（应用化学专业论文）四氟苯甲酸的合成研究.pdf

摘要 本论文是关于医药中间体2 , 3 ，4 ，5 四氟苯甲酸的合成研究。以四氯邻苯二甲 酸为原料分别经酰亚胺路线( 包括酰亚胺化、氟化、水解、脱羧四步反应) 及经 酰氯化路线( 包括水解、酰氯化、氟化、水解、脱羧五步反应) 合成了2 ，3 ，4 ，5 四氟苯甲酸。 经酰亚胺路线是以原料四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在催化剂十六烷基三甲基 溴化铵的存在下以乙酸为溶剂制备n 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺：再以杯芳烃a 为催化剂，环丁砜为溶剂，与氟化钾反应制得n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺：以硫 酸为溶剂，以十二烷基苯磺酸钠为催化剂合成四氟邻苯二甲酸；再以三正丁基胺 为溶剂脱羧得到2 , 3 ，4 ，5 四氟苯甲酸，总收率达6 4 2 。 经酰氯化路线同样是以四氯邻苯二甲酸酐为原料，在氢氧化钠溶液中碱溶后 在盐酸中酸析合成四氯邻苯二甲酸；再以d m f 为催化剂与二氯亚砜反应生成四 氯邻苯二甲酰氯；以杯芳烃a 为催化剂，环丁砜为溶剂，氟化钾为氟化剂进行 置换氟化反应，再用碳酸氢钾溶液水解合成四氟邻苯二甲酸；以三正丁基胺为溶 剂脱羧得到2 ，3 ，4 ，5 四氟苯甲酸，总收率达4 4 7 。 关键词：2 ，3 ，4 ，5 - 四氟苯甲酸四氯邻苯二甲酸酐n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺 四氟邻苯二甲酸四氯邻苯二甲酰氯 a b s t r a c t t h i sp a p e rs t u d i e so nt h es y n t h e s i so f2 , 3 ，4 ，5 - t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d ，w h i c hi s a r t i m p o r t a n t c u r a t o r i a li n t e r m e d i a t e t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i dw a sr e s p e c t i v e l y p r e p a r e df r o mt h er a ws t u f ft e t r a c h l o r i d ep h t h a l i ca n h y d r i d et h r o u g hi m i d e ( i n c l u d e i m i d i z a t i o n ，f l u o r i n a t i o n ，h y d r o l y z a t i o n a n d d e c a r b o x y l a f i o n 4 s t e p s ) a n da c y l c h l o r i d e ( i n c l u d eh y d r o l y z a t i o n ，a c y lc h l o r i n a t i o n ，f l u o r i n a t i o n ，h y d r o l y z a t i o n a n d d e c a r b o x y l a t i o n 5s t e p s ) t w od i f f e r e n tr o u t e s t h ei m i d er o u t ev c a s e m p l o y e d t o s y n t h e s i s t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d t e t r a c h l o r i d ep h t h a i i ca n h y d r i d ew a sr e a c t e dw i t h a n i l i n eu n d e rt h ec a t a l y s i so f h e x a d e e y l t r i m e t h y l a m m i n o b r o m i d ew i 出a c e t i ca c i da ss o l v e n tt of o r mn p h e n y l t e t r a c h l o r i d e p h t h a l i m i d e w i mp o t a s s i u m f l u o r i d ea st h e f l u r i d i z e r , n p h e n y l t e t r a f l u o r i d ep h t h a l i m i d ew a so b t a i n e df r o mn - p h e n y li m i n et e t r a c h l o r i d ep h t h a l i m i d e u n d e rt h ec a t a l y s i so fc a l i x a r e n eaw i t hc y c l o b u t y l s u l f o n ea ss o l v e n t w i t hs u l f u r i c a c i da ss o l v e n ta n ds o d i u md o d e c y l b e n z e n es u l f o n a t ea sc a t a l y s t ，w ep r e p a r e d t e t r a f l u o r i d ep h t h a l i ca c i d a n dt e t m f l u o r i d ep h t h a l i ca c i dw a sf u r t h e rd e c a r b o x y l a t e d i nt h es o l v e n to f t r i - h - b u t y la m i n e t h e nt e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i dw a s o b t a i n e d t h e t o t ey i e l dw a s6 4 2 s a m e l yi nt h ea c y l c h l o r i d er o u t e ，t e t r a c h l o r i d ep h t h a l i ca n h y d r i d ew a sa d d e d i n t ot h es o l v e n to fs o d i u mh y d r o x i d ea n dt h e ni n t ot h eh y d r o c h l o r i ca c i dt op r o d u c e t e t r a c h l o r i d ep h t h a l i ca c i d ；t h e nr e a c t e dw i t ht h i o n yc h l o r i d eu n d e rt h ec a t a l y s i so f d m ft of o r mt e t r a c h l o r i d e p h t h a l o y l c h l o r i d e ；w i t hp o t a s s i u mf l u o r i d e a st h e f l u r i d i z e r ，c a l i x a r e n ea a st h ec a t a l y s i s ，s u b s t i t u t i o nf l u o r i n a t i o nw a st a k e np l a c ei n t h es o l v e n to fc y c l o b u t y l s u l f o n et o g i v et h ep r o d u c tf r o mt e t r a c h i o r i d ep h n a l o y l c h l o r i d ea n dt h e nt h ep r o d u c tw a sa d d e di n t ot h es o l v e n to fp o t a s s i u mb i c a r b o n a t et o b eh y d r o l y z a t e dt os y n t h e s i st e t r a f l u o r i d ep h t h a l i ca c i d ；a n dt h e nt e t r a f l u o r ob e n z o i c a c i dw a sf i n a l l yf o r m e di nt h es o l v e n to ft r i n - b u t y la m i n eb yd e e a r b o x y l a t i o no f t e t r a f l u o r i d ep h t h a l i ca c i d t h et o t l ey i e l dw a s4 4 7 k e y w o r d s ：t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d ，t e t r a c h l o r i d ep h t h a l i ca n h y d r i d e ，n - p h e n y l t e t r a f l u o r i d ep h t h a l i m i d e ，t e t r a f l u o r i d ep h t h a l i ca c i d ，t e t r a c h i o r i d ep h t h a l o y lc h l o r i d e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫鲞苤堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位敝储毖帝签字吼小。卜年每月矿日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨壅盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫壅盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 签字日期：a o o - 年；月巧日 导师签名：鼍亚青 签字日期：a 吣年y 月以日 h 看 2 , 3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸( 2 ，3 ，4 ，5 t c t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d ) 是一种重要的药物中间 体，主要用于合成第三代喹诺酮类药物 洛美沙星( 1 0 m e f l o x a c i n ) 、氧氟沙星 ( o f l o x a c i n ) ，第四代喹诺酮类药物【左旋氧氟沙星( 1 e v o f l o x a c i n ) 、斯帕沙星 ( s p a r f l o x a c i n ) 1 。还广泛应用于合成树脂，导电材料以及液晶材料。 四氟苯甲酸的最早合成可以追溯到上世纪2 0 年代，但初始的合成工艺很不 成熟，具有工艺路线长，成本高，污染严重等很多弊端。直到2 0 世纪5 0 年代， 日本科学家才摸索出了一条行之有效的工艺路线，使得四氟苯甲酸的工业化成为 可能。但是，当时四氟苯甲酸的应用并不广泛，销量小，前景并不被人们看好。 直到喹诺酮类药物的问世，给作为初始原料的四氟苯甲酸的生产提供了巨大的空 间，目前国外需求量达5 0 吨年以上，国内达2 0 吨年以上，据预测三年后可达 1 0 0 吨年以上。 含氟喹诺酮类药物是国外研制的新型抗菌素药物，具有广谱，高效，毒副作 用小等优点，其销量和利润增长速度在抗菌药中均占首位。目前，第三代含氟喹 诺酮药物在世界市场的年销售额达数百亿美元，并以每年2 0 的速度增长。针 对这种情况，国家计委和国家医药总局在“八五”国家级化医类产品攻关指南 中已明确：采用四氟苯甲酸为主要原料的新工艺路线是国家级新药的发展趋向。 然而国内四氟苯甲酸的供应不足已经严重影响到含氟喹诺酮抗菌药的开发：国内 虽已有小批量试制产品生产，但质量不稳定，成本高；制药厂生产所需原料主要 依靠进口【2 j 。因此，结合我国国情，开发一条反应工艺简捷，流程短，污染小， 成本低廉的四氟苯甲酸合成路线，使之尽快大规模工业化生产具有重大的社会意 义和经济价值。 第一章文献综述 1 1 四氟苯甲酸的性质与应用 1 1 1 四氟苯甲酸的性质 2 , 3 ，4 ，5 四氟苯甲酸( 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r c f l u o r o b e n z o i ca c i d ) 的结构式为 f f f c o o h f 分子式为c 7 h 2 0 2 f 4 ，分子量是1 9 4 1 1 ，c a 登记号为 1 2 0 1 3 1 6 】。 2 , 3 ，4 ，5 四氟苯甲酸纯品是白色针状结晶，无特殊气味3 1 。熔点为8 5 。c 8 7 。c ， 四氟苯甲酸能溶于多数有机溶剂，如在2 0 时，在丙酮、乙酸乙酯等溶剂中溶 解度很大。 1 1 2 四氟苯甲酸的发展概况 四氟苯甲酸是重要的医药中间体，用以合成第三代含氟喹诺酮药物，该种抗 菌药物以其广谱，高效，低毒等优势成为世界医药行业的新桂，喹诺酮 ( 4 - q u i n o l o n e s ) ，又称毗酮酸或毗啶酮酸，是一类较新的合成抗菌药物。自2 0 世 纪6 0 年代萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物便广泛应用于临床。由于喹诺酮类药 物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格 低、疗效好等特点，临床应用迅速普及，成为当今世界上竞相开发生产和应用的 重点药物。 我国喹诺酮类药物开发生产起步较晚，自2 0 世纪8 0 年代起，才开始关注世 界喹诺酮类药物的研究和开发，目前国外较成熟的品种，国内大多已仿制成功， 并投入生产f 3 】a 过去我国己能生产1 2 个品种，即萘啶酸、培氟沙星、依诺沙星、 甲磷酸培氟沙星、诺氟沙星、乳酸环丙沙星、环丙氟哌酸、氧氟沙星、吡哌酸、 氟罗沙星、洛美沙星、蒽氟沙星( 专供兽用) 。但实际常年生产的只有吡哌酸、氟 哌酸、环丙氟哌酸、乳酸环丙沙星、氟嗪酸、洛美沙星、氟罗沙星和培氟沙星8 第一章文献综述 个品种。另外，左旋氧氟沙星已有新药批准文号，目前正在研究开发的还有近 1 0 个品种。 目前，喹诺酮类药生产厂家己由2 0 世纪8 0 年代后期的1 0 多家发展至6 0 家，主要生产厂家有：天津中央制药厂，山东新华制药厂，浙江新昌制药厂，北 京制药厂，广东海康制药厂，浙江亚东制药公司，京新制药厂，武汉制药厂，连 云港东风制药厂等。 国内喹诺酮类药物研究开发虽比国外晚，但进入2 0 世纪9 0 年代后，发展速 度大大加快，有些品种如氟哌酸、环丙沙星、吡哌酸等已形成规模化生产，主要 常用品种除满足国内市场需要外，还大量供应出口，氟哌酸、环丙氟哌酸、毗哌 酸等外销量可观。 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同，已发展到第四代。 第代产品只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌 作用，临床应用范围较窄。具体品种有萘啶酸和吡咯酸等。因疗效不佳，现已少 用。 第二代产品在抗菌谱方面有所扩大，对枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也 有一定抗菌作用。具体品种有吡哌酸( 国内主要的应用品种) 、新恶酸( c i n o x a c i n ) 和甲恶喹酸。 第三代产品的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作 用，对些革兰氏阴性菌的抗菌作用则进一步加强，是目前临床应用最多的类 喹诺酮药。国内已上市的主要品种有诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、 环丙沙星、洛美沙星等。 第四代产品从1 9 8 7 年至今，已上市的有妥舒沙星( t o s u f l o x a c i n ) 、斯帕沙星 ( s p a r f l o x a e i n ) 、左氟沙星( l e v o f l o x a e i n ) 等品种。它们除了保持第三代喹诺酮抗菌 谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原 体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的诺氟沙 星、环丙沙星等。其中司帕沙星对结核分歧杆菌的强度是第三代喹诺酮类的3 3 0 倍，与异烟肼和利福平相当，是新崛起的治疗结核病的有效药物，在临床上具有 重要意义。 第一章文献综述 1 1 3 四氟苯甲酸的应用 用四氟苯甲酸可以合成第三代，第四代具有代表性的喹诺酮类药物，现介绍 如下： ( 1 ) 洛美沙星 l o m e f l o x a c i n l 洛美沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药物，对革兰阳性菌和包括绿脓杆菌在内 的革兰阴性菌及部分厌氧菌有广谱抗菌等作用，用于呼吸系统感染：慢性支气管 炎急性发作，支气管扩张感染，急性支气管炎，肺炎等1 4 1 。 洛美沙星由2 ，3 ，4 ，5 四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，水解，脱羧，酯化， n 烷基化，环合，水解，与哌嗪缩合制得，其反应方程式为1 5 , 6 1 ： f 环台 ：瓣5 一 厂、 h ，c n n h “_ r o o j 烩 f c 2 h 5 、r c o o h 姒n 洛美沙星由日本北陆制药所开发， ( 2 ) 氟罗沙星【f l e r o x a c i n f c 2 h 5 1 9 9 0 年在阿根廷上市。 氟罗沙星为氟喹诺酮类广谱抗生素，对革兰阳性菌及阴性菌均有较强的抗 菌作用。用于敏感革兰阳性菌及阴性菌所致呼吸道及泌尿道等的感染 7 】 氟罗沙星由2 ，3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，酯化，氟乙基氨化，环 合，水解，脱羧，与哌嗪缩合制得，反应方程式为 5 , 6 1 ： 。 咿 第一章文献综述 ，肛，fs o c l 2 ，肛：面c h 2 ( c 丽0 2 e t ) 2 f 旦一划：l 芝一瓤o j l 篙o 5 ff 一如0 c 灿一砖 c 。2 h 4 f f c 。2 h d f 厂、 h 3 p u ，瑚 。y p 丫c o o h r y v h ，c 7 “ f c 2 h , t f 氟罗沙星由日本杏林制药开发，于1 9 9 2 年在瑞士上市。 ( 3 ) 氧氟沙星 0 f l o x a c i n 氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均 有强大的抗菌作用。对厌氧菌和肺炎支原体也有良好作用。用于尿路感染、肠道 感染、呼吸道感染、耳鼻喉及皮肤软组织感染、妇科感染以及前列腺炎、伤寒等 1 8 1 。 四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，酯化，水解，脱羧，n 一烷基化，环合， 水解，与n 一甲基哌嚷缩合制得氧氟沙星，反应方程式为【9 】： h h 2 2 c c o 0 一 一 0 i c c i 0 一 _ 第一章文献综述 ，令， 旦塑队玲。 环台 o f f f c h 2 ( c 0 2 e t ) 2 fc h 3 c h 2 0 h on h ， 、c j c “一o c 出s 竺丛五。 i - i c o c 2 h 5 厂、 即一h 。l 姐 2 h 5h + f - - - - - f f p o o o l j 。c h 一8 一o c 2 h 5 c - o c 2 h s o 0 氧氟沙星由日本第一制药株式会社开发，1 9 8 5 年首先在日本上市。 ( 4 ) 斯帕沙星 s p a r f l o x a c i n l 斯帕沙星是一种长效氟喹诺酮类药物，具有生物利用率高，半衰期长及高 效，广谱和组织渗透力强的特点，对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、依原体、支 原体均具有抗菌活性，用于大肠杆菌等敏感菌所致下呼吸道感染、泌尿道感染、 妇科、耳鼻喉及皮肤软组织感染等。 斯帕沙星由四氟苯甲酸经硝化，酰氯化，酰化。酯化，脱羧，缩合，n 一 烷基化，环合，还原，酯化，与哌嗪缩合，水解制得，其反应方程式为 1 l , 1 2 】： 第一章文献综述 n 0 2斗0 2 b c i ( c h 2 k c i 玲一玲_ f 弋，人ff f f c h 2 ( c o o e t ) 2 c h 3 c h 2 0 h ! 里! 里塑! n o 0 蜮： f - 前v 叩l f 丫八fc h o c 2 h 5 f 世噬q 3 里塑 h f 1 2 望5 旦坚- f 垒蔓： -旦： 上蜮；0 2 r 普磁y 0 2 日 9 厶 c i l 3 斯帕沙星由日本制药株式会社开发，于1 9 9 3 年首先在日本上市。 ( 5 ) 左氟沙星 l e v o f l o x a c i n 本品为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性比右旋体高，对于包括厌氧菌在内 的革兰阳性菌和阴性菌具广谱抗菌作用。用于呼吸道、泌尿道感染、外科及妇 科感染如咽喉炎、支气管炎、扁桃体炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管 炎、中耳炎、烧伤及细菌性菌痢疾等。 四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，酯化，水解，n 一烷基化，环合，与n 一甲基赈 嗪缩合制得氧氟沙星【1 4 , 1 5 ，反应方程式与氧氟沙星相同，其结构式为： 第一章文献综述 f 0 c h 3 h 左氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，由日本第一制药株式会社开发， 1 9 9 4 年首先在日本上市。 ( 6 ) 芦氟沙星 r u f l o x a c i n 芦氟沙星为第四代氟喹诺酮类抗菌药，对革兰阳性菌、阴性菌均有良好抗 菌活性，特别对大肠杆菌具显著的抗菌作用。大肠杆菌等敏感菌所致下呼吸道感 染、泌尿道感染，如敏感菌引起的前列腺炎【”】。 以四氟苯甲酸为起始原料，反应生成四氟苯甲酰乙酸乙酯，与哌嗪缩合， 经置换，分子内亲核取代，环合生成喹诺酮环再水解成盐得芦氟沙星，反应方程 式为 1 7 , 1 8 1 ： 1 4 3 c h 3 c 7 f 、c m c o o c 2 h 5 、c i l - c o o c 2 h 5 n i - i 、j c h l c h 2 0 h - - - - - - - - - - h c l h 3 c 7 f h 3 c 7 n d 们h f 、c h ， c o o c 2 h 5 厂、 h 3 c - h 3 c 、黾一c o o c 2 h n c h ， c h t fo 0 0 h 芦氟沙星由意大利m e d i o l a n u m 公司开发，于1 9 9 2 年上市。 o ， c 3 h ，审一，玲 第一章文献综述 1 2 四氟苯甲酸的合成 2 ，3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸的合成路线很多，根据原料不同，主要有以下几类 1 2 1 邻苯- - m 法m 1 ： 邻苯二腈为原料在碘催化剂的存在下经氯化得四氯邻苯二腈，然后经氯置换 氟化、酸水解、脱羧得到2 ，3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸，反应方程式如下： c n ，兰 k f f f h 2 s 0 4 _ 吖f 愉c o o 渊h b u r n 一玲叫 f f c n c n 该路线的优点是反应条件温和，总收率可以达到6 5 ，具有较高的工业化 价值。但3 , 4 ，5 ，6 四氯邻苯二腈毒性较大而不适合工业化。 1 2 2 邻苯二甲酸法 以邻苯二甲酸为原料用氯气进行氯化，然后经过酯化、部分酰氯化、氯置换 氟化、水解、脱羧、再水解得到2 , 3 ，4 ，5 四氟苯甲酸，反应方程式如下： 第一章文献综述 c o o h c 1 2d 、r c o o h r o h c 1 - -1|- - i p , - c o o hc i 皋八c o o h c 1 c 1 一三蜒一； 脱羧 f f c 1 f f c o o r 水解 f - - - - - f f c 坐鳖 c o o h f c o o r c o o h 该路线的优点是原料易得，操作条件要求不高。总收率可以达到5 0 ，有 较高的工业化价值。但氟化剂用量大，工业上不经济，水解生成氟化氢腐蚀设备。 1 2 3 四氯苯酐法 ( 1 ) 单酯化法 以四氯苯酐为原料，经过单酯化、酰氯化、置换氟化、水解、脱羧、再水解 得到2 , 3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸，反应方程式如下2 1 2 2 c l c i c c c f c o o c h ( c h 3 ) 2k f c o c 。 ： 垃黧攀2 ，f - 一俞弋。c 。o ，0 。h 。h 3 2 f f s o c l 2 水解 c 。o c h ( c h 3 h 水解 f + f 此路线原料易得，安全，易大工业生产。但收率只有3 8 。 f f c o o h 审， 第一章文献综述 ( 2 ) 酰亚胺法 2 3 , 2 4 , 2 5 】 以四氯苯酐为原料经过酰亚胺化、置换氟化、水解、脱羧反应得到四氟苯甲 酸，反应方程式如下： c l c i 酰亚胺化 f 氟化 f c i c f ! 啦g i p o c l 3 c i c o o h 脱越- f c o o h f f k f c o o h 水解 1 2 4 四氟苯法凹 以1 , 2 ，3 ，4 - 四氟苯为原料经过溴化、氰取代、水解得到2 , 3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸 第一章文献综述 长一研奄一f f f f f f 该路线简单，总收率可以达到6 0 ，但原料价格昂贵，溴化反应不易进行 反应中间有剧毒的氰化物参与，因此没有工业化意义。 1 2 5 八氯萘法3 1 以八氯萘为原料经过置换氟化、 反应方程式如下： c le l cj c b u a n k f f 氧化、脱羧得到2 ，3 ，4 ，5 - 四氟苯甲酸 婶锌一玲篡 f 1 f c 0 0 h f 该路线步骤少，但原料不易得到，氟化剂用量大不经济，操作条件苛刻，反 应的收率只有2 0 ，因此没有工业化意义。 1 3 论文研究内容 本论文通过对以上路线的比较，选择国内较容易购买的原料四氯邻苯二甲酸 酐为初始原料，拟采用三条合成路线作为研究对象：第一条路线设计按1 2 3 ( 2 ) 路线由原料四氯邻苯二甲酸酐出发，经酰亚胺化，氟化，水解，脱羧来合成目的 玲 第一章文献综述 产物四氟苯甲酸；第二条路线设计以四氯邻苯二甲酸酐为原料，经过水解，酰氯 化，酰氟化，置换氟化，水解，脱羧等步骤合成目的产物四氟苯甲酸；第三条设 计以四氯邻苯二甲酸酐为原料，通过单异丙酯化，氟化，脱羧，水解四步反应合 成四氟苯甲酸。分别对各条优化后进行比较，开发一条适合我国工业化的2 ，3 ，4 ，5 - 四氟苯甲酸的合成路线。 1 3 1 四氯邻苯二甲酸酐经酰亚胺化路线 按1 2 3 ( 2 ) 路线由原料四氯邻苯二甲酸酐出发，经酰亚胺化，氟化，水解， 脱羧来合成目的产物四氟苯甲酸。 该路线虽然原料易得，操作条件要求不高，文献 2 3 】报道总收率可达4 5 ， 易工业化，但是目前该工艺第二步氟化反应产率较低，只有6 l ，第三步水解 时间较长为4 0 h ，使得产品成本较高。本论文将主要针对此两步骤进行条件试验， 以期提高产率与缩短反应周期。 ( 1 ) 酰亚胺化 以四氯邻苯二甲酸酐为原料，经酰亚胺化制取四氯邻苯二甲酰亚胺。其反应 方程式如下： c i c h 2 0 据文献报导【2 3 1 ，将四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在溶剂乙酸中混和升温至回流 温度1 2 0 c ，反应4 h ，收率可达9 8 。可见该步反应产率较成熟，研究工作集 中于缩短反应时间及改变物料配比以期降低反应成本。 ( 2 ) 氟化 以四氯邻苯二甲酰亚胺为原料，在溶剂存在下，以氟化钾为氟化剂，其反应 方程式如下： 第一章文献综述 + 4 k f 环丁砜 +4kc 据文献1 2 习报导，将四氯邻苯二甲酰亚胺与经喷雾干燥处理的氟化钾在溶剂 环丁砜中混和升温至1 5 0 ，反应l o h ，得到四氟邻苯二甲酰亚胺，产率6 l 。 为提高反应产率与缩短反应时间，本文通过常规合成法和催化合成法合成四氟邻 苯二甲酰亚胺，拟探讨反应温度、溶剂对反应的影响，考虑采用的反应溶剂有： d m f 、d m s 0 2 等，反应温度拟选用1 4 0 、1 5 0 、1 6 0 、t 7 0 等，通过 条件实验确定最佳的反应条件；探讨相转移催化剂对反应的影响，考虑采用的相 转移催化剂有：聚醇类、杯芳烃类或经过修饰的杯芳烃类相转移催化剂，通过条 件实验选定最佳的相转移催化剂。 ( 3 ) 水解 拟采用文献中报道的方法即四氟邻苯二甲酰亚胺在硫酸的存在下水解的方 法，反应方程式如下： n 囝一：。5 0 h 2 s 0 4 ： f f c o o h c o o h 叱n 固 据文献报导【2 3 】，将四氟邻苯二甲酰亚胺溶于5 0 硫酸中升温至1 2 5 。c ，回流 反应4 0 h ，收率可达9 3 。由此可见，反应收率的提高已无太大空间，而反应时 间过长则是本论文所要解决的问题。拟采用加入相转移催化剂以期加速固体物料 的溶解，从而达到缩短反应时间的目的。 ( 4 ) 脱羧 拟采用文献报道的方法即四氟苯二甲酸在三正丁基胺的存在下脱羧的方法 其反应方程式如下： 第一章文献综述 f 、c o o h c o o h 三型玲o h - l f y 、f f i 据文献报导【埘，将四氟邻苯二甲酸溶于三正丁基胺中，混和升温至1 3 0 ， 反应4 h ，得到最终产物四氟苯甲酸，产率8 3 。本论文将采用文献工艺，对反 应温度，时间等条件进行研究，拟对后处理方法进行优化。 1 3 2 四氯邻苯二甲酸酐经酰氯化路线 该路线的设计是受往届研究生张宝 2 8 1 等合成七氟菊酯工作的启发以四氯 邻苯二甲酸酐为原料，经过水解，酰氯化，酰氟化，置换氟化，水解，脱羧等步 骤合成目的产物四氟苯甲酸。反应方程式为： 水解 c c ，i 什丫。c o o 。h 一三伞黧一 肆嚣一肆蒌：一冷。0 h ( 1 ) 水解 拟采用文献【2 9 1 报导的方法即将四氯邻苯二甲酸酐溶于氢氧化钠溶液中，再 用盐酸酸析得到四氯邻苯二甲酸，其反应方程式如下： c i 2 n a 0 h c i c o o n a h c i c i - - - - - - c o o n ac l c c o o h c 0 0 h 将四氯邻苯二甲酸酐加入沸水中，并加入固体氢氧化钠，待物料全部溶解后 加入盐酸析出四氯邻苯二甲酸。本论文拟对各种不同浓度5 ，1 0 ，2 0 氢氧 伞口 第一章文献综述 化钠溶液进行条件试验，以期避免单钠盐的生成并达到提高产率的目的。 ( 2 ) 酰氯化 以四氯邻苯二甲酸为原料，在催化剂d m f 存在下，。与二氯亚砜反应生成四 氯邻苯二甲酰氯，反应方程式如下： c c i c c o o h d m f c i 2s o c l 2 。 c o o h c i c o c l c o c i 将四氯邻苯二甲酸与二氯亚砜混和，j u 2 , , 催化剂d m f ，搅拌升温至7 9 。c ， 回流反应，合成产物四氯邻苯二甲酰氯。拟探索物料比及反应时间对产率的影响 以确定最佳反应条件。 ( 3 ) 氟化及水解 以四氯邻苯二甲酰氯为原料，在催化剂存在下，与氟化钾反应生成四氟邻苯 二甲酰氟，并用k h c 0 3 溶液水解合成四氟邻苯二甲酸，反应方程式如下： f 6 k f 环丁砜 2 h 2 0 啦 f f 将四氯邻苯二甲酰氯与干燥的氟化钾在溶剂环丁砜中合成四氟邻苯二甲酰 氟，再水解合成四氟邻苯二甲酸。通过条件实验确定最佳的反应条件；探讨相转 移催化剂对反应的影响，考虑采用的相转移催化剂有：聚醇类、杯芳烃类或经过 修饰的杯芳烃类相转移催化剂，通过条件实验选定最佳的相转移催化剂。 1 3 3 四氯邻苯二甲酸酐经单酯化路线 该路线以四氯邻苯二甲酸酐为原料，通过单异丙酯化，置换氟化，脱羧，水 t 6 f f ) 引 嚣 黧 冷；伞 胼 ! i 坝 呱 冷d ，伞雄d 玲 第一章文献综述 解四步反应合成四氟苯甲酸。反应步骤如下 c l c l f f f f ( c h 3 ) 2 c h o h c i - - - - - - - - - c i c o o c h ( c h 3 ) 2 水解 1 ) 单异丙酯化 c l if 串= 心旦一玲= 吼墼 f f c 0 0 h f 以四氯邻苯二甲酸酐和异丙醇为原料，异丙醇同时为溶剂，加热回流下酯化 合成四氯邻苯二甲酸单异丙酯。反应方程式如下： c l c i ( 2 ) 氟化 c i + f c h 3 ) 2 c h o h + c c o o c h ( c h 3 ) 2 c 。o h + h 2 0 以四氯邻苯二甲酸单异丙酯为原料，在催化剂作用下，与氟化钾反应合成 四氟邻苯二甲酸单异丙酯。反应方程式如下： c l c l c c o o c h ( c h 3 ) 2 + 4 k f堑工塑 c o o h f f c o o c h ( c h 3 ) 2 + 4 k c c o o h 将四氯邻苯二甲酸单异丙酯干燥的氟化钾在溶剂环丁砜中反应合成四氟邻 苯二甲酸单异丙酯。通过条件实验确定最佳的反应条件；探讨相转移催化剂对反 应的影响，考虑采用的相转移催化剂有：聚醇类、杯芳烃类或经过修饰的杯芳烃 类相转移催化剂，通过条件实验选定晟佳的相转移催化剂。 审 第一章文献综述 3 脱狻 以四氟邻苯二甲酸单异丙酯为原料，三正丁基胺为溶剂，脱羧反应生成四氟 苯甲酸异丙酯。反应方程式如下： f f ( 4 ) 水解 f f c o o c h ( c h 3 ) 2 三正丁基胺 c 0 0 h f f c o o c h ( c h 3 ) 2 以四氟苯甲酸异丙酯为原料，7 0 硫酸为溶剂，水解反应生成四氟苯甲酸。 反应方程式如下 f c o o c 删3 殛坐坠5 f f f c o o h 牵 第二章实验部分 2 1 主要原料及试剂 2 一，1 主要原料及试剂 第二章实验部分 表2 1 主要原料及试剂 t a b 2 1m a i nm a t e r i a l sa n d r e a g e n t s 序号名称纯度生产厂家 1 四氯邻苯二甲酸酐 2 苯胺 3 无水乙酸 4 氢氧化钠 5 工业品 分析纯 分析纯 分析纯 湖北仙桃市仙隆化工厂 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津森昌工贸有限公司森昌 试剂厂 十六烷基三甲基溴化 。 分析纯湘中化学试剂开发中心 胺 。1 6 盐酸( 3 6 - 3 8 )分析纯 天津市振兴化工试剂酸厂 7 无水甲醇分析纯 天津南开大学分校特种试剂 实验厂 8 二氯亚砜分析纯 天津市化学试剂一厂 9 丙酮分析纯 天津南开大学分校特种试剂 实验厂 1o 十二烷基苯磺酸钠分析纯 天津南开大学分校特种试剂 实验厂 11 三正丁基胺分析纯 常州光明生物化学研究所 1 2 正庚烷分析纯 天津大学科威新材料科技开 _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - - 一一一 发公司实验厂 第二章实验部分 1 3无水硫酸铜化学纯 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 碳酸氢钾 丙酮 杯芳烃a 异丙醇 n ，n - 二甲基甲酰胺 ( 9 9 5 ) 无水乙醇( 9 9 7 1 氟化钾( ( 9 8 ) 环丁砜 浓硫酸( 9 5 9 8 ) 二氯甲烷 化学纯 分析纯 自制 分析纯 指定分析纯 分析纯 工业品 工业品( 无水级) 分析纯 分析纯 2 4 苄基三乙基氯化胺化学纯 2 5 2 6 2 7 四氢呋喃( 9 9 ) 乙醚 苯( 9 9 5 、 2 8 无水硫酸镁( 9 9 ) 2 9石油醚6 0 9 0 0 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津市试剂二厂 天津市化学试剂一厂 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津市化学试剂一厂 辽阳光华化工有限公司 天津市化学试剂五厂 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津南开大学分校特种试剂 试验厂 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津市化学试剂一厂 天津南开大学分校特种试 剂实验厂 天津大学科威新材料科技开 发公司 天津大学科威新材料科技开 发公司 3 0 乙酸乙酯分析纯 天津大学科威新材料科技开 发公司 第二章实验部分 2 1 2 分析仪器 熔点测定：y a n a e o ，m o d e l ：m p 5 0 0 ，柳本制造所 质谱测定：v g z a b - h s 高分辨有机磁质谱( 英国v g 公司生产) f a b ：( k 快原子轰击源) 8 k v ，l m a 红外光谱仪：n i c o l e t 公司5 - d x 型f t 服红外光谱仪，吸收峰的强度以 透过率1 表示：t 3 0 ，强峰( s ) ：1 7 0 ， 弱峰( w ) 。 薄层硅胶板：烟台市化学工业研究所h s g 液相色谱：b i o t e kh p l c 5 3 5 2 1 3 主要试剂的处理 1 原料的预处理：称取四氯邻苯二甲酸酐5 2 9 及1 0 0 m l 无水乙醚混合搅拌1 0 r a i n ， 抽滤，并用3 5 0 m l 乙醚清洗滤饼，烘干，待用。 2 乙酸的预处理：在加入沸石或带有搅拌的蒸馏装置中，将乙酸常压蒸馏，弃 去前馏分后，取1 1 7 1 1 8 c 馏分，并与无水硫酸铜( 质量比为乙酸：无水硫酸 铜= 1 0 ：1 ) 混合干燥处理1 h ，过滤除去硫酸铜后密闭保存。 3 氟化钾的干燥处理：反应开始前8 h 将氟化钾倒入磁坩锅中置入马沸炉烘烤 8 h ，除去其中的水分，干燥后立刻倒入反应器中反应。 4 。工业环丁砜的精制：环丁砜熔点2 8 。c ，工业环丁砜常温常压下为黄色固体， 在真空，油浴温度1 4 0 c 时即可蒸出馏分，收集一定量的前馏分至支管口蒸气温 度保持稳定，即可得到后馏分。蒸馏后的纯环丁砜为无色冰状固体，沸点2 8 7 。c 。 5 二氯亚砜的精制：将二氯亚砜进行常压蒸馏，取7 6 。c 馏分，密封保存。 2 2 n - 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺的合成 称取5 0 0 0 9 经预处理的四氯邻苯二甲酸酐( o 1 7 5 m 0 1 ) ，量取3 0 0 m l 经干燥 处理的乙酸，先后加入5 0 0 m l 三口瓶中，开动机械搅拌，并加入2 0 9 苯胺 ( 0 2 1 5 m 0 1 ) 。开始升温的同时j n , z , l g 十六烷基三甲基溴化胺( 0 0 0 2 7 5 m 0 1 ) ， 升温过程中发现物料快速溶解于溶剂乙酸中，控制温度至1 2 0 。c 。回流1 5 m i n ， i ) ) “心 第二章实验部分 停止搅拌，静置冷却。 后处理方法：将冷却后的物料抽滤，并将滤饼置入1 0 0 m l 无水乙醇中搅拌加 热至5 0 4 c 1 0 m i n ，抽滤，并用2 0 m l 3 无水将反应后物料冷却后加入到o 6 k g 冰中，析出淡黄色沉淀，过滤并用乙醇洗涤滤饼，干燥后得产品5 9 9 5 9 ，n a p ： 2 5 3 2 5 54 c 文献1 值为2 5 4 2 5 5 c ，收率为9 5 1 ，通过改变反应时间本反应 最高收率达9 8 。液相色谱分析纯度为9 6 2 3 ( 见附录1 ) 。 2 3n - 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的合成 ( 1 ) 以环丁砜为溶剂的常规合成法 称取2 6 克( 0 4 4 3 m 0 1 ) 无水氟化钾粉末，加入干燥的5 0 0 m l 三口烧瓶中， 密封，然后量取环丁砜2 3 0 m l 。倒入三口瓶，充分混合后在真空下搅拌蒸馏。( 用 以除去环丁砜中残留的水分并使氟化钾充分分散于环丁砜中而有利于反应进行) 蒸出大约3 0 m l 的环丁砜后，停止蒸馏，继续搅拌下降温至5 0 c ，搅拌下向反应 器中加入2 0 9 ( 0 0 5 5 m 0 1 ) n 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺。再升温至1 6 0 ，在此 温度下反应3 h 后结束反应，得到深棕色n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的环丁砜溶 液及白色无机赫固体。 后处理方法：将反应混合物抽滤，并用1 0 m l 2 环丁砜清洗无机盐滤饼至 白色，将滤液倒入在冰浴条件下的1 0 0 0 m l 水中，不停搅拌，析出大量絮状灰白 色沉淀。抽滤后得到灰白色滤饼( 可以从所得滤液中回收环丁砜) 。将滤饼水洗至 滤液呈无色。将滤饼取出后烘干。称重得粗产品1 3 1 9 ，用乙酸重结晶得到浅黄 色产品1 1 8 9 ，m p ：2 0 3 2 0 4 c 文献1 2 3 值为2 0 4 2 0 5 c ，产率7 1 。 ( 2 ) 以n ，n - 二甲基甲酰胺为溶剂的常规合成法 称量1 4 0 m ln ，n - 二甲基甲酰胺及1 7 r n l 苯与2 6 9 氟化钾混合，减压蒸馏，蒸 出液体3 7 v a l ，并使氟化钾充分分散于液相之中，其它操作与以环丁砜为溶剂的 常规合成法相同。反应结束，经后处理得到黄绿色产物l o 7 9 ，m p ：1 9 8 2 0 1 文献值为2 0 4 2 0 5 c ，产率6 4