) 对消炎痛的促透作用 比a z o n e 更好。辛酸单甘油酯、辛基一6 - 氨基己酸、n 一乙酰脯氨酸戊醇酯、一些胆碱酯 类、一些内酰胺酯类都有较强的促透作用。 渗透促进剂的种类不同，其作用机制和效果也不尽相同。在渗透促进剂的作用机制 上，目前被广泛接受的是b a r r y 所提出的脂质一蛋白分配理论( 1 i p i dp r o t e i n - p a r t i t i o n t h e o r y ) 。这一理论是以以下假设为基础的脚1 ：( 1 ) 在正常情况下，药物都是通过角 质层渗透的，通过附属器官的渗透作用可以忽略；( 2 ) 角质层的渗透是限速过程。这 一理论解释了渗透促进剂的作用可能与下述其中一种或几种机制有关：( 1 ) 破坏高度 有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性。( 2 ) 与角质层细胞内蛋白质 作用。( 3 ) 增加药物、共渗透促进剂( c o e n h a n c e r ) 、共溶剂( e o s o l v e n t ) 分配进入 角质层。( 4 ) 亲水性大分子经皮渗透，比如我国科学家发明的透皮肽为开发蛋白质和 多肽类透皮制剂带来了曙光1 。 1 2 2 物理促渗法 除了采用促透剂增加药物的经皮吸收外，利用物理学的电、超声波、激光、微针等技 术促进药物的透皮吸收，已成为促渗研究中的第二个重点。 ( 1 ) 离子导入法 离子导入是用利用电场的驱动作用，增加药物( 带电或不带电药物均可) 的经皮渗透 速率的一种方法o ”。一对很接近的电极放在皮肤上，在皮肤和下面的毛细血管间建立了 一个电极电位，在阳极端带正电的药物分子从皮肤表面运动到毛细血管，相反带负电的 药物分子在阴极的影响下朝皮肤移动。离予导入法有效地扩大了能经皮转运的化合物的 范围，包括蛋白质类和肽类，并且增强了皮肤的传输。因为电流可以开、关和改变，所 以离子导人转运能快速发动和取消，药物的转运可很好地控制和调整。 美国a l z a 公司的信用卡大小的经皮贴片e - t r a n s 包括电极、一个电子调控器和一 组电池。一个电极上有一个药物储库，另一个电极上有一个含有盐水的储库用来恢复电 化学平衡。开发的芬太尼e - t r a n s 在美国2 0 0 0 年9 月获得了认证。这套装置能被编程 用来转运需要的药物量。也可以在病人需要的时候摁按钮，减轻剧烈的疼痛。在l | 盏床实 验中，芬太尼e - t r a n s 可以在2 4h 内每小时给药2 0m i n ，9 0 以上的使用e - t r a n s 的 中药浸青压敏胶贴片的研究 病人表示他们“将使用芬太尼e t r a n s 作为以后的治疗，非常方便、容易使用。当按下 按钮几分钟内感到疼痛减轻”。 ( 2 ) 电致孔法 电致孔法是采用瞬间高压脉冲电场在细胞膜的脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲 水性通道而增加细胞及组织膜的渗透性的技术啪1 。电致孔法与离子导入的区别是离子导 入主要用于药物，电致孔法则直接作用于皮肤，引起皮肤组织渗透性的暂时性改变。电 致孔法自9 0 年代以来，被用于药物的经皮给药研究，它尤其适合于大分子多肽类药物。 以色列公司t r a n s p h a r m a m e d i c a l 使用无线电频率( r f ) 的交流电在角质层中产生宽 约1 0 0 “m 的水性通道，这项技术是唯一应用无线电频率转运药物的技术。t r a n s p h a r m a m e d i c a l 公司的v i a o e r m 系统包括一个可重复使用的、手控的电子单元和一个含有上百 个微电极的电极组，当通道形成的时候，电流自动停止，通道仅仅到达表皮，这里没有 神经或血管，因此没有显著的疼痛和创伤。他们开发的格拉司琼给药系统给药后9h 达到稳态血药浓度，给药后治疗水平维持2 4h ，直至贴片被取掉。与不通过经皮治疗的 格拉司琼对照组相比，这种方法没有格拉司琼的血药浓度“峰和谷”。近来的研究显示， 猪给予睾酮、切除垂体的鼠和豚鼠给予人生长激素、患糖尿病的鼠给予胰岛素的研究结 果都很成功。 ( 3 ) 超声波法 超声波导入是在超声波的作用下，通过空化效应、对流转运、机械作用和熟效应等机 制将药物分子透过皮肤或进入软组织的过程1 。影响超声导入的因素主要是超声波本身， 包括其频率、强度、应用时间和程序等。m i t r a g o t r i 等汹1 用2 0 k h z ，1 2 5 m w c m 2 ，l o o m s s 的脉冲对雌二醇、水杨酸、皮质酮、蔗糖、醛固酮等药物进行促渗l h ，发现可使药物透 皮渗透提高3 倍3 0 0 倍，而使用i m h z ，0 2 w c m 2 的超声波时，促渗倍数小于l o 。 ( 4 ) 微针技术 当前一系列的微针被用于经皮给药。近期，微针已应用于癌症治疗、皮肤医学美容 手术、计划生育、基因治疗、胰岛素、治疗用蛋白质或多肽、疫苗等汹1 。微米尺寸的针 能够戳入皮肤表面，形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体内试 验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物、大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗 透性。动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸、胰岛素、去氨加压 素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和d n a 有特别意义，部分靶向 皮肤上皮的郎氏细胞。人类研究学显示，微针由于插入治疗者皮肤时无痛而被报道。 微针阵列贴片表面是一片微针阵列，每姗2 约有5 0 针。3 r a m x3 m m 有4 0 0 针，每根 针长约1 5 0 um ，它能穿破表皮而不触及神经，微针可以是硅或中空金属针，药物涂在硅 一8 一 大连理工大学硕士学位论文 微针表面或药物溶液充填在金属针中间，因为微针通过角质层，药物很快被吸收。现有 商品名h c r o f l u x ，m a c r o f l u x 技术适合大分子药物的给药，如人生长激素的透皮速率 可提高1 0 0 万倍，这种技术也可以结合离子导入使用。 1 3 经皮给药系统压敏胶基质 压敏胶( p r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e ，p s a ) 系指在轻压力下能产生黏附面移去 时无残留的一类黏性聚合物”。压敏胶的黏接兼有液体和固体两种性质，是一种黏弹体。 胶黏的本质是分子间借助于范德华力的一种吸引力。这种力没有方向性和饱和性，作用 力的范围约为几十个纳米，要完成黏合胶接，必须在压力作用下使被黏贴的表面湿润， 并使两个界面达到产生这种胶黏的距离，一般为3 0n m - 5 0 姗，所以重要的问题是如何 使胶黏剂在涂布时保持低黏度，便于和界面接触，发挥良好的浸润( w e t t i n g ) 作用。 经皮贴剂的压敏胶应具备以下理想的条件：( 1 ) 在所含的治疗药物浓度和化学性 质的前提下，使药物有理想的溶解度，黏度适当，不产生溢胶现象，在皮肤上不留任何 痕迹；( 2 ) 在常用面积大小的条件下，能提供足够的透过速率；( 3 ) 能提供足够长时 间的载药量；( 4 ) 在正常的室温下，能保持药物的化学稳定性或贴剂的物理稳定性； ( 5 ) 在正常的季节下，对汗液有一定的吸收性；( 6 ) 与所有的贴剂的添加剂，如透过 促进剂、增塑剂和有机溶剂有配伍相容性；( 7 ) 病人的顺应性好，无致敏性和刺激性； ( 8 ) 易于生产，但是具体应用时应根据贴剂的要求而决定其必须具备的条件。 作为经皮给药系统的重要组成之一，它保证释药面与皮肤充分和紧密接触，使药物 扩散顺利进行。在压敏胶层覆盖整个释药面的给药系统以及用压敏胶同时作为药物贮库 或载体材料的给药系统中，药物的释放必须通过这些胶粘层，因此，压敏胶基质的类型 和组成就成为影响药物扩散速度的重要因素。压敏胶主要有硅酮、丙烯酸树脂和聚异丁 烯( p i b ) 等类型，它们是中药经皮贴剂研究和开发中的关键材料但町。 1 3 1 聚异丁烯类压敏胶( p l b ) 聚异丁烯是一种弹性聚合物，是异丁烯的均聚物，有规整的c h 骨架结构，只是 端基是非饱和的。这一分子结构使其具有化学惰性和好的耐气候、耐老化和耐化学物质 的性能。已被美国f d a 批准作为医用粘合剂，是经皮给药系统较合适的选择。由于是 一种非极性的长链烷烃，p i b 溶于脂族和芳族化合物溶剂中，如苯、氯仿、二硫化碳等， 但不溶于醇类、酯类、酮类等极性溶剂。分子链紧密的排列结构使其有低的透水蒸气、 透湿、透氧性，而且分子量越高，渗透性越低。聚异丁烯适用于低溶解度参数和低极性 的药物。p i b 的玻璃化转变温度较低( t g 约为一6 2 ) 。具有高的柔性和持久的粘性。 但极性低，对许多极性表面的粘附性弱。这一问题可以通过加入交联剂和其它的能够赋 中药浸膏压敏胶贴片的研究 予结构极性性质的物质来解决。p i b 的分子量范围较广，低分子量的p i b 非常粘、软， 通常呈半液态状，而高分子量的则是弹性固体。p i b 压敏胶是高、低分子量的p i b 混 合物。低分子量的聚合物在压敏胶中起到增粘和改善柔软性的作用，高分子量的p i b 用 于增加压敏胶的内聚力和剥离强度。 1 3 2 硅酮压敏胶 硅酮压敏胶是硅酮的一级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物，硅酮压敏胶具有 耐热氧化性、耐低温、疏水性和较低的内聚强度等性质，这些性质使该种压敏胶粘贴应 用时具有良好的柔性。硅酮压敏胶的软化点接近于皮肤温度，在正常体温下具有良好的 流动性、柔软性以及粘附性。此外，由于分子结构中硅氧烷链段的自由内旋转，使之粘 度不受外界环境温度的影响，同时链段的运动及较低的分子问作用力造成了较大的自由 容积，相对来说有利于水蒸气以及药物的渗透。硅酮压敏胶的生物相容性已经得到了多 年应用的证实，应用到多种医药领域中，在经皮给药系统中也得到了应用和大量的研究。 1 3 3 丙烯酸类压敏胶 丙烯酸类压敏胶是丙烯酸酯、丙烯酸和其它功能性单体的自由基引发聚合的产物。 聚合过程可以在溶剂也可在水介质中进行，采用不同单体进行共聚能够获得不同结构的 酯基悬挂在主链上，这些悬挂的酯基可以调节聚合物的粘性、溶解性和渗透性。与p i b 及硅酮不同，无论是有机溶剂体系还是乳液聚合体系所制备的丙烯酸酯类压敏胶可以直 接用于粘合剂，不需预混合过程，这可避免低分子物质混入胶粘剂中。 决定丙烯酸酯类聚合物性质的三个主要因素是：单体类型、功能基团的交联和分子 量。用于压敏胶的丙烯酸单体的组成一般为：5 0 9 0 的基础单体；l o 4 0 的改 性单体；2 2 0 的带官能基的单体。基础单体提供柔性和粘性，许多烷基丙烯酸酯 和甲基丙烯酸酯，尤其是那些带有4 1 7 个碳原子和t g 转变温度在一5 0 一7 0 的丙 烯酸酯可用于制备压敏胶。侧链长度的增加会增加聚合物的柔性和粘性，但实际上由于 经济价值的原因，只有四种丙烯酸类单体常被应用，它们是丙烯酸一2 一乙基己酯、丙 烯酸丁酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸辛酯溉嘲。常使用的改性单体是乙酸乙烯酯、丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸甲酯和乙酯，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙稀腈及氨官能基单体。丙烯酸类 单体与乙酸乙烯酯的共聚物( 叫做丙烯酸乙烯酯共聚物) 极性低且粘性高，但是与全丙 烯酸粘合剂相比，它的耐老化性差，而且，由于乙酸乙烯低反应活性，通常的丙烯酸乙 烯酯共聚物有大量的残余单体。因此，最近开发的用于经皮给药体系的压敏胶完全是丙 烯酸酯类的共聚物m 1 。 大连理工大学硕士学位论文 1 4 经皮给药系统的基本类型 目前，国内外出现的经皮给药系统根据其结构大致可分为两大类，即储库型和骨架 型铷。 储库型( r e s e r v o i rs y s t e m ) 是液态药物充填封闭型体系。如图1 2 ，液态或储存 在凝胶载体中的药物被包封在非渗透性的背衬材料与控释膜之间，控释膜上涂有胶粘剂 层，这类制剂有雌二醇、硝酸甘油、芬太尼等透皮给药系统。 聚合物骨架型( p o l y m e rm a t r i xs y s t e m ) 由三部分组成，即外层的背衬膜和保护 膜，中间的聚合物骨架层( 单或多层) ，药物溶解或分散在聚合物骨架材料中。骨架型 体系按与皮肤的接触方式又分为边缘粘合剂体系和胶粘剂骨架型体系：边缘粘合剂体系 是在聚合物药物储库的周边上涂有胶粘剂，如图1 3 ，这种结构中，胶粘剂与皮肤接触的 面积小，因此要求胶粘剂对皮肤具有较好的粘结性；胶粘剂骨架型体系则是含有整个胶 粘剂层的体系，如图1 6 。根据药物储存位置，聚合物骨架体系又可分为：( 1 ) 胶粘剂 骨架型( 药物在胶粘剂层中) ，包括单层或胶粘剂骨架多层复合膜体系( 由含药胶粘层 与控释膜组成) ，如图1 4 和1 5 ；( 2 ) 聚合物药库体系( 胶粘剂层与聚合物药库膜组 成) ，如图1 6 ；( 3 ) 含有多功能膜的复合膜体系，如图1 7 。此外，人们还设计了多储 库型、微孔膜控释体系、同时使用几种胶粘剂形成不同储药量的多层粘合剂型等经皮给 药系统，以更好地控制药物的释放，获得稳定的药物释放速率。 图1 2 储库型经皮给药系统 f i 9 1 2 r e s e r v o i rs y s t e m 音韵奠 霄辩t 骏格藕臻 臻护曩 图1 3 边缘粘合剂型经皮给药系统 f i 9 1 3 a d h e s i v e - o n - m a r g i n 图1 4 单层胶粘剂骨架体系 f i 9 1 4 m o n o l i t h i cd r u g - i n - a d h e s i v e 中药浸膏压敏胶贴片的研究 窿垂赫 图1 5 胶粘剂骨架多层复合膜体系图1 6 聚合物药库体系 f i gi 5 m u l t i l a m i n a t es y s t e m f i 9 1 6p o l y m e rr e s e r v o i rs y s t e m 霉薹薹蓁萎重童i 薹薹薹薹茎霉薹i 纂：? ：艰萃毒奔， 霍i 薹奏姜i ：薹i i 薹i i ：銎薹i 纂：? ：艰萃毒奔， h 掰露疆田翔舡丑匹 函卜怯护艇 图1 7 含有多功能膜的复合膜体系 表i 2 国外上市的一些经皮给药产品 t a b l e l 2 t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r y ( t d d ) p r o d u c t si nf o r e i g nm a r k e t 青祷) 一1 2 一 大连理工大学硕士学位论文 在各种类型的t d d s 体系中，单层胶粘剂骨架型( d r u g - i n a d h e s i v e ，d i a ) 的透皮吸 收系统比较常见，因为这种体系的结构及生产工艺比较简单、患者使用方便且较美观， 常作为被动扩散的药物透皮吸收体系的首选类型。表1 2 列出了一些国外上市的药物被 动扩散的经皮给药系统的结构类型。 1 5 压敏胶贴片的黏性理论 贴剂用压敏胶的应用前提是对角质层的黏贴，由于贴片